Pneumocystis jirovecii, bağışıklık sistemi yeterli düzeyde işlev gören bireylerde hastalık oluşturma eğilimi düşük olan fırsatçı bir mantar etkenidir. Ancak hematolojik kanser, solid organ ya da kemik iliği nakli, doğuştan ya da edinsel immün yetmezlik, uzun süreli yüksek doz kortikosteroid kullanımı gibi tablolarda söz konusu mikroorganizma çocuklarda ciddi seyirli pnömoniye yol açabilmektedir. Pneumocystis pnömonisi olarak adlandırılan bu klinik antite, geçmişte ağır morbidite ve yüksek ölüm oranları ile ilişkilendirilmiştir. Profilaktik yaklaşımların yaygınlaşmasıyla birlikte risk altındaki pediatrik popülasyonda enfeksiyon insidansı belirgin biçimde gerilemiş, hastalık seyri büyük ölçüde önlenebilir bir hâle gelmiştir. Çocuk hematoloji ve onkoloji uygulamalarında profilaksi kararının uygun zamanda ve doğru ilaç seçimiyle alınması, hastaların genel klinik gidişini doğrudan etkileyen başlıca koruyucu uygulamalardan biri olarak kabul edilmektedir.
Çocuklarda Pneumocystis pnömonisi gelişimi açısından en yüksek risk grubunu akut lenfoblastik lösemi tanılı hastalar oluşturmaktadır. Akut myeloid lösemi, lenfoma, beyin tümörleri ve nöroblastom gibi solid tümörlerin yoğun kemoterapi protokolleriyle yönetildiği süreçlerde de benzer biçimde belirgin bir bağışıklık baskılanması meydana gelmektedir. Allojeneik veya otolog hematopoetik kök hücre naklinin uygulandığı çocuklar, nakil öncesi hazırlık rejiminden başlayarak engraftman sonrası uzun aylar boyunca riskli kabul edilmektedir. Solid organ nakli yapılan pediatrik olgularda da kullanılan immün baskılayıcı ajanların yoğunluğu ve süresi profilaksi gerekliliğini şekillendiren en önemli etkenlerden biridir. Konjenital immün yetmezlikler içerisinde özellikle ağır kombine immün yetmezlik, hiper IgM sendromu, idiopatik CD4 lenfopenisi ve bazı T hücre fonksiyon bozuklukları yüksek risk başlığı altında değerlendirilmektedir.
Profilaksi endikasyonunun belirlenmesinde temel kriter, hücresel bağışıklığın ne ölçüde baskılandığıdır. Pediatrik onkoloji pratiğinde uzun süreli ya da yüksek doz kortikosteroid uygulamasının dört haftayı aşması, mutlak lenfosit sayısının kalıcı biçimde düşük seyretmesi, CD4 T lenfosit oranının yaş için belirlenen eşik değerlerin altına inmesi ve yoğun antineoplastik kombinasyonların kullanımı risk göstergeleri arasında yer almaktadır. Akut lenfoblastik lösemi tanılı çocuklarda profilaksi indüksiyon evresinde başlatılmakta ve idame tedavisinin tamamlanmasından sonra belirli bir süre daha sürdürülmektedir. Kök hücre nakli yapılan hastalarda koruyucu yaklaşım nakil öncesi dönemden itibaren planlanmakta, engraftman sonrasında bağışıklığın yeterli düzeyde toparlandığı belgelenene kadar devam ettirilmektedir. Solid organ nakli olgularında ise ilk altı ile on iki ay arasındaki dönem en kritik aralık olarak değerlendirilmektedir.
Birinci basamak profilaktik ajan olarak trimetoprim-sulfametoksazol kombinasyonu kabul edilmektedir. Söz konusu ilaç, hem etkinliği hem ekonomik yükinin makul düzeyde olması hem de geniş bir yaş aralığında uygulanabilirliği nedeniyle tercih edilen bir seçenektir. Çocuklarda dozlama, vücut yüzey alanına ya da ağırlığa göre hesaplanmakta ve oral süspansiyon ya da tablet formunda verilmektedir. Tipik uygulama şekli haftanın üç ardışık gününde günde tek doz biçimindedir; ancak bazı protokollerde haftada iki kez ya da günlük uygulama da önerilebilmektedir. Trimetoprim-sulfametoksazolün Pneumocystis jirovecii dışında bazı bakteriyel etkenlere karşı da koruyuculuk sağlaması ve toksoplazmoz açısından ek bir avantaj sunması, ilacın geniş kullanımına zemin hazırlamıştır. Sürekli ya da aralıklı uygulanan rejimler arasında etkinlik farkı sınırlı bulunduğu için tercih klinik koşullara göre belirlenmektedir.
Trimetoprim-sulfametoksazol uygulamasının olası yan etkileri arasında miyelosupresyon, döküntü, hepatotoksisite, hiperkalemi ve gastrointestinal yakınmalar bulunmaktadır. Pediatrik onkoloji hastalarında zaten devam eden kemoterapi nedeniyle kemik iliği baskılanması sıkça görüldüğünden ilacın hematolojik etkileri yakın izlem gerektirmektedir. Nötropeninin derinleşmesi, trombositopeninin uzaması veya engraftman gecikmesi durumlarında profilaksi geçici olarak kesilebilmekte ya da alternatif ajanlara geçilebilmektedir. Sulfonamid alerjisi öyküsü bulunan çocuklarda ilacın kullanımı kontrendike kabul edilmekte ve bu olgularda ikinci basamak seçeneklerin değerlendirilmesi önerilmektedir. Karaciğer fonksiyon testlerinin, tam kan sayımının ve elektrolit düzeylerinin profilaksi süresi boyunca düzenli aralıklarla kontrol edilmesi olası komplikasyonların erken aşamada saptanmasına olanak tanımaktadır.
Trimetoprim-sulfametoksazolün tolere edilemediği ya da kontrendike olduğu çocuklarda alternatif ajanlar gündeme gelmektedir. İnhale pentamidin, atovakuon, dapson ve intravenöz pentamidin başlıca seçenekler arasında yer almaktadır. İnhale pentamidin genellikle beş yaşın üzerindeki kooperasyon sağlayabilen çocuklarda ayda bir uygulanan nebülizatör protokolü ile verilmektedir. Bu yöntem sistemik yan etki profili sınırlı olduğundan kemoterapi süresince hematolojik toksisitenin belirgin olduğu olgularda avantajlı bulunmaktadır. Ancak inhalasyon sırasında bronkospazm, öksürük ve hafif solunum yolu irritasyonu gelişebilmektedir. Ayrıca ilacın yalnızca alt solunum yollarında etki göstermesi nedeniyle ekstrapulmoner Pneumocystis enfeksiyonlarına karşı koruma sağlama düzeyi düşük kalmaktadır.
Atovakuon, oral süspansiyon formunda uygulanan ve hem etkinliği hem de tolerabilitesi nedeniyle giderek daha sık tercih edilen bir alternatiftir. İlacın yağlı yiyeceklerle birlikte verildiğinde emiliminin artması, beslenme alışkanlıklarına dikkat edilmesini gerektirmektedir. Atovakuon kullanımında en sık karşılaşılan yan etkiler döküntü, gastrointestinal yakınmalar ve karaciğer enzimlerinde hafif yükselmedir. Dapson ise oral yoldan uygulanan bir başka seçenek olmakla birlikte glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği bulunan çocuklarda hemolitik anemiye yol açma potansiyeli nedeniyle uygulama öncesinde enzim düzeyinin değerlendirilmesi gerekli görülmektedir. Methemoglobinemi gelişimi açısından da yakın izlem önerilmektedir. İntravenöz pentamidin, diğer seçeneklerin uygulanamadığı durumlarda kullanılan, hipotansiyon, hipoglisemi, böbrek toksisitesi ve pankreatit gibi ciddi yan etkilere yol açabilen bir ajandır ve genellikle son tercih olarak değerlendirilmektedir.
Profilaksinin süresi, altta yatan tanıya, uygulanan tedavi rejimine ve bağışıklığın toparlanma hızına göre belirlenmektedir. Akut lenfoblastik lösemi tanılı çocuklarda profilaksi indüksiyon kemoterapisi başlangıcından itibaren başlatılmakta ve idame tedavisinin sonlandırılmasından sonra üç ay ile altı ay arasında değişen bir süre boyunca sürdürülmektedir. Lenfoma tedavisinde kullanılan rejimlerin yoğunluğuna bağlı olarak benzer bir yaklaşım izlenmektedir. Allojeneik kök hücre nakli yapılan olgularda profilaksi engraftmanın sağlandığı dönemden başlatılmakta ve genellikle nakil sonrası altıncı ile on ikinci aya kadar devam ettirilmektedir. Graft-versus-host hastalığı geliştiren ve kortikosteroid ya da diğer immün baskılayıcı ajanların uzun süreli kullanımının gerektiği olgularda profilaksi süresi uzayabilmektedir. CD4 T lenfosit sayısının yaş için belirlenen eşik değerin üzerine çıkması ve immün fonksiyonun yeterli düzeyde yeniden kazanıldığının gösterilmesi, profilaksinin sonlandırılması açısından önemli bir referans noktası olarak kullanılmaktadır.
Solid organ nakli yapılan pediatrik hastalarda profilaksi nakil sonrası ilk günlerden itibaren başlatılmakta ve immün baskılayıcı tedavinin yoğunluğuna göre altı ay ile on iki ay arasında bir süre boyunca uygulanmaktadır. Akciğer nakli yapılan çocuklarda yaşam boyu profilaksi önerilebilmekte, kalp ve böbrek nakli olgularında ise belirlenen sürenin tamamlanmasının ardından profilaksi sonlandırılabilmektedir. Akut rejeksiyon ataklarının yönetiminde yüksek doz kortikosteroid uygulanması durumunda profilaksinin yeniden başlatılması gündeme gelmektedir. Konjenital immün yetmezlik tanılı çocuklarda profilaksi tanı anından itibaren başlatılmakta ve hematopoetik kök hücre nakli ya da gen tedavisi gibi tedavi edici yaklaşımlarla bağışıklığın yeniden yapılandırılması sağlanana kadar sürdürülmektedir. HIV pozitif çocuklarda profilaksi kararı CD4 yüzdesine, mutlak CD4 sayısına ve yaşa göre belirlenen algoritmalar doğrultusunda alınmaktadır.
Profilaksi uygulamasının başarısı yalnızca uygun ilacın seçimine değil, aynı zamanda tedavi uyumunun sağlanmasına da bağlıdır. Pediatrik popülasyonda oral süspansiyonların tadı, içim sıklığı ve hacmi uyum sorunlarına yol açabilmektedir. Bu nedenle hekim ve ebeveynler arasında düzenli iletişim kurulması, ilaç uygulama saatlerinin günlük rutine uyarlanması ve unutulan dozlar için açık talimatların verilmesi önem taşımaktadır. Kemoterapi protokollerinde sık karşılaşılan bulantı, kusma ve mukozit gibi yan etkiler oral profilaksi uygulamasını güçleştirebilmektedir. Bu gibi durumlarda ilaç formunun değiştirilmesi, uygulama zamanlamasının yeniden düzenlenmesi veya geçici olarak alternatif ajanlara geçilmesi düşünülmektedir. Eczacı, hemşire ve hekimden oluşan multidisipliner ekibin koordineli çalışması, uyumun sürdürülmesinde belirleyici bir rol üstlenmektedir.
Profilaksi sırasında çocukların klinik izlemi belirli bir sistematik içerisinde yürütülmektedir. Tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri ile elektrolit düzeyleri ilacın olası yan etkilerinin erken tanınması açısından düzenli aralıklarla değerlendirilmektedir. Hastalarda öksürük, ateş, takipne, hipoksi ya da egzersiz toleransında azalma gibi solunum yolu bulguları geliştiğinde Pneumocystis pnömonisi olasılığı atlanmamalıdır. Profilaksi altındaki çocuklarda enfeksiyonun atipik seyredebileceği, radyolojik bulguların silik kalabileceği ve laktat dehidrogenaz düzeyinin yardımcı bir belirteç olarak değerlendirilebileceği bilinmektedir. Tanı amaçlı bronkoalveolar lavaj örneğinde Pneumocystis jirovecii varlığının mikroskopik incelemeyle ya da polimeraz zincir reaksiyonu ile gösterilmesi tanıyı kesinleştirmektedir. Erken tanının konulması, mortalitenin azaltılması açısından kritik bir noktayı oluşturmaktadır.
Profilaksi altında olmasına karşın breakthrough enfeksiyon gelişen çocuklar incelendiğinde sıklıkla ilaç uyumsuzluğu, yetersiz dozlama veya altta yatan ileri derecede bağışıklık baskılanması saptanmaktadır. Ender olarak Pneumocystis jirovecii suşlarında trimetoprim-sulfametoksazole karşı duyarlılığın azalmasıyla ilişkilendirilen genetik değişiklikler de tanımlanmıştır. Ancak klinik pratikte direnç belirgin bir sorun olarak öne çıkmamaktadır. Profilaksi başarısızlığı şüphesi durumunda tanının doğrulanması, kullanılan ilacın değiştirilmesi ve immün baskılanma düzeyinin yeniden değerlendirilmesi gerekli görülmektedir. Aktif Pneumocystis pnömonisi tanısı konulan olgularda yüksek doz trimetoprim-sulfametoksazol başta olmak üzere belirlenen rejimler uygulanmakta, ağır solunum yetmezliği tablolarında ek olarak kortikosteroid desteği gündeme gelebilmektedir.
Pediatrik popülasyonda profilaksinin etkinliğini etkileyen önemli faktörlerden biri ilaç etkileşimleridir. Trimetoprim-sulfametoksazol metotreksat, varfarin, fenitoin ve bazı diüretiklerle etkileşime girebilmektedir. Onkoloji hastalarında metotreksat kullanımı yaygın olduğundan ilaç düzeyleri ve toksisite açısından dikkatli bir izlem gerekmektedir. Atovakuon ise rifampisin ve metoklopramid gibi ajanlarla etkileşim göstermekte, plazma düzeyleri etkilenebilmektedir. Dapson kullanımı sırasında didanozin gibi ilaçların eş zamanlı verilmesi emilim sorunlarına yol açabilmektedir. Bu nedenle pediatrik hastaların aldığı tüm ilaçların kapsamlı bir biçimde gözden geçirilmesi ve potansiyel etkileşimlerin profilaksi planlanırken dikkate alınması önerilmektedir. Eczane otomasyon sistemleri ve klinik karar destek araçları bu süreçte yardımcı bir işlev üstlenmektedir.
Profilaksinin ailelere açıklanması ve sürecin doğru biçimde anlaşılması, uyumun sürdürülmesi açısından belirleyici bir adımdır. Ebeveynlere ilacın amacı, beklenen yararı, olası yan etkileri ve uygulama biçimi hakkında ayrıntılı bilgi verilmektedir. İlacın hangi koşullarda kesilebileceği, hangi belirtiler karşısında sağlık kuruluşuna başvurulması gerektiği ve dozun unutulması durumunda izlenecek yol açık bir biçimde aktarılmaktadır. Pediatrik onkoloji merkezlerinde yazılı bilgilendirme broşürlerinin ve hasta günlüklerinin kullanılması süreci kolaylaştırmaktadır. Okul çağındaki çocuklarda öğretmen ve okul sağlığı personelinin de bilgilendirilmesi, ilaç uygulamasının ev dışındaki ortamlarda da sürdürülebilmesini sağlamaktadır. Kardeşler ve diğer aile bireylerinin enfeksiyon riski konusunda bilgilendirilmesi ise koruyucu önlemlerin bütüncül biçimde uygulanmasına katkı sağlamaktadır.
Çocuklarda Pneumocystis profilaksisi, yalnızca tek bir ilacın reçetelenmesinden ibaret olmayan, çok boyutlu bir klinik karar sürecidir. Risk değerlendirmesi, uygun ajan seçimi, dozlama, uygulama süresi, yan etki yönetimi, ilaç etkileşimleri, uyum izlemi ve ailelerin eğitimi bu sürecin birbirini tamamlayan bileşenleri arasında yer almaktadır. Pediatrik hematoloji ve onkoloji uygulamalarında profilaksi protokollerinin standart hâle gelmesi, hastalığa bağlı morbidite ve mortalitenin belirgin biçimde azalmasına yol açmıştır. Bireysel hasta özelliklerinin dikkate alınması, multidisipliner ekip yaklaşımının benimsenmesi ve güncel klinik kılavuzlarla uyumlu kararlar alınması, koruyucu yaklaşımın başarısını destekleyen başlıca unsurlar olarak öne çıkmaktadır. Bilimsel bilginin sürekli güncellenmesi ve yeni ajanların geliştirilmesi, ileride profilaksi seçeneklerinin daha da çeşitlenebileceğine işaret etmektedir.
