Trombotik trombositopenik purpura, mikrovasküler trombozlar ve trombositopeni ile karakterize, yaşamı tehdit eden bir hematolojik acildir. Yıllık insidansı milyonda üç ila on arasında değişir ve kadınlarda erkeklere kıyasla iki kat daha sık görülür. Ortalama tanı yaşı kırk civarındadır. Tedavi edilmediği takdirde mortalitesi yüzde doksana kadar yükselen bu tablo, plazma değişimi tedavisinin uygulanmasıyla yüzde on ila yirmiye düşmüştür. Yoğun bakım pratiğinde trombotik trombositopenik purpuranın erken tanınması yaşamsal önemdedir.

Edinilmiş formu, ADAMTS13 enzimine karşı oluşan otoantikorlar nedeniyle gelişir; konjenital formu Upshaw Schulman sendromu olarak bilinir ve ADAMTS13 gen mutasyonuna bağlıdır. Ülkemizde otoimmün etiyolojinin baskın olduğu, gebelik, ilaç kullanımı, kanser, otoimmün hastalıklar ve infeksiyonların önemli tetikleyiciler arasında yer aldığı bildirilmektedir. Yoğun bakımda kombine trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve nörolojik bulgular gözlendiğinde ayırıcı tanıda öncelikli olarak akla getirilmelidir.

Tanım ve Patofizyoloji

Trombotik trombositopenik purpura, von Willebrand faktörünü parçalayan ADAMTS13 enziminin yetersizliği sonucu ultra büyük von Willebrand faktör multimerlerinin dolaşımda birikmesiyle ortaya çıkan bir mikroanjiyopatidir. Bu büyük multimerler trombositlerin endotele yapışmasını ve mikrovasküler trombüs oluşumunu tetikler.

Patofizyolojik olarak ADAMTS13 aktivitesi yüzde onun altına düştüğünde mikrovasküler trombüsler organ iskemilerine yol açar. Trombositler trombüs oluşumu sırasında tüketildiği için trombositopeni gelişir. Eritrositler trombüslerden geçerken mekanik olarak parçalanır ve şistositler oluşur; bu durum mikroanjiyopatik hemolitik aneminin temelidir. Beyin, böbrek, kalp, mezenter ve pankreas gibi organlarda mikrovasküler oklüzyon klinik tabloyu belirler. Edinilmiş formda otoantikorlar enzimin aktivitesini bloke ederken, konjenital formda enzimin sentezi yetersizdir.

Nedenler ve Risk Faktörleri

Edinilmiş trombotik trombositopenik purpura çok sayıda tetikleyici tarafından başlatılabilir.

İlaçlar: Tikolopidin, klopidogrel, kinin, siklosporin, takrolimus, mitomisin C, gemsitabin.
Gebelik ve postpartum dönem: Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterleri ile postpartum altıncı haftaya kadar olan süre.
Otoimmün hastalıklar: Sistemik lupus eritematozus, antifosfolipid sendromu, sjögren sendromu.
Enfeksiyonlar: HIV, hepatit C, sitomegalovirüs, kovid 19.
Kanserler: Pankreas, mide, meme, akciğer karsinomları.
Hematopoetik kök hücre nakli ve solid organ transplantasyonu.
Konjenital formlar: ADAMTS13 gen mutasyonu, otozomal resesif kalıtım.
Cerrahi ve travma: Stres, doku hasarı, koagülasyon sistemi aktivasyonu.

Belirti ve Bulgular

Klasik klinik beşli; mikroanjiyopatik hemolitik anemi, trombositopeni, nörolojik belirtiler, böbrek tutulumu ve ateş şeklinde tanımlanır. Ancak günümüzde tüm beş bulgunun birlikte görülmesi sık değildir; trombositopeni ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi tanı için yeterlidir.

Trombositopeniye bağlı peteşi, purpura, mukozal kanamalar ve nadiren intrakraniyal kanama gözlenir. Mikroanjiyopatik hemolitik anemide solukluk, sarılık, halsizlik, koyu renkli idrar belirgindir. Nörolojik bulgular oldukça değişkendir; kafa karışıklığı, baş ağrısı, fokal nörolojik defisitler, nöbet ve koma görülebilir. Böbrek tutulumu hafif proteinüriden akut böbrek hasarına kadar değişen spektrumda olabilir. Kardiyovasküler tutulum miyokardiyal iskemi ve aritmi yaratabilir; mezenter mikrovasküler tutulum karın ağrısı ve gastrointestinal semptomlara yol açabilir.

Tanı Yöntemleri

Tanı klinik bulgular ve laboratuvar değerlendirmenin kombinasyonu ile konur. Tam kan sayımında trombositopeni belirgindir; trombosit sayısı genellikle otuz binin altındadır. Periferik yaymada şistositlerin gözlenmesi mikroanjiyopatik hemolitik aneminin doğrulayıcı bulgusudur.

Laktat dehidrogenaz yüksek, indirek bilirubin yüksek, haptoglobin baskılanmış, retikülosit sayısı artmıştır. Direkt Coombs testi negatif bulunmalıdır; aksi durumda otoimmün hemolitik anemi düşünülmelidir. Koagülasyon paneli genellikle normaldir; bu özellik tabloyu dissemine intravasküler koagülasyondan ayırır. ADAMTS13 aktivitesi yüzde onun altında ise tanı doğrulanır; antikor varlığı edinilmiş formu gösterir. Klinik karar verme sürecinde PLASMIC skoru ve Fransız skoru gibi değerlendirme araçları yararlıdır. Görüntüleme tetkikleri organ tutulumunu göstermek için kullanılır.

Ayırıcı Tanı

Trombotik trombositopenik purpura ile karışabilecek başlıca tablolar arasında dikkatli ayırıcı tanı şarttır.

Hemolitik üremik sendrom: Çocuklarda daha sık, tipik formu Shiga toksin üreten Escherichia coli enfeksiyonu sonrası görülür; akut böbrek hasarı belirgin, ADAMTS13 düzeyi normaldir.
Atipik hemolitik üremik sendrom: Komplemanın alternatif yolundaki düzenleyici proteinlerin defektine bağlıdır; ekulizumab tedavisine yanıt verir.
Dissemine intravasküler koagülasyon: Koagülasyon paneli bozuktur, fibrinojen düşük, D-dimer çok yüksektir.
HELLP sendromu: Gebelikte preeklampsi zemininde gelişen hemoliz, karaciğer enzim yüksekliği ve trombositopeni.
Heparin ilişkili trombositopeni: Heparin maruziyeti, trombositopeni ve tromboz; ADAMTS13 normaldir.
Otoimmün trombositopenik purpura: İzole trombositopeni; mikroanjiyopati bulguları yoktur.
Malign hipertansiyon kaynaklı trombotik mikroanjiyopati: Belirgin hipertansiyon eşlik eder, kan basıncı kontrolü ile düzelir.

Tedavi

Trombotik trombositopenik purpuranın tedavisinde temel yaklaşım plazma değişimi, immünsupresyon ve destek tedavisidir. Tanıdan şüphelenildiği anda plazma değişimi başlatılmalıdır.

Plazma değişimi: Günde bir buçuk plazma volümü ile başlanır; klinik ve laboratuvar yanıt sonrası bir plazma volümüne düşülür. Trombosit ve laktat dehidrogenaz normalleşinceye kadar sürdürülür.
Glukokortikoidler: Metilprednizolon bir miligram/kilogram/gün intravenöz veya yüksek doz pulse tedavi bir gram/gün üç gün; ardından oral prednizon sıfır virgül beş ila bir miligram/kilogram/gün.
Rituksimab: Üç yüz yetmiş beş miligram/metrekare haftada bir, dört doz; refrakter veya nüks olgularda erken kullanım önerilir.
Kaplasizumab: Anti von Willebrand faktör nanobody, on miligram subkütan günlük; akut atak süresini ve ölüm oranını azaltır.
Trombosit transfüzyonu: Aktif kanama veya invaziv işlem gerekmedikçe önerilmez; aksi takdirde tromboz riskini artırır.
Folik asit: Beş miligram/gün oral; hemoliz nedeniyle artmış folat tüketimini karşılamak için.
Eritrosit transfüzyonu: Belirgin anemi durumunda klinik gerekliliğe göre.
Tromboprofilaksi: Trombosit elli binin üzerine çıktığında düşük molekül ağırlıklı heparin başlanır.

Yoğun bakımda hemodinamik takip, organ desteği, mekanik ventilasyon gerekirse uygulanır. Konjenital formda taze donmuş plazma infüzyonu temel tedavi olup yeni geliştirilen rekombinant ADAMTS13 alternatif olarak gündemdedir.

Komplikasyonlar

Tedavi edilmediğinde mikrovasküler trombozlar serebrovasküler iskemi, miyokard infarktüsü, akut böbrek hasarı, mezenter iskemi ve pankreatit gibi organ tutulumlarına yol açar. Kanamaya bağlı intrakraniyal hemoraji, retinal kanama ve gastrointestinal kanama görülebilir.

Tedavi ile ilgili komplikasyonlar arasında plazma değişimine bağlı kateter ilişkili enfeksiyonlar, alerjik reaksiyonlar, hipokalsemi, hipotansiyon ve volüm yüklenmesi yer alır. Glukokortikoidler hiperglisemi, enfeksiyon riski ve psikiyatrik bulgulara neden olabilir. Rituksimab tedavisi infüzyon reaksiyonları ve geç dönem hipogamaglobulinemiye yol açabilir. Nüks oranı yaklaşık yüzde otuz beştir; uzun dönem takip ile ADAMTS13 aktivitesi izlenmelidir.

Korunma ve Önleme

Trombotik trombositopenik purpuranın önlenmesi büyük ölçüde nüksün önlenmesine yöneliktir.

Tedavi sonrası ADAMTS13 aktivitesinin düzenli izlemi.
Tetikleyici ilaçlardan kaçınılması.
Gebelik planlanan kadınlarda hematoloji takibi.
Otoimmün hastalıkların etkin tedavisi.
Enfeksiyonlardan korunma ve aşılanma.
Erken belirtilerin tanınması için hasta eğitimi.
Refrakter veya nüks risk grubunda profilaktik rituksimab değerlendirilmesi.

Ne Zaman Doktora Başvurmalı

Açıklanamayan halsizlik, peteşi, purpura, sarılık, koyu idrar, baş ağrısı, kafa karışıklığı veya görme bozukluğu yaşayan bireyler gecikmeden hekime başvurmalıdır. Daha önce trombotik trombositopenik purpura tanısı almış bireylerde herhangi bir tipteki kanama, mental durum değişikliği ya da yorgunluk acil servise başvurmayı gerektirir.

Gebelikte gelişen ileri yorgunluk, hipertansiyon, baş ağrısı ve mide ağrısı kadın doğum konsültasyonu ile değerlendirilmelidir. Otoimmün hastalık tanısı olan ve trombositopeni geliştiren hastalar hematolojiye yönlendirilmelidir. Yoğun bakımdan taburcu olan trombotik trombositopenik purpura hastaları üç ila altı aylık aralıklarla hematoloji polikliniği takibi sürdürmelidir; nüks belirtilerinin erken tanınması yaşamsal önemdedir.

Plazma Değişimi Süreci ve Pratik Detaylar

Plazma değişimi trombotik trombositopenik purpura tedavisinin temel yapı taşıdır ve tedavi başarısının belirleyicisidir. Erken başlangıç klinik sonuçları belirgin biçimde iyileştirir; tanıdan şüphelenildiği anda başlanmalı, ADAMTS13 aktivite sonucu beklenmemelidir. Plazma değişimi günde bir buçuk plazma volümü ile başlanır; trombosit sayısının üç gün üst üste yüz elli binin üzerinde seyretmesi ve laktat dehidrogenazın normalleşmesi ile aşamalı azaltılır. Hemşirelik bakımı ve aferez teknisyeni desteği bu sürecin başarısı için kritiktir.

Plazma değişimi sırasında karşılaşılabilen komplikasyonlar arasında alerjik reaksiyonlar, sitrate bağlı hipokalsemi, volüm dengesizlikleri ve kateter ilişkili enfeksiyonlar yer alır. Sitrate bağlı hipokalsemi parestezi, kas spazmları ve kardiyak aritmilere yol açabilir; intravenöz kalsiyum glukonat infüzyonu ile dengelenir. Santral venöz kateter yerleşimi sırasında ultrason rehberliği komplikasyonları azaltır. Kateter enfeksiyon riskini düşürmek için tünelize kateterler tercih edilir. Plazma değişimi yanıtı yetersiz olan olgularda günde iki kez plazma değişimi denenebilir.

İmmünsupresif Tedavinin Kanıtları

Glukokortikoidler edinilmiş trombotik trombositopenik purpurada otoantikorların üretimini baskılar. Pulse metilprednizolon bir gram/gün üç gün uygulaması ardından oral prednizon bir miligram/kilogram/gün ile sürdürülür. Yanıta göre dört ila altı haftada azaltılarak kesilir. Rituksimab CD20 pozitif B hücrelerini hedef alarak antikor üreten hücreleri azaltır. Refrakter olgularda erken kullanımı önerilir; kanıtlar profilaktik kullanımının da nüks oranını azalttığını göstermektedir. Doz üç yüz yetmiş beş miligram/metrekare haftada bir, dört doz uygulanır.

Kaplasizumab anti von Willebrand faktör nanobody ile mikrovasküler trombozun temel mekanizmasını hedefler. HERCULES ve TITAN klinik çalışmalarında akut atak süresini kısalttığı, ölüm oranını ve majör tromboembolik olayları azalttığı gösterilmiştir. Akut atak başlangıcında on miligram intravenöz yükleme dozu ardından plazma değişiminin son gününe kadar günlük subkütan uygulama yapılır. Plazma değişimi sonlandığında otuz gün daha sürdürülür. Ana yan etki kanama riskidir; bu nedenle invaziv işlemler öncesi geçici kesinti planlanır.

Edinilmiş ve Konjenital Formların Ayrımı

Trombotik trombositopenik purpuranın edinilmiş ve konjenital formları arasındaki ayrım uzun vadeli tedavi planı için belirleyicidir. Edinilmiş formda ADAMTS13 aktivitesi düşüktür ve enzime karşı antikor mevcuttur; immünsupresif tedaviye yanıt verir. Konjenital Upshaw Schulman sendromunda enzim aktivitesi yine düşüktür ancak antikor yoktur; tedavi düzenli plazma infüzyonu veya rekombinant ADAMTS13 ile sürdürülür. Genetik testler tanıyı doğrular.

Konjenital form genellikle çocuklukta tanınır; ancak gizli formlar gebelik veya enfeksiyon gibi tetikleyiciler ile yetişkinlikte ortaya çıkabilir. Aile taraması tüm tanı alan bireyler için önerilir. Profilaktik plazma infüzyonu iki ila üç haftada bir on mililitre/kilogram dozunda uygulanır. Rekombinant ADAMTS13 enziminin geliştirilmesi konjenital formun yönetiminde devrim niteliğinde bir gelişmedir; klinik çalışmalar başarılı sonuçlar vermektedir. Gelecekte bu tedavi standart hâle gelebilir.

Refrakter ve Atipik Olgularda Yaklaşım

Plazma değişimi ve immünsupresif tedaviye yanıt vermeyen refrakter trombotik trombositopenik purpura olguları yüzde on ile yirmi arasındadır. Bu olgularda alternatif tedavi seçenekleri arasında günde iki kez plazma değişimi, vinkristin, siklofosfamid, splenektomi ve siklosporin yer alır. Splenektomi uzun süreli remisyon sağlayabilir; ancak operatif risk değerlendirilmelidir. Bortezomib ve kombinasyon kemoterapi rejimleri seçilmiş refrakter olgularda denenmiştir.

Atipik olgularda gizli malignite, ilaç ilişkili durumlar, gebelik, otoimmün hastalıklar ve kompleman ilişkili patolojiler dikkatlice değerlendirilmelidir. Atipik hemolitik üremik sendrom ile trombotik trombositopenik purpura arasındaki sınırın bazı olgularda belirsiz olduğu unutulmamalıdır. Genetik testler, kompleman aktivasyon belirteçleri ve ADAMTS13 aktivitesi karar sürecinde yararlıdır. Ekulizumab, atipik hemolitik üremik sendrom tanısı doğrulanan hastalarda kullanılır.

Yoğun Bakımda Hemşirelik Bakımı ve Multidisipliner İşbirliği

Trombotik trombositopenik purpura tedavisinde yoğun bakım hemşireliğinin rolü kritiktir. Plazma değişimi cihazının hazırlanması, kateter bakımı, alerjik reaksiyon erken tanınması ve kanama gözlemi hemşirelik sorumluluklarındandır. Nörolojik durum, vital bulgular, sıvı dengesi ve laboratuvar parametreleri saatlik izlenir. Ekibin iletişimi yapılandırılmış raporlama formatları ile güçlendirilir; SBAR (durum, arka plan, değerlendirme, öneri) yöntemi etkili olabilir.

Multidisipliner ekip hematoloji, yoğun bakım, nefroloji, nöroloji, kadın doğum ve kardiyoloji bölümlerini kapsar. Düzenli vizit toplantıları tedavi planının revize edilmesini sağlar. Aile bilgilendirme toplantıları açık iletişim ortamı yaratır. Etik açıdan hayatın sonu kararları, organ bağışı seçenekleri ve palyatif bakım gerekirse multidisipliner değerlendirilir. Sosyal hizmetler, taburculuk planlamasında destek sağlar.

Trombotik Trombositopenik Purpura Sonrası Yaşam ve Nüks Önleme

Akut atak kontrol altına alındıktan sonra hastalar uzun vadeli takip programına alınır. ADAMTS13 aktivitesi remisyonun derinliğini gösterir; persistant düşük aktivite nüks riskini artırır. Bu nedenle remisyon dönemlerinde profilaktik rituksimab değerlendirilmesi yararlı olabilir. Yıllık nüks oranı yaklaşık yüzde otuz beş olup gebelik, enfeksiyon ve cerrahi gibi tetikleyiciler nüksü hızlandırabilir.

Hastalar uzun dönemde kognitif disfonksiyon, anksiyete, depresyon ve post-travmatik stres bozukluğu açısından değerlendirilmelidir. Akut dönemde yaşanan iskemik olaylar nedeniyle kalıcı nörolojik defisitler oluşabilir; rehabilitasyon programları yararlıdır. Gebelik planlayan hastalarda hematoloji ve kadın doğum bölümleriyle koordineli takip önemlidir. ADAMTS13 aktivitesinin gebelik öncesi normalleşmiş olması güvenli gebelik için kritik bir parametredir. Gebelikte sıkı izlem, gerekirse profilaktik tedavi ve postpartum dönemde yakın takip standart yaklaşımdır.

Kapanış

Koru Hastanesi Anestezi ve Reanimasyon bölümünde uzman hekimlerimiz, trombotik trombositopenik purpura yönetimini hematoloji bölümü ile entegre, kanıta dayalı bir yaklaşımla sürdürmektedir. Plazma değişimi olanağı, ileri laboratuvar altyapısı, ADAMTS13 aktivite ölçümleri ve modern immünsupresif ajanların kullanımı, hastalarımıza güncel uluslararası standartlarda tedavi sunmaktadır. Multidisipliner yaklaşımla nefroloji, nöroloji, kardiyoloji ve kadın doğum bölümleri ile koordineli çalışan ekibimiz, akut atak yönetiminden uzun vadeli takibe kadar bütüncül bir bakım sürdürmektedir. Hasta yakınlarımıza nüks belirtilerinin erken tanınması için kapsamlı bilgilendirme programları sunmak, kurumumuzun kalite hedeflerinin önemli bir parçasıdır.