Mikobakteriyum avium kompleksi (MAC), Mycobacterium avium ve Mycobacterium intracellulare türleri başta olmak üzere bunlara genetik olarak yakın diğer türleri (M. chimaera, M. colombiense, M. arosiense, M. timonense, M. bouchedurhonense, M. yongonense) içeren, çevrede yaygın bulunan, çok büyük çeşitlilikteki klinik tablolardan sorumlu nontüberküloz mikobakteri grubudur. Akut tüberkülozun aksine hastane sosyalleri arasında bulaşma minimaldir; çevresel kaynaklı (su sistemleri, toprak, biyofilm, evcil hayvanlar) bir enfeksiyon ajanıdır. Dünya genelinde nontüberküloz mikobakteri (NTM) enfeksiyonları artış göstermektedir; ABD verilerine göre yıllık MAC pulmoner enfeksiyon insidansı 4-7/100000 düzeyindedir. HIV/AIDS popülasyonunda CD4 sayısı 50/mm³ altında dissemine MAC enfeksiyonu yıllık yüzde 20 oranında gelişebilmektedir; antiretroviral tedavi öncesi dönemde AIDS-tanımlayıcı önemli bir hastalıktı. Türkiyede gerçek prevalansı bilinmemekle birlikte HIV ve transplant popülasyonunun büyümesiyle paralel olarak gözlenmektedir. ICD-10 sınıflandırmasında A31.0 pulmoner mikobakteri enfeksiyonu, A31.1 deri mikobakteri enfeksiyonu, A31.8 dissemine atipik mikobakteri enfeksiyonu, A31.9 atipik mikobakteri enfeksiyonu unspesifiye kodları kullanılır. MAC enfeksiyonu pulmoner, dissemine, lenfadenit (özellikle servikal), deri-yumuşak doku, kemik-eklem, kateter ilişkili, nadir SSS tutulumu olarak farklı klinik tablolar yapabilir.
Mikobakteriyum Avium Kompleksi Nedir?
MAC patofizyolojisi etkenin çevresel kaynaktan alınması ve konak immün durumuna bağlı olarak farklı klinik tablolar oluşturmasıyla karakterizedir. Mycobacterium avium ve M. intracellulare aside dirençli, yavaş üreyen (3-4 hafta inkübasyon), aerob, çubuk şeklinde bakterilerdir. Hücre duvarı yapısı (mikolik asitler) standart antibiyotiklere direnç ve immün yanıttan kaçış mekanizmaları sağlar. Etken inhalasyon yoluyla alveollere ulaştığında alveolar makrofaj fagositozuna direnç gösterir; fagozom asidifikasyonunu önler ve makrofajlar içinde hayatta kalır. Granülomatöz inflamasyon ve kaviter veya nodüler-bronkiektazik akciğer hastalığı oluşturur.
Pulmoner MAC enfeksiyonunda iki ana klinik form tanımlanmıştır. Klasik fibrokaviter form: orta yaşlı, sigara kullanan, kronik akciğer hastalığı olan erkek hastalarda görülür; tüberküloza benzer apikal fibrokaviter lezyonlar oluşturur. Nodüler-bronkiektatik form (Lady Windermere sendromu): orta yaşlı kadın hastalarda görülür; sağ orta lob ve lingula tutulumu, multipl küçük nodüller ve silindrik bronşektazi karakteristiktir. İsmini Oscar Wilde oyunundaki karakterden alır; sosyal sebeplerle öksürmemekten dolayı oluştuğu hipotezi vardır. Konak özelliklerinde HIV/AIDS, transplantasyon, anti-TNF tedavi, kortikosteroid kullanımı, kistik fibroz, alfa-1 antitripsin eksikliği, bronşektazi, kronik akciğer hastalığı, akhondoplazi gibi iskelet anomalileri, IFN-gama reseptör mutasyonu, IL-12 reseptör mutasyonu, anti-IFN-gama otoantikorları gibi faktörler enfeksiyon yatkınlığı yaratır.
Mikobakteriyum Avium Kompleksi Nedenleri
MAC enfeksiyonunun kaynakları çevreseldir; su sistemleri (özellikle musluk suyu, duş başlıkları), toprak, biyofilm, hot tub aerosolleri, hayvanlar (özellikle kuşlar) bakteriyel rezervuarlardır. İnsandan insana bulaş minimaldir. Risk faktörleri arasında yaş (özellikle 50 yaş üzeri), cinsiyet (nodüler-bronkiektazik form kadınlarda baskın), kronik akciğer hastalığı (KOAH, bronşektazi, kistik fibroz, eski tüberküloz sekeli, pneumokonyoz), HIV/AIDS (CD4 <50/mm³), solid organ transplantasyonu, hematopoietik kök hücre transplantasyonu, kortikosteroid kullanımı, biyolojik tedavi (özellikle anti-TNF: infliksimab, adalimumab; anti-IL-6 tosilizumab, anti-IL-17 sekukinumab), JAK inhibitörü kullanımı, anti-IFN-gama otoantikoru varlığı (yetişkin başlangıçlı immün yetmezlik), iskelet anomalileri (akhondoplazi, peklus ekskavatum), GERH ve mide içeriği aspirasyonu, kistik fibroz transmembran konduktans regülatör (CFTR) mutasyonları, lokal akciğer immünitesini bozan faktörler yer alır.
Belirtileri
MAC enfeksiyonunun klinik bulguları tutulan organa ve hastanın immün durumuna göre değişir. Pulmoner MAC kronik ve yavaş ilerleyen klinik tabloyla seyreder; aylar-yıllar içinde semptom kötüleşmesi gözlenebilir.
- Kronik kuru veya prodüktif öksürük (en sık şikayet)
- Yorgunluk, halsizlik, kilo kaybı
- Düşük dereceli ateş, gece terlemesi (her zaman yok)
- Hemoptizi (kaviter formda sık)
- Dispne, eforla artış
- Plöretik göğüs ağrısı
- Servikal lenfadenopati (özellikle çocuklarda nontüberküloz lenfadenit, M. avium en sık etken)
- Cilt nodülleri, ülserler, fistül oluşumu (deri tutulumu)
- Yanak ve dudak lenfadeniti (çocukta)
- Persistant ateş, halsizlik, hepatosplenomegali, anemi (HIV pozitifte dissemine MAC)
- Diare, malabsorbsiyon, karın ağrısı (gastrointestinal tutulum)
- Eklem ağrısı, sinovit, osteolitik kemik lezyonları (kemik-eklem tutulumu)
- Kateter giriş yerinde nodül, drenaj (kateter ilişkili enfeksiyon)
- Mental durum değişikliği, baş ağrısı, nöbet (nadir SSS tutulumu)
Tanı
MAC enfeksiyonu tanısında ATS/IDSA 2007 (güncellenmiş 2020) kriterleri kullanılır. Pulmoner MAC tanısı için klinik kriter (semptomlar, alternatif tanıların ekartasyonu), radyolojik kriter (kaviter veya nodüler-bronkiektazik infiltrasyon BT veya grafide) ve mikrobiyolojik kriter (en az iki ayrı balgam örneğinde MAC üretilmesi veya bronkoalveoler lavaj veya doku biyopsisinde MAC pozitifliği) gerekir.
Mikrobiyolojik incelemede balgam asido-rezistan basil (ARB) boyama, mikobakteri kültürü (Lowenstein-Jensen ve sıvı besiyeri Bactec MGIT, 4-6 hafta), tür identifikasyonu (DNA prob, MALDI-TOF, dizileme), antimikrobiyal duyarlılık testi (klaritromisin için MIC ≤8 mg/L duyarlı, ≥32 mg/L dirençli; amikasin için MIC ≤16 mg/L duyarlı) yapılır. Bronkoalveoler lavaj (BAL) balgam örneklemesi yetersiz olan hastalarda yapılır. Doku biyopsisi (granülomatöz inflamasyon, ARB pozitif basil) tanı koydurur. Hızlı moleküler tanı için PCR ve hibridizasyon probları kullanılabilir.
HIV pozitif hastalarda dissemine MAC tanısında kan kültürü (özel mikobakteri besiyerinde), kemik iliği biyopsisi, lenf düğümü biyopsisi, karaciğer biyopsisi yapılabilir. CD4 sayısı 50/mm³ altında olan hastalarda kan kültürü pozitiflik oranı yüksektir. Görüntüleme tetkiklerinde toraks BT yüksek çözünürlüklü protokolde değerlendirme yapılır; nodüler-bronkiektazik MACde tree-in-bud opasiteler, multipl küçük nodüller, silindrik bronşektazi sağ orta lob ve lingula tutulumu karakteristiktir; kaviter MACde apikal fibrokaviter lezyonlar görülür. Ekstrapulmoner tutulum şüphesinde MR, kemik sintigrafisi, abdominal görüntüleme yapılır.
Ayırıcı Tanı
MAC enfeksiyonunun ayırıcı tanısı geniştir. Pulmoner MAC ile Mycobacterium tuberculosis (tüberküloz), diğer NTM enfeksiyonları (M. kansasii, M. abscessus kompleks, M. xenopi, M. malmoense, M. simiae), kronik bakteriyel pnömoni, akciğer kanseri (özellikle adenokarsinom), endemik mikozlar (histoplazmoz, koksidiyodomikoz, blastomikoz), invaziv aspergilloz, kronik kavernöz pulmoner aspergilloz, allerjik bronkopulmoner aspergilloz, kistik fibroz alevlenmeleri, organize pnömoni, nokardiyoz, sarkoidoz, vaskülit (Wegener) ekarte edilmelidir. Servikal lenfadenit ile bakteriyel lenfadenit, kedi tırmığı hastalığı (Bartonella henselae), tüberküloz lenfadeniti, lenfoma, metastatik kanser, Kikuchi hastalığı ayırt edilmelidir. Dissemine MAC ile sepsis, HIV ilişkili hematolojik anormallikler, lenfoma, milier tüberküloz, dissemine fungal enfeksiyonlar, leishmaniasis, viseral histoplazmoz, T hücreli lenfoma ayırt edilmelidir. Ayrıca MAC kolonizasyonu ile aktif enfeksiyon ayrımı yapılması; semptom, radyolojik ve mikrobiyolojik bulgu uyumu önemlidir.
Tedavi
MAC enfeksiyonu tedavisi en az üçlü antimikrobiyal kombinasyon ve uzun süreli tedavi gerektirir. Birinci tercih ajanlar: makrolid (klaritromisin 500 mg 12 saatte bir veya azitromisin 500 mg/gün), etambutol 15-25 mg/kg/gün, rifampisin 600 mg/gün veya rifabutin 300 mg/gün. Kaviter veya ağır hastalıkta ek olarak amikasin 15 mg/kg 3 kez/hafta veya streptomisin 15 mg/kg 3 kez/hafta IV/IM ilk 2-3 ay eklenir.
Pulmoner MAC tedavi süresi balgam kültürü konversiyonundan (negatif olduktan) sonra en az 12 ay devamı, toplam 18-24 ay civarındadır. Tedavi başarısı için makrolide duyarlılığın korunması kritiktir; makrolid monoterapisinden kaçınılmalı, mutlaka kombinasyonla kullanılmalıdır. Klaritromisin sitokrom P450 inhibitörüdür; özellikle rifabutin ve rifampisin ile etkileşim önemlidir. Rifabutin doz ayarlaması (klaritromisin ile 150 mg/gün) yapılmalıdır.
Dissemine MAC (HIV pozitif) tedavisinde klaritromisin + etambutol + rifabutin başlanır. Antiretroviral tedavi (ART) eş zamanlı başlanır veya 2 hafta sonra eklenir; immün rekonstitüsyon enflamatuar sendromu (IRIS) riski açısından dikkat edilmelidir. ART altında CD4 sayısı 100/mm³ üzerine çıkıp 6 aydan uzun süredir bu seviyede kalan hastalarda 12 ay etkili tedavi sonrası MAC tedavisi sonlandırılabilir.
HIV pozitifte primer profilaksi CD4 <50/mm³ olduğunda azitromisin 1200 mg haftada bir veya klaritromisin 500 mg 12 saatte bir veya rifabutin 300 mg/gün ile yapılır. ART döneminde CD4 düzeldiğinde profilaksi sonlandırılabilir. Sekonder profilaksi tedavi tamamlandıktan sonra CD4 >100/mm³ değerine ulaşıp 6 aydan uzun süre koruyana kadar devam eder. Cerrahi tedavi lokalize hastalıkta (özellikle kaviter, lokalize bronşektatik veya lenf düğümü tutulumu) tıbbi tedaviye yetersiz yanıtta uygulanabilir; rezeksiyon mortaliteyi azaltabilir. Çocuklarda servikal lenfadenitte cerrahi eksizyon birinci tercihtir.
Komplikasyonlar
MAC enfeksiyonunun komplikasyonları kronik morbidite ve mortalite kaynağıdır. Pulmoner MACde progresif akciğer fonksiyon kaybı, hemoptizi, plevral efüzyon, pnömotoraks, ARDS gelişebilir; tedavi başarı oranı yüzde 60-80 düzeyindedir. Dissemine MACde (HIV pozitif) tedavi öncesi mortalite yüzde sekseni geçerken ART döneminde belirgin düştü ancak hala önemli morbidite kaynağıdır. Tedaviye dirençli MAC (özellikle makrolid dirençli) tedavi seçeneklerinin ileri kısıtlamasına yol açar; tedavi başarı oranı düşer. Antibiyotik yan etkileri (klaritromisin GI bulgular, tat değişikliği, QT uzaması, etambutol optik nörit, rifampisin ve rifabutin hepatotoksisite ve renkli idrar, amikasin nefrotoksisite ve ototoksisite) izlenmelidir. IRIS HIV pozitif hastada ART başlangıcı sonrasında paradoksal kötüleşme tablosu yaratabilir; ateş, lenfadenopati, organomegali, akciğer infiltrasyonu görülebilir. Kortikosteroid eklenmesi gerekebilir. Lokal organ tutulumlarında (kemik, eklem, deri, kateter) cerrahi gerekebilir.
Korunma
- Suya ve toprağa maruziyet azaltma; özellikle riskli hastalarda
- Su sistemi temizliği; duş başlığı ve musluk filtre değişimi
- Hot tub ve aerosol oluşturan sistemlerden kaçınma
- İçme suyu olarak şişelenmiş su kullanımı (HIV pozitifte CD4 düşük olduğunda)
- Akciğer hastalığı olanlarda mukus klirensi (göğüs fizyoterapisi, hidrasyon)
- HIV pozitifte CD4 <50/mm³ olduğunda azitromisin profilaksisi
- Antiretroviral tedavinin kesintisiz uygulanması
- Pnömokok, influenza, hepatit B aşılaması
- Sigara bırakma
- Diyabet ve diğer komorbidite yönetimi
- Kronik akciğer hastalığında bronşektazi yönetimi
- Anti-TNF ve diğer biyolojik ajanlarla tedavi öncesi tarama
- Erken tanı ve tedavi başlanması
- Tedaviye uyum (uzun süreli tedavi gerekliliği)
- Yan etki izlemi (özellikle etambutol görme kontrolü)
- Tedavi sırasında balgam kültürü takibi (her ay)
- Tedavi sonrası izlem (relaps açısından en az 1 yıl)
- Multidisipliner takip (enfeksiyon hastalıkları, göğüs hastalıkları, HIV uzmanı)
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı
Persistan kronik öksürük (3 haftadan uzun), kronik balgam, hemoptizi, kilo kaybı, halsizlik, gece terlemesi, açıklanamayan ateş, dispne, plöretik göğüs ağrısı, persistan servikal lenfadenopati, deri nodülleri ve fistül oluşumu, eklem ağrıları, açıklanamayan organomegali, açıklanamayan diare ve malabsorbsiyon, persistan ateş HIV pozitifte CD4 <50/mm³ ile, transplant alıcısında veya biyolojik tedavi alan hastada yeni semptomlar, kronik akciğer hastalığı zemininde radyolojik kötüleşme, balgam kültüründe NTM üremesi durumlarında derhal hekime başvurulmalıdır. Servikal lenfadenit gelişen çocuklarda tüberküloz dışı mikobakteri olasılığı düşünülmeli ve cerrahi eksizyon planlanmalıdır.
Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz mikobakteriyum avium kompleksi enfeksiyonu yönetiminde göğüs hastalıkları, HIV/AIDS uzmanı, transplantasyon, mikrobiyoloji, radyoloji ve göğüs cerrahisi ekipleriyle multidisipliner çalışmaktadır. Tanı kriterleri uygulaması, antimikrobiyal duyarlılık testi yorumlama, ATS/IDSA rehberlerine göre tedavi planlaması, terapotik ilaç izlemi, IRIS yönetimi, profilaksi planlaması, anti-IFN-gama otoantikor değerlendirmesi, immün baskılanmış konak takibi ve uzun dönem izlem konularında uluslararası rehberlere uygun, hasta odaklı bir yaklaşım sergilemekteyiz.
