Antiviral İlaçlar ve Önemli Bilgiler

Antiviral ilaçlar, viral enfeksiyonların tedavisi ve önlenmesinde kullanılan, virüsün replikasyon döngüsünü hedef alan ilaçlardır. Tıp tarihinde antiviral ilaç gelişimi antibiyotiklere göre daha yavaş olmuştur; çünkü virüsler hücre içi parazitlerdir ve viral hedefleri konak hücreden ayırmak güçtür. Günümüzde HIV, hepatit B ve C, herpesvirüsler, influenza, COVID-19, RSV, sitomegalovirüs ve respiratuar virüslere karşı geniş bir antiviral ilaç yelpazesi mevcuttur. ICD-10 sınıflamasında viral enfeksiyonlar B00-B34 kodları arasında, HIV B20-B24, kronik hepatit B B18.1, kronik hepatit C B18.2 ile tanımlanır. HIV ile yaşayan kişilerin küresel sayısı 39 milyonu aştığı, 2022 itibarıyla 1.3 milyon yeni enfeksiyon ortaya çıktığı bildirilmektedir. Türkiyede HIV pozitif vaka sayısı son on yılda hızla artmıştır; kronik hepatit B prevalansı yüzde 2-4, hepatit C prevalansı yüzde 1 düzeyindedir.

Antiviral ilaçlar viral replikasyon döngüsünün farklı aşamalarını hedef alır: viral giriş, uncoating, viral genom replikasyonu, viral protein sentezi, viral assembly ve salınım. Modern antiviral tedavi, etkinliği artırmak ve direnç gelişimini önlemek için kombinasyon rejimleri kullanır.

Antiviral İlaçlar Nedir?

Antiviral ilaçlar etki mekanizmalarına göre çeşitli sınıflara ayrılır. Nükleozid ve nükleotid analogları viral DNA veya RNA polimerazları için substrat oluşturarak zincir terminasyonuna yol açar; asiklovir, gansiklovir, valasiklovir, valgansiklovir, tenofovir, entekavir bu gruba dahildir. Non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTI) HIV revers transkriptazını allosterik bölgeden inhibe eder; efavirenz, etravirin, doravirin, rilpivirin örnekleridir. Proteaz inhibitörleri viral proteinlerin olgunlaşmasını engeller; HIV için darunavir, atazanavir, hepatit C için glekaprevir, voksilaprevir, COVID-19 için nirmatrelvir kullanılır. İntegraz inhibitörleri (raltegravir, dolutegravir, biktegravir) viral DNAnın konak genoma entegrasyonunu engeller. Nöraminidaz inhibitörleri (oseltamivir, zanamivir, peramivir) influenza nöraminidaz enzimini bloke eder. RNA bağımlı RNA polimeraz inhibitörleri (remdesivir, sofosbuvir, molnupiravir) RNA virüs polimerazını hedef alır. Giriş inhibitörleri (maravirok, enfuvirtid, ibalizumab) virüsün konak hücreye girmesini engeller.

Patofizyolojik olarak antiviral direnç viral genomda mutasyonlar sonucu gelişir. Tedavi başarısızlığı ilaç uyumsuzluğu, ilacın yeterli kan düzeyine ulaşamaması, ilaç etkileşimleri ve viral mutasyonlar sonucu görülebilir. HIVte direnç testleri (genotipik ve fenotipik) tedavi seçiminde rehberlik eder.

Antiviral İlaç Endikasyonları

• HIV enfeksiyonu: Tüm HIV pozitif kişilere antiretroviral tedavi (ART).
• Kronik hepatit B: HBV DNA pozitif, ALT yüksekliği veya histolojik hasar.
• Kronik hepatit C: HCV RNA pozitif tüm hastalar.
• Herpes simpleks enfeksiyonu: Genital herpes, herpetik ensefalit, neonatal herpes.
• Varicella zoster enfeksiyonu: Şiddetli su çiçeği, herpes zoster, oftalmik zoster.
• Sitomegalovirüs enfeksiyonu: Transplant alıcıları, AIDS hastaları, konjenital CMV.
• İnfluenza: Şiddetli olgular, hastane yatışı, yüksek risk grupları.
• COVID-19: Risk altındaki hafif-orta vakalar, hastane yatışı gerektiren vakalar.
• RSV enfeksiyonu: Yüksek riskli infantlar (palivizumab profilaksisi).
• Hepatit B reaktivasyon profilaksisi: İmmünsüpresif tedavi alan HBsAg veya anti-HBc pozitif hastalar.
• Postekspozyon profilaksisi: HIV maruziyeti, hepatit B maruziyeti.
• Pre-ekspozyon profilaksisi: Yüksek riskli kişilerde HIV PrEP.
• Kuduz tedavisi: Kuduz immünoglobulini (antiviral değil ama eklenebilir).
• Ebola, Marburg: Spesifik antiviral monoklonal antikorlar.

Viral Enfeksiyon Belirtileri

HIV Enfeksiyonu

• Akut retroviral sendrom: Ateş, lenfadenopati, faranjit, döküntü, mukokutanöz ülser, kilo kaybı.
• Kronik dönem: Asemptomatik veya generalize lenfadenopati.
• İlerlemiş hastalık: Fırsatçı enfeksiyonlar, kandidiazis, pnömosistoz, tüberküloz, Kaposi sarkomu.

Hepatit B ve C

• Sarılık, halsizlik, iştahsızlık, sağ üst kadran ağrısı.
• Çoğunlukla asemptomatik kronik dönem.
• Siroz aşamasında ödem, asit, varis kanaması, hepatoselüler karsinoma.

Herpes Simpleks

• Oral herpes: Dudakta veziküller, ağrı, yanma.
• Genital herpes: Genital bölgede ağrılı veziküller, ülserasyon, lenfadenopati.
• Herpetik ensefalit: Ateş, baş ağrısı, bilinç değişikliği, nöbet, fokal nörolojik bulgular.

Varicella Zoster

• Su çiçeği: Yaygın veziküler döküntü, ateş.
• Herpes zoster: Dermatomal dağılımda ağrılı veziküler döküntü.
• Postherpetik nevralji: Aylar süren ağrı.

Sitomegalovirüs

• İmmünkompetan kişide: Mononükleoz benzeri tablo.
• İmmünsüprese kişide: CMV pnömonisi, retiniti, koliti, hepatiti, ensefaliti.

İnfluenza

• Ani başlayan yüksek ateş, miyalji, baş ağrısı, kuru öksürük, halsizlik, boğaz ağrısı.

COVID-19

• Ateş, öksürük, dispne, koku/tat kaybı, halsizlik, baş ağrısı, gastrointestinal semptomlar.

Tanı Yöntemleri

Viral enfeksiyon tanısı klinik şüphe, antijen testleri, serolojik testler ve moleküler yöntemlerle konulur.

• HIV: 4. jenerasyon ELISA (HIV antijen + antikor), Western blot, HIV RNA PCR (viral yük), CD4 sayımı (normal 500-1500/mm³).
• Hepatit B: HBsAg, anti-HBs, anti-HBc IgM/IgG, HBeAg, anti-HBe, HBV DNA PCR.
• Hepatit C: Anti-HCV, HCV RNA PCR, HCV genotip belirlenmesi.
• Herpes simpleks: PCR (en duyarlı), kültür, doğrudan floresan antikor testi, Tzanck testi.
• CMV: CMV IgM, IgG, CMV PCR (viral yük), antijenemia (pp65), histolojik bulgular.
• EBV: Heterofil antikor (Monospot), VCA IgM/IgG, EBNA, EBV PCR.
• İnfluenza: Hızlı antijen testi, PCR (en doğru), kültür.
• COVID-19: RT-PCR, antijen testi, antikor testi.
• RSV: Hızlı antijen, PCR.
• Direnç testleri: HIV genotipik direnç, hepatit B YMDD mutasyonu, influenza nöraminidaz inhibitör direnci.
• Lökosit sayımı: Genellikle lökopeni veya atipik lenfositoz.
• Karaciğer fonksiyon testleri: ALT, AST artışı viral hepatitlerde.
• Görüntüleme: Toraks BT (COVID-19 buzlu cam, viral pnömoni), kraniyal MR (HSV ensefaliti).

Ayırıcı Tanı

• Bakteriyel enfeksiyonlar: Sepsis, pnömoni, menenjit ayırıcı tanısı.
• Mantar enfeksiyonları: Kriptokokoz, pnömosistoz, kandida ensefaliti.
• Tüberküloz: Akciğer ve sistemik tüberküloz.
• Otoimmün hastalıklar: SLE, otoimmün hepatit.
• İlaç toksisitesi: Hepatotoksik ilaçlar viral hepatiti taklit edebilir.
• Alkolik karaciğer hastalığı: Hepatit C ile birlikteliği önemli.
• Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı.
• Lösemi ve lenfoma: İmmünsüpresif tablolarla benzer bulgular.
• Bakteriyel ensefalit: HSV ensefalitten ayrım için PCR gerekli.
• Viral kontaminasyon dışı tropikal hastalıklar: Sıtma, dengue, Q humması.

Tedavi Yaklaşımları (İlaç Sınıfları ve Dozlar)

HIV Tedavisi (Antiretroviral Tedavi)

• Biktegravir/emtrisitabin/tenofovir alafenamid: 50/200/25 mg sabit kombinasyon, günde 1 tablet.
• Dolutegravir/abakavir/lamivudin: 50/600/300 mg, günde 1 tablet.
• Kabotegravir + rilpivirin: Aylık IM uzun etkili enjeksiyon.
• Tenofovir disoproksil fumarat 300 mg + emtrisitabin 200 mg: PrEP için günde 1 tablet.

Hepatit B Tedavisi

• Tenofovir disoproksil fumarat: 300 mg/gün oral.
• Tenofovir alafenamid: 25 mg/gün oral (daha az nefrotoksik).
• Entekavir: 0.5 mg/gün (tedavi naive), 1 mg/gün (lamivudin direnci).

Hepatit C Tedavisi (Direkt Etkili Antiviraller)

• Sofosbuvir/velpatasvir: 400/100 mg, 12 hafta tüm genotiplerde.
• Glekaprevir/pibrentasvir: 300/120 mg, 8 hafta tedavi naive sirozsuz hastada.
• Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir: Önceden tedavi başarısız olgularda 12 hafta.

Herpesvirüsler

• Asiklovir IV: 10 mg/kg/8 saat HSV ensefaliti, neonatal HSV; 5 mg/kg/8 saat şiddetli zoster.
• Valasiklovir oral: 1 g/8 saat zoster, 500 mg/12 saat genital herpes.
• Famsiklovir: 500 mg/8 saat zoster.

CMV Tedavisi

• Gansiklovir IV: 5 mg/kg/12 saat indüksiyon, 5 mg/kg/gün idame.
• Valgansiklovir oral: 900 mg/12 saat indüksiyon, 900 mg/gün idame.
• Foskarnet: Gansiklovir direnç durumunda 60-90 mg/kg/8 saat.
• Letermovir: Profilakside 480 mg/gün oral.

İnfluenza Tedavisi

• Oseltamivir: 75 mg/12 saat 5 gün, semptom başlangıcından 48 saat içinde.
• Zanamivir: 10 mg inhalasyon/12 saat 5 gün.
• Baloksavir: 40-80 mg tek doz oral.

COVID-19 Tedavisi

• Nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid): 300/100 mg/12 saat 5 gün, semptom başlangıcından 5 gün içinde.
• Remdesivir IV: 200 mg ilk gün, ardından 100 mg/gün 4-9 gün.
• Molnupiravir: 800 mg/12 saat 5 gün oral.

Komplikasyonlar

• İlaç direnci: Yetersiz uyum veya tedavi yanıtı eksikliğine bağlı.
• Nefrotoksisite: Tenofovir, foskarnet, asiklovir IV.
• Hepatotoksisite: NNRTI, proteaz inhibitörleri.
• Pankreatit: Didanozin, stavudin (artık kullanılmıyor).
• Kemik mineral yoğunluk azalması: Tenofovir disoproksil fumarat.
• Sitopeniler: Gansiklovir nötropeni, anidulamivudin trombositopeni.
• İlaç-ilaç etkileşimleri: Ritonavir, kobisistat CYP3A4 inhibisyonu.
• İmmün rekonstitüsyon enflamatuar sendromu (IRIS): Antiretroviral tedavi başlangıcında.
• Hepatit B reaktivasyonu: İmmünsüpresif tedavi sırasında.
• Hepatoselüler karsinoma: Kontrolsüz HBV ve HCV.
• Siroz: Geç tanı veya tedavisiz hepatit.
• Postherpetik nevralji: Zoster komplikasyonu.
• Mortalite: Tedavisiz HIV, tedavisiz HSV ensefaliti.

Korunma Yolları

• Aşılama: Hepatit B, HPV, varicella, herpes zoster, influenza, COVID-19 aşıları.
• Güvenli cinsel davranış: Kondom kullanımı, partner sayısının azaltılması.
• HIV PrEP: Yüksek riskli kişilerde günlük tenofovir/emtrisitabin.
• HIV PEP: Maruziyet sonrası 72 saat içinde 28 gün antiretroviral tedavi.
• İğne paylaşımının önlenmesi: IV ilaç kullanıcıları için zarar azaltma programları.
• Anneden bebeğe geçişin önlenmesi: Antiretroviral tedavi, planlı sezaryen, formula süt.
• El hijyeni ve maske: Solunum yolu virüslerinin yayılımı.
• İzolasyon önlemleri: Aktif viral enfeksiyonlu hastalarda.
• Hayvan ısırığı sonrası kuduz profilaksisi: İmmünoglobulin ve aşı.
• Kan taraması: HIV, HBV, HCV için bağışçı taraması.

Ne Zaman Doktora Başvurulmalı?

• HIV, HBV veya HCV açısından risk faktörü taşıyan kişilerin tarama testi.
• Yüksek riskli HIV maruziyeti (cinsel temas, iğne batması).
• Şüpheli akut retroviral sendrom (ateş, döküntü, lenfadenopati).
• Sarılık, koyu idrar, halsizlik, iştahsızlık (akut hepatit şüphesi).
• Şiddetli baş ağrısı, ateş, bilinç değişikliği (HSV ensefaliti şüphesi).
• Dermatomal dağılımda ağrılı veziküler döküntü (zoster).
• Genital bölgede ağrılı veziküller veya ülserler.
• Yüksek ateş, kuru öksürük, halsizlik (influenza, COVID-19 şüphesi).
• Solunum güçlüğü, oksijen satürasyonu düşüklüğü.
• Organ nakli veya kemik iliği nakli sonrası ateş, halsizlik.
• HIV pozitif kişilerde yeni gelişen oral pamukçuk, kilo kaybı, gece terlemesi.
• İmmünsüpresif tedavi başlanmadan önce hepatit B taraması.
• Gebelikte HIV, HBV, HCV, HSV taraması.

Değerlendirme

Antiviral ilaçlar son 30 yılda viral enfeksiyonların prognozunu radikal şekilde değiştirmiştir. HIV bir zamanlar fatal bir hastalık iken günümüzde kontrol altına alınabilen kronik bir durum haline gelmiştir. Hepatit C tedavisinde direkt etkili antiviraller ile yüzde 95in üzerinde kür oranı sağlanmaktadır. COVID-19 pandemisi sırasında remdesivir ve nirmatrelvir/ritonavir gibi antiviral ilaçlar mortaliteyi azaltmıştır. Antiviral tedavinin başarısı erken tanı, doğru ilaç seçimi, hasta uyumu ve direnç izlemine bağlıdır. Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz, viral enfeksiyonların tanı ve tedavisinde uluslararası rehberlere uygun güncel yaklaşımlar sunmakta, HIV, hepatit B ve C tedavilerini yürütmekte, viral direnç testleri ve viral yük takipleri ile bireyselleştirilmiş tedavi planları oluşturmaktadır. Aşılama ve postekspozyon profilaksi danışmanlığı ile koruyucu hekimlik hizmeti sunmaktayız.