Mantar Enfeksiyonlarında Antifungal Seçimi Kimlerde Görülür?

Mantar enfeksiyonları, immün baskılanma yaygınlığının artması, invaziv tıbbi prosedürler, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı ve transplantasyon-onkoloji popülasyonunun büyümesi ile son üç dekatta belirgin biçimde artış göstermiştir. İnvaziv mantar enfeksiyonları (IMI) hastane içi mortaliteyi yüzde 50ye çıkarabilen, tanısı geciken ve tedavi seçimi karmaşık olan klinik tablolardır. Avrupa Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Derneği (ESCMID) ve Amerikan Enfeksiyon Hastalıkları Derneği (IDSA) güncel rehberleri antifungal seçiminde patojen tipine, hasta özelliklerine, organ tutulumuna ve direnç paternine göre yapılandırılmış öneriler sunmaktadır. Türkiyede yıllık 8 binin üzerinde invaziv kandidiyaz olgusu tahmin edilmekte; Candida glabrata ve Candida auris gibi azole dirençli türlerin oranı son yıllarda artmaktadır. Aspergillozis, mukormikoz, kriptokokoz, pneumocystozis, endemik mikozlar ve nadir mantarlar (Fusarium, Scedosporium, Trichosporon) farklı klinik tabloyla karşımıza çıkar. ICD-10 sınıflandırmasında B37 kandidiyazis, B44 aspergillozis, B45 kriptokokoz, B46 zigomikoz, B59 pneumocystozis, B36 diğer yüzeysel mikozlar kodları kullanılır. Antifungal ajanların başlıca sınıfları polienler (amfoterisin B), azoller (flukonazol, vorikonazol, posakonazol, izavukonazol), ekinokandinler (kaspofungin, mikafungin, anidulafungin), pirimidin analogları (flusitozin) ve allilaminler (terbinafin) olarak gruplandırılır.

Mantar Enfeksiyonlarında Antifungal Seçimi Nedir?

Antifungal seçimi etkene, hastanın klinik durumuna ve farmakolojik özelliklerine göre özelleşir. Patofizyolojik olarak mantar hücre duvarı (β-1,3-D-glukan, kitin) ve hücre membranı (ergosterol) hedef alınır. Polienler ergosterole bağlanarak membran porları oluşturur ve hücre lizisine yol açar; lipozomal amfoterisin B (3-5 mg/kg/gün) konvansiyonel formdan daha az nefrotoksiktir. Azoller lanosterol 14-alfa-demetilaz enzimini (CYP51) inhibe ederek ergosterol sentezini bozar. Flukonazol Candida glabrata, krusei ve auris gibi türlerde sınırlı etkili iken vorikonazol invaziv aspergillozda altın standart, posakonazol mukormikozda ek seçenek, izavukonazol hem aspergillozis hem mukormikozda yeni nesil ajan olarak öne çıkmıştır. Ekinokandinler β-1,3-D-glukan sentazını inhibe eder; Candida türlerinin çoğunda fungisidaldir, Aspergillus için fungistatiktir, Cryptococcus ve mukormikoz için etkisizdir.

Patojen ve klinik duruma göre antifungal seçimi şöyle özetlenebilir. Kandidemi ve invaziv kandidiyazda ekinokandinler birinci tercihtir (kaspofungin 70 mg yükleme, ardından 50 mg/gün; mikafungin 100 mg/gün; anidulafungin 200 mg yükleme, ardından 100 mg/gün). Klinik stabil hasta ve flukonazol duyarlı türde stepdown olarak flukonazol 800 mg yükleme, ardından 400 mg/gün uygulanabilir. İnvaziv aspergillozda vorikonazol 6 mg/kg yükleme, ardından 4 mg/kg 12 saatte bir veya izavukonazol 200 mg 8 saatte bir altı doz yükleme, ardından 200 mg/gün önerilir. Mukormikozda lipozomal amfoterisin B 5-10 mg/kg/gün veya izavukonazol 200 mg/gün cerrahi debridmanla birlikte uygulanır. Kriptokokal menenjitte indüksiyon olarak lipozomal amfoterisin B 3-4 mg/kg/gün + flusitozin 25 mg/kg 6 saatte bir 2 hafta, ardından konsolidasyon flukonazol 800 mg/gün 8 hafta ve idame flukonazol 200 mg/gün uygulanır. Pneumocystis jirovecii pnömonisinde TMP-SMX 15-20 mg/kg/gün TMP eşdeğeri 21 gün; ağır olgularda kortikosteroid eklenir.

Nedenleri

Mantar enfeksiyonu gelişiminin başlıca nedenleri arasında uzamış nötropeni (ANC <500/mm³, 14 günden fazla), kortikosteroid kullanımı (>20 mg prednizolon eşdeğeri 4 haftadan uzun), hematolojik malignite, kemoterapi, hematopoietik kök hücre transplantasyonu, solid organ transplantasyonu, HIV/AIDS (CD4 <200/mm³), kalsinörin inhibitörü kullanımı, kontrolsüz diabetes mellitus (özellikle ketoasidoz, mukormikoz için), demir yüklenmesi, geniş spektrum antibiyotik kullanımı, parenteral beslenme, santral kateter, mekanik ventilasyon, gastrointestinal cerrahi, immün modülatör tedaviler (anti-TNF, JAK inhibitörleri, ibrutinib), ileri yaş ve ICU yatışı yer alır.

Belirtileri

Mantar enfeksiyonlarının klinik bulguları immün baskılanma derecesine ve tutulan organa göre değişir. Belirtiler silik olabilir ve atipik prezentasyon sıktır.

• Persistant ateş (96 saatten uzun, geniş spektrum antibiyotiğe yanıtsız)
• Nötropenide kandidemi: ateş, hemodinamik bozulma, deri lezyonları (Roth lekeleri benzeri)
• Ağız ve özofagus kandidiyazı: beyaz plaklar, yutma güçlüğü, retrosternal ağrı
• İnvaziv pulmoner aspergillozis: plöretik göğüs ağrısı, hemoptizi, kuru öksürük, dispne
• Sinüs aspergillozis veya mukormikoz: yüz ağrısı, sinüs dolgunluğu, siyah eskar, göz kaybı, oftalmopleji
• Kriptokokal menenjit: persistant baş ağrısı, mental durum değişikliği, ense sertliği, kusma
• Kandida endoftalmiti: görme bulanıklığı, gözde ağrı, foton hassasiyeti
• Pneumocystis pnömonisi: subakut başlangıçlı dispne, kuru öksürük, hipoksi (PaO2 düşüklüğü)
• Histoplazmozis ve koksidiyodomikoz: pnömoni, hepatosplenomegali, eritema nodozum
• Endokardit: ateş, vejetasyon, embolik fenomen (kandida endokarditi)
• Çeşitli organ tutulumu (hepatosplenik, böbrek, kalp, beyin, deri abseleri)

Tanı

Mantar enfeksiyonu tanısında klinik şüphe yüksek tutulmalıdır. Risk faktörleri (nötropeni, transplant, kortikosteroid, HIV) ve uygun ampirik antibiyotik tedavisine yanıtsız persistan ateş tarama gerektirir. EORTC/MSGERC kriterleri kanıtlanmış, olası ve şüpheli invaziv mantar enfeksiyonu olarak sınıflandırma yapar.

Mikrobiyolojik incelemede iki set kan kültürü (kanda Candida saptanma duyarlılığı yüzde 50 civarındadır), idrar kültürü, balgam Gram boyama ve KOH preparat, doku biyopsi histopatolojisi (Grocott veya PAS boyama ile septalı hifeler, sferüller, mayalar), bronkoalveoler lavaj sıvısı, beyin omurilik sıvısı analizi yapılır. Galaktomannan antijen testi (kanda ve BAL sıvısında, indeks >0,5 pozitif) invaziv aspergilloz tanısında değerlidir. Beta-D-glukan (>80 pg/mL pozitif) Candida, Pneumocystis, Aspergillus, Fusarium, Scedosporium gibi pek çok mantar için pozitif (mukormikoz ve kriptokokoz için negatif) panfungal markerdir. Kriptokok antijen testi (LFA veya ELISA, kan ve BOSta) yüksek duyarlı ve özgüldür. Kandida T2 magnetik rezonans tabanlı testler hızlı tanı sağlar. PCR multipleks panelleri ve dizileme genom temelli tanıyı ilerletmiştir. MALDI-TOF kütle spektrometrisi tür ayrımında dakikalar içinde sonuç verir. Görüntüleme tetkikleri arasında yüksek çözünürlüklü toraks BT (halo işareti, hava-kresent işareti, kavite oluşumu aspergillus için), kraniyal MR (kriptokokal menenjit, beyin apsesi), abdominopelvik BT, sinüs MR/BT (mukormikoz, sinüs aspergillozis) yer alır.

Ayırıcı Tanı

Mantar enfeksiyonlarının ayırıcı tanısı geniş bir spektrumu kapsar. Ateş ve persistan akciğer infiltrasyonu varlığında bakteriyel pnömoni (özellikle MDR organizmalar), Pneumocystis pnömonisi, atipik pnömoniler (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella), tüberküloz, atipik mikobakteri enfeksiyonu, viral pnömoni (CMV, RSV, influenza, COVID-19), allerjik bronkopulmoner aspergillozis, eozinofilik pnömoni, organize pnömoni, ilaç indüklü intersitisyel akciğer hastalığı, akciğer kanseri, lenfoma ekarte edilmelidir. Ateş ve baş ağrısı, mental durum değişikliği ile gelen hastada bakteriyel menenjit, viral menenjoensefalit, tüberküloz menenjit, neurosifilis, HIV ensefalopati, beyin apsesi, lenfoma değerlendirilmelidir. Kandidemi tanısında bakteriyel sepsis ve persistan ateş ayrımı, kontaminasyon ve gerçek kandidemi ayrımı önemlidir. Mukormikoz ve invaziv aspergillozis arasında ayırım klinik (mukormikoz daha hızlı progresyon, ketoasidoz, demir yüklenmesi varlığı), histopatolojik (mukormikoz geniş, septalı olmayan hifler, dik açılı dallanma; aspergillozis dar septalı hifler, akut açılı dallanma) ve mikrobiyolojik bulgularla yapılır.

Tedavi

Antifungal tedavi seçimi patojen, klinik durum ve direnç paternine göre özelleşir. İnvaziv kandidiyaz/kandidemide ekinokandinler birinci tercihtir (kaspofungin 70 mg yükleme, ardından 50 mg/gün IV; mikafungin 100 mg/gün IV; anidulafungin 200 mg yükleme, ardından 100 mg/gün IV). Klinik stabilizasyon ve duyarlılık sonucuna göre flukonazol 400-800 mg/gün ile step-down yapılabilir. Tedavi süresi son negatif kan kültüründen sonra 14 gün; endokardit, septik tromboflebit, derin doku tutulumunda 4-6 hafta. Kandida endokarditinde cerrahi kapak replasmanı + ekinokandin sonra flukonazol uzun dönem (en az 6 hafta sonrası süresiz) önerilir.

İnvaziv pulmoner aspergillozda vorikonazol 6 mg/kg yükleme, ardından 4 mg/kg 12 saatte bir IV (oral 200 mg 12 saatte bir) altın standarttır; vorikonazol trough düzeyi 1-5,5 mg/L hedeflenmelidir. İzavukonazol 200 mg 8 saatte bir altı doz yükleme, ardından 200 mg/gün, daha az hepatotoksik ve ilaç etkileşimli alternatiftir. Lipozomal amfoterisin B 3-5 mg/kg/gün kurtarma tedavisidir. Tedavi süresi en az 6-12 hafta, klinik ve radyolojik yanıta göre uzar.

Mukormikoz tedavisinde lipozomal amfoterisin B 5-10 mg/kg/gün ilk basamak; izavukonazol 200 mg 8 saatte bir, posakonazol 300 mg/gün alternatif. Cerrahi debridman zorunludur ve mortaliteyi belirgin azaltır. Demir yüklenmesi tedavisi (deferasiroks tartışmalı), ketoasidoz düzeltilmesi gereklidir. Tedavi süresi en az 3-6 ay, klinik tabloya göre uzar.

Kriptokokal menenjitte indüksiyon olarak lipozomal amfoterisin B 3-4 mg/kg/gün + flusitozin 25 mg/kg 6 saatte bir 2 hafta, konsolidasyon flukonazol 800 mg/gün 8 hafta, idame flukonazol 200 mg/gün uygulanır. HIV pozitif konakta antiretroviral tedavi başlama zamanlaması (kriptokokal menenjit tedavisi başladıktan 4-6 hafta sonra) IRIS önlenmesi için önemlidir. Pneumocystis pnömonisinde TMP-SMX 15-20 mg/kg/gün TMP eşdeğeri 21 gün; ağır olgularda (PaO2 <70 mmHg) prednizolon 40 mg 12 saatte bir 5 gün, ardından azaltılarak eklenir. Antifungal ilaç dozlama, terapötik ilaç izlemi (özellikle vorikonazol, posakonazol), CYP enzim etkileşimleri, organ disfonksiyonunda doz ayarlama dikkat gerektirir.

Komplikasyonlar

Mantar enfeksiyonlarının komplikasyonları yıkıcı olabilir. İnvaziv kandidiyazda mortalite tedaviye rağmen yüzde 30-40 düzeyindedir; endokardit, endoftalmit, hepatosplenik kandidiyaz, beyin abseleri görülebilir. Aspergillozis hayati hemoptizi, plöral fistül, ARDS, beyin abseleri, dissemine hastalık yapabilir; mortalite tedaviye rağmen yüzde 30-50 düzeyindedir. Mukormikozda rinoorbitoserebral, pulmoner, gastrointestinal, kutanöz, dissemine formlar mortaliteyi yüzde elliyi aşmasına neden olur; orbital ekzantrasyon ve geniş kraniyal cerrahi gerektirebilir. Kriptokokal menenjit tedavi yanıtı yetersizse intrakraniyal basınç artışı, hidrosefali, görme kaybı, kalıcı nörolojik defisit yapabilir; mortalite HIV pozitifte yüzde 10-15. Pneumocystis pnömonisi solunum yetmezliği, ARDS, mekanik ventilasyon gereksinimi yapabilir; tedavi edilmediğinde mortalite yüzde sekseni geçer. Endemik mikozlar (histoplazmoz, koksidiyodomikoz, blastomikoz) progresif dissemine hastalık ve organ yetmezliği yapabilir. Antifungal ilaçlar nefrotoksisite (amfoterisin B), hepatotoksisite (azoller), QT uzaması (azoller), ilaç etkileşimleri, ekinokandin trombositopeni, vorikonazol fototoksisite ve nörotoksisite gibi yan etkilere neden olabilir.

Korunma

• Yüksek riskli hastalarda primer profilaksi (akut myeloid lösemi indüksiyon: posakonazol 300 mg/gün)
• Allojeneik kök hücre transplantı sonrası mikafungin veya posakonazol profilaksisi
• Solid organ transplant alıcılarında (özellikle akciğer, kalp-akciğer) inhale veya sistemik antifungal profilaksi
• HIV pozitif konakta CD4 <200 ile TMP-SMX ile Pneumocystis profilaksisi
• Kriptokokal antijen tarama programı (CD4 <100 ile)
• Hospitalizasyonda HEPA filtre, pozitif basınçlı izolasyon (yüksek riskli hastalarda)
• Toprak teması, inşaat alanlarından kaçınma (Aspergillus için)
• Kontrolsüz diyabet ve ketoasidoz yönetimi (mukormikoz önleme)
• Demir yüklenmesi tedavisi
• Geniş spektrum antibiyotik kullanımının optimizasyonu (antimicrobial stewardship)
• Santral kateter bakımı, gerekmediğinde çıkarılması
• Nütrisyon optimizasyonu
• Kemoterapi öncesi flukonazol veya antifungal değerlendirme
• Endemik bölge seyahati öncesi danışmanlık
• Aşılama (gelecekte mantar aşıları geliştirilmektedir)

Ne Zaman Doktora Başvurulmalı

Persistant ateş (özellikle 96 saatten uzun, ampirik antibiyotiğe yanıtsız), nötropenik ateş, immün baskılanmış konak ateşi, persistant baş ağrısı, mental durum değişikliği, ense sertliği, persistant öksürük, plöretik göğüs ağrısı, hemoptizi, yüz ağrısı, sinüs dolgunluğu, siyah eskar, oftalmopleji, görme kaybı, açıklanamayan organ tutulumu, kan kültüründe maya veya hifi görülmesi, beta-D-glukan veya galaktomannan pozitifliği, deri lezyonu (papül, nodül, abse), persistant ishal (immün baskılanmış konakta), açıklanamayan transaminaz yüksekliği durumlarında derhal hekime başvurulmalıdır. Kontrolsüz diyabet ve ketoasidoz tablosunda mukormikoz şüphesi her zaman akla getirilmelidir.

Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz invaziv mantar enfeksiyonu yönetiminde hematoloji, onkoloji, transplantasyon, yoğun bakım, mikrobiyoloji ve farmasi ekipleriyle multidisipliner çalışmaktadır. Antifungal terapötik ilaç izlemi, antifungal yönetim programı (antifungal stewardship), antifungal direnç sürveyansı, profilaksi planlaması, ileri tanı yöntemleri (galaktomannan, beta-D-glukan, kriptokok antijen, T2 magnetik rezonans, PCR), invaziv aspergillozis ve mukormikoz erken tanı protokolleri konularında uluslararası rehberlere uygun, hasta odaklı bir yaklaşım sergilemekteyiz.