Kriptokokal menenjit, Cryptococcus neoformans ve Cryptococcus gattii türleri tarafından meydana getirilen, başlıca immün baskılanmış bireyleri etkileyen ciddi bir mantar enfeksiyonudur. ICD-10 sınıflamasında B45.1 koduyla yer alan bu hastalık, dünya genelinde HIV/AIDS hastalarındaki en sık fırsatçı mantar enfeksiyonu ve önemli bir mortalite nedenidir. Yıllık küresel insidans yaklaşık 220.000 olgu olup bu olgular yıllık tahmini 180.000 ölüme yol açmaktadır; vakaların büyük çoğunluğu Sahra altı Afrika da görülmektedir. Türkiye de görülme sıklığı düşük olmakla birlikte HIV/AIDS hastaları, organ nakli alıcıları ve immün baskılayıcı tedavi alan bireylerde bildirilmektedir. Mortalite tedaviye rağmen %10 ile %30 arasında değişmekte, kaynak kısıtlı bölgelerde ve geç başvurularda %50 üzerine çıkabilmektedir. Hastalığın seyrinde hem indüksiyon hem konsolidasyon hem de idame fazlarında uzun süreli antifungal tedavi gerekir; tam remisyon sağlamak için 12 ay üzeri tedavi gerekebilir. Cryptococcus gattii, immün yetkin bireylerde de hastalık oluşturabilen daha virülan bir türdür ve özellikle Pasifik Kuzeybatı Amerika ve Avustralya da bildirilmektedir. Erken tanı ve uygun antifungal tedavi başlangıcı sağkalım için kritiktir.
Kriptokokal Menenjit Nedir?
Kriptokokal menenjit, Cryptococcus neoformans veya Cryptococcus gattii türlerinin meninks ve subaraknoid boşluğa yerleşmesi sonucu gelişen subakut başlangıçlı, granülomatöz olmayan, kronik bir mantar menenjitidir. Etken kapsüllü, maya yapısında bir mantar olup polisakkarit kapsülü en önemli virülans faktörüdür. Etken doğada güvercin dışkısı, çürümüş ahşap, eucalyptus ağaçları ve toprakta bulunur. İnsanlar mantar sporlarını solunum yoluyla alır; akciğerlerde primer enfeksiyon gelişir ve immün yanıt yeterli ise asemptomatik kalabilir veya hafif pulmoner enfeksiyon olarak seyreder. İmmün baskılanma durumunda mantar hematojen yayılım göstererek merkezi sinir sistemine ulaşır. Patofizyolojide mantarın kan-beyin bariyerini geçişi melanin üretimi, kapsül ve ürease gibi virülans faktörleri ile sağlanır. Subaraknoid boşlukta mantar çoğalır, yoğun mantar yükü ve kapsül polisakkaritleri intrakraniyal basınç artışına yol açar. İnflamatuvar yanıt göreceli azdır; bu durum klasik menenjit bulgularının silikleşmesine neden olur. İnkübasyon süresi haftalar ile aylar arasında değişir.
Kriptokokal Menenjit Nedenleri ve Risk Faktörleri
Kriptokokal menenjite başlıca Cryptococcus neoformans var. grubii serotip A, Cryptococcus neoformans var. neoformans serotip D ve Cryptococcus gattii serotip B ve C neden olur. C. neoformans dünya genelinde dağılım gösterirken C. gattii ılıman ve tropikal bölgelerde sık görülür. Bulaş kaynakları arasında güvercin yuvalama bölgeleri, eski binalar, kuş dışkısı, çürümüş ahşap, toprak, eucalyptus ağaçları ve diğer ağaç türleri yer alır. İnsandan insana bulaş bildirilmemiştir. Risk faktörlerinin başında HIV/AIDS bulunur; özellikle CD4 sayısı 100 hücre/mm3 altında olan hastalar yüksek risk taşır. Diğer risk faktörleri arasında solid organ nakli alıcıları özellikle böbrek nakli, allojeneik hematopoetik kök hücre nakli alıcıları, yüksek doz kortikosteroid kullanımı 20 mg/gün üzeri prednizolon eşdeğeri, kemoterapi, anti-TNF tedavisi infliximab, adalimumab, monoklonal antikorlar ibrutinib, alemtuzumab, hematolojik maligniteler özellikle kronik lenfositik lösemi, lenfoma, sarkoidoz, kollajen doku hastalıkları ve sistemik lupus, dekompanse karaciğer sirozu, diabetes mellitus, kronik böbrek hastalığı bulunmaktadır. C. gattii immün yetkin bireylerde de menenjit yapabilir. Aynı zamanda idiopatik CD4 lenfopeni nadir bir risk faktörüdür. Gebelik özellikle postpartum dönemde nadir bir risk faktörü olarak bildirilmiştir.
Kriptokokal Menenjit Belirtileri
Kriptokokal menenjitin klinik tablosu sinsi başlangıçlı ve subakut seyirlidir. Belirtiler genellikle haftalar boyunca yavaş ilerler ve klasik menenjit bulguları silikleşmiş olabilir. En sık başvuru semptomu baş ağrısıdır olguların %70 ile %90 ında bulunur. Diğer sık belirtiler arasında ateş genellikle subfebril 37.5 ile 38.5 derece, halsizlik, bulantı, kusma, davranış ve kişilik değişiklikleri, mental durum değişikliği konfüzyon, uykuya meyil, ense sertliği bazen silik veya yoktur, fotofobi, görme bozukluğu, nöbet, fokal nörolojik defisit, kraniyal sinir felci 3, 4, 6, 7. sinirler en sık etkilenir, ataksi, hemiparezi ve papilödem bulunmaktadır. İntrakraniyal basınç artışı çok yaygın olup başağrısının şiddetinden ve klinik kötüleşmeden sorumludur.
Belirtiler ve Bulgular
- Genel: Subfebril ateş, halsizlik, kilo kaybı, gece terlemesi, iştahsızlık
- Nörolojik: Şiddetli baş ağrısı, mental durum değişikliği, davranış değişikliği, ense sertliği
- Görsel: Görme bulanıklığı, çift görme, papilödem, optik atrofi, körlük
- Sistemik: Pulmoner tutulum, deri lezyonları molluskum benzeri, prostat tutulumu, kemik tutulumu
- İBP artışı: Şiddetli baş ağrısı, kusma, papilödem, görme kaybı, bilinç değişikliği
Kriptokokal Menenjit Tanısı
Tanı klinik şüphe ile başlar; immün baskılanmış hastalarda yeni başlayan baş ağrısı varlığında kriptokokal menenjit dışlanmalıdır. Lomber ponksiyon kritik bir tanı aracıdır; ancak intrakraniyal basınç artışı belirgin olduğundan görüntüleme öncesi yapılmalıdır. BOS açılış basıncı genellikle yüksektir ve 250 mmH2O üzerinde olabilir; yüksek basınç klinik kötüleşmenin temel nedenidir. BOS analizinde hücre sayısı genellikle 20 ile 200/mm3 arası, lenfositik hakimiyetli, glukoz düşüklüğü 40 mg/dL altı, protein hafif yüksekliği 50 ile 200 mg/dL bulunmaktadır. HIV pozitif hastalarda BOS hücre sayısı normal veya çok düşük olabilir. Hint mürekkebi boyaması mantar kapsülünü gösterir ve duyarlılığı %75 ile %85 dir. Kriptokok antijen testi BOS ve serumda yüksek duyarlılık ve özgüllükle %95 üzerinde tanı sağlar; lateral akış immunotest ile hızlı sonuç alınabilir. BOS kültürü altın standart olup Sabouraud agarda 3 ile 7 gün içinde üreme olur; kantitatif kültür prognostik bilgi verir. Kan kültürü disemine olgularda pozitif olabilir. Manyetik rezonans görüntüleme leptomeningeal kontrastlanma, dilate Virchow-Robin boşlukları, kriptokokom, hidrosefali ve infarkt gösterebilir. HIV testi yapılmalı, CD4 sayısı belirlenmelidir. Akciğer grafisi ve BT pulmoner tutulumu değerlendirir. Kantitatif BOS kültürü tedavi yanıtı izleminde değerlidir.
Ayırıcı Tanı
Kriptokokal menenjitin ayırıcı tanısı subakut başlangıçlı menenjit nedenlerini içerir ve özellikle immün baskılanmış hastalarda dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Tüberküloz menenjit en önemli ayırıcı tanıdır; benzer subakut başlangıç, lenfositik pleositoz, düşük glukoz ve yüksek protein BOS profili gösterir. Diğer mantar menenjitleri histoplazmoz, koksidioidomikoz, blastomikoz, kandidiyaz da benzer bulgular verebilir. Bakteriyel menenjitin kısmi tedavi sonrası tablosu kriptokokal menenjitle karışabilir. Brusella menenjiti, sifiliz nörosifilis, Lyme nöroborreliyozis, leptospirozis menenjit formu ayırıcı tanıda yer alır. HIV pozitif hastalarda toksoplazmoz, primer santral sinir sistemi lenfoması, progresif multifokal lökoensefalopati PML, CMV ensefaliti, JC virüs ensefaliti dikkat edilmesi gereken alternatif tanılardır. Karsinomatöz menenjit lösemi, lenfoma, solid tümör metastazları benzer subakut tablo verebilir; sitoloji ile ayrılır. Sarkoidoz nörosarkoidoz, izole MSS vasküliti, Behçet hastalığı, sistemik lupus eritematozus santral sinir sistemi tutulumu, otoimmün ensefalit ayırıcı tanıda düşünülmelidir. İmmün baskılanmış hastalarda multipl etyoloji eşlik edebileceği unutulmamalıdır. C. gattii immün yetkin bireylerde kitle benzeri kriptokokom oluşturabileceğinden tümör ile karışabilir.
Kriptokokal Menenjit Tedavisi
Tedavi indüksiyon, konsolidasyon ve idame fazlarından oluşan üç fazlı yaklaşımla yürütülür. Standart indüksiyon tedavisi lipozomal amfoterisin B 3 ile 4 mg/kg/gün intravenöz veya konvansiyonel amfoterisin B 0.7 ile 1 mg/kg/gün intravenöz ile flusitozin 100 mg/kg/gün dört dozda oral kombinasyonu en az 2 hafta süreyle uygulanır. Flusitozin temin edilemiyorsa flukonazol 1200 mg/gün eklenebilir. WHO 2022 kılavuzu kaynak kısıtlı bölgelerde tek doz yüksek doz lipozomal amfoterisin B 10 mg/kg ile flusitozin 100 mg/kg/gün 14 gün ve flukonazol 1200 mg/gün 14 gün rejimini önermektedir. İndüksiyon sonrası BOS kültürü temizlendiyse konsolidasyon fazı flukonazol 800 mg/gün ile 8 hafta sürdürülür. Ardından idame fazında flukonazol 200 mg/gün ile en az 12 ay devam edilir; HIV pozitif hastalarda CD4 sayısı 100 üzerinde 3 aydan uzun süre kalana ve viral yük düşene kadar sürdürülmelidir. İntrakraniyal basınç yönetimi kritiktir; basınç 250 mmH2O üzerinde ise terapötik lomber ponksiyon ile basınç 200 altına düşürülmelidir, gerekirse günlük tekrar edilir. Asetazolamid intrakraniyal basınç düşürmede yararlı değildir. Kalıcı yüksek basınçta lumbar drenaj veya ventriküloperitoneal şant gerekebilir. Antiretroviral tedavi başlangıcı kriptokokal menenjit tedavisinden 4 ile 6 hafta sonra yapılmalıdır; immün rekonstitüsyon inflamatuvar sendromu riski mevcuttur.
Komplikasyonlar
Kriptokokal menenjitin komplikasyonları yüksek mortalite ve morbiditeyle ilişkilidir. Akut komplikasyonlar arasında en önemli sorun intrakraniyal basınç artışıdır ve hastaların büyük çoğunluğunda görülür; baş ağrısı, papilödem, görme kaybı, mental durum değişikliği ve serebral herniasyona yol açar. Hidrosefali iletişimli veya obstrüktif olabilir ve ventriküloperitoneal şant gerektirebilir. Görme kaybı %15 e varan oranlarda papilödem, optik atrofi veya doğrudan optik sinir tutulumu nedeniyle gelişebilir; erken müdahale ile geri döndürülebilir. İşitme kaybı, kraniyal sinir felçleri, hidrosefali sekonder hidrosefalik demans, nöbet, fokal nörolojik defisit, hemiparezi, ataksi, demans benzeri tablo, motor disfonksiyon ve serebral infarkt gelişebilir. C. gattii kriptokokomları intrakraniyal kitle etkisi ile fokal defisit oluşturabilir. Sistemik komplikasyonlar arasında pulmoner kriptokokoz, deri lezyonları, prostat tutulumu uzun süreli rezervuar oluşturur, kemik ve eklem tutulumu bulunur. Tedavi sırasında amfoterisin B nefrotoksisite, hipokalemi, hipomagnezemi, anemi, infüzyon ilişkili reaksiyonlar; flusitozin miyelosupresyon, hepatotoksisite, gastrointestinal yan etkiler; flukonazol hepatotoksisite, QT uzaması yapabilir. HIV pozitif hastalarda HAART başlangıcı sonrası immün rekonstitüsyon inflamatuvar sendromu paradoksik kötüleşmeye neden olabilir. Relaps özellikle idame tedavisi yetersiz hastalarda %10 ile %20 oranında görülebilir. Mortalite kaynak kısıtlı bölgelerde %50 üzerinde, gelişmiş ülkelerde %10 ile %30 arasındadır.
Korunma Yöntemleri
Kriptokokal menenjitten korunmada öncelikli strateji yüksek riskli bireylerin erken tanınması ve preemptif tedavi yaklaşımıdır. HIV pozitif hastalarda CD4 sayısı 100 hücre/mm3 altında olan hastalarda kriptokok antijen taraması serum lateral akış testi yapılması önerilir; antijen pozitif asemptomatik hastalarda preemptif flukonazol tedavisi 800 mg yükleme dozu, ardından 400 mg/gün 2 hafta, sonra 200 mg/gün uygulanmalıdır. Bu yaklaşım Sahra altı Afrika gibi yüksek prevalans bölgelerde mortaliteyi belirgin azaltmıştır. HAART tedavisi ile CD4 sayısının 200 üzerine çıkarılması primer korunmanın en etkili yoludur. Sekonder profilaksi tedaviyi tamamlayan hastalarda flukonazol 200 mg/gün ile CD4 sayısı 100 üzerinde 3 aydan uzun süre kalana ve viral yük baskılanana kadar sürdürülür. Organ nakli adaylarında preoperatif tarama önemlidir. Maruziyet kontrolü açısından güvercin yuvalama bölgelerinden, eski binalardan, kuş dışkısı yığınlarından kaçınma, çürümüş ahşap ile temas sırasında koruyucu ekipman kullanımı önerilebilir. C. gattii endemik bölgelerinde immün baskılanmış hastalar yüksek risk aktivitelerinden kaçınmalıdır. Aşı geliştirme çalışmaları umut vadeden hayvan deneyleri aşamasındadır ancak henüz lisanslı bir aşı bulunmamaktadır. Kuş ve evcil hayvan sahipleri immün baskılanmış hastalarda hijyen önlemlerine dikkat etmelidir. HIV/AIDS önleme programları toplumsal düzeyde en etkili strateji olmaya devam etmektedir.
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı?
HIV pozitif olan veya bilinen immün baskılanma durumu bulunan kişilerde gelişen yeni başlangıçlı baş ağrısı, ateş, mental durum değişikliği, davranış değişikliği, görme bozukluğu, ense sertliği veya nöbet varlığında zaman kaybetmeden hekime başvurulmalıdır. Klasik menenjit bulguları silik olabileceğinden subakut başlangıçlı şikayetler ihmal edilmemelidir. Organ nakli alıcıları, anti-TNF tedavi alanlar, yüksek doz kortikosteroid kullananlar, kemoterapi alanlar, ibrutinib gibi monoklonal antikor kullananlar baş ağrısı ve nörolojik şikayetler varlığında acil değerlendirme gerektirir. Kriptokok antijen taraması pozitif olan hastalar tedavi başlangıcı için derhal değerlendirilmelidir. Tedavi sürecinde paradoksik kötüleşme yeni nörolojik defisit, görme kaybı, baş ağrısının artması intrakraniyal basınç artışı veya immün rekonstitüsyon inflamatuvar sendromu açısından acil değerlendirme nedenidir. Amfoterisin B tedavisi sırasında böbrek fonksiyon bozukluğu, elektrolit dengesizlikleri, anemi ve infüzyon reaksiyonları, flusitozin tedavisi sırasında miyelosupresyon, flukonazol tedavisinde karaciğer enzim yüksekliği ve QT uzaması mutlaka takip edilmelidir. İdame tedavisi sırasında ilaç yan etkileri, semptomların yeniden ortaya çıkması ve relaps belirtileri hekime bildirilmelidir. HIV pozitif hastalarda CD4 sayısı 100 altına düştüğünde kriptokok antijen taraması yaptırılmalıdır.
Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz, kriptokokal menenjit dahil tüm sistemik mantar enfeksiyonlarının tanı ve tedavisinde uluslararası kılavuzlar doğrultusunda multidisipliner yaklaşımla 24 saat hizmet vermektedir. Modern moleküler mikrobiyoloji laboratuvarımız, ileri görüntüleme imkanlarımız, nöroloji, beyin cerrahisi ve yoğun bakım üniteleri ile entegre çalışan deneyimli ekibimiz sayesinde her hastaya bireyselleştirilmiş tedavi planı uygulanmakta, antifungal ilaç düzeyi takibi, intrakraniyal basınç yönetimi ve uzun vadeli izlem ile en iyi klinik sonuçlar hedeflenmektedir.
