Kawasaki hastalığı, beş yaşın altındaki çocuklarda daha sık görülen, orta çaplı damarları etkileyen sistemik bir vaskülit tablosudur. Klinik tablonun erken evrede tanınması ve uygun zaman aralığında müdahale edilmesi, koroner arter tutulumu riskinin azaltılması açısından kritik kabul edilmektedir. Standart yaklaşımda yüksek doz intravenöz immünoglobulin (IVIG) uygulaması ve eş zamanlı asetilsalisilik asit kullanımı, akut dönemin yönetiminde temel basamağı oluşturmaktadır. Ancak hastaların belirli bir bölümünde uygulanan ilk IVIG dozuna rağmen ateş yanıtı alınamamakta veya ateş yeniden ortaya çıkmaktadır. Bu klinik durum literatürde IVIG dirençli Kawasaki hastalığı ya da dirençli form olarak tanımlanmakta ve özel bir izlem stratejisi gerektirmektedir.
Dirençli formun tanımı, genel kabule göre ilk IVIG infüzyonunun tamamlanmasının üzerinden otuz altı saat geçmesine karşın aksiller veya rektal ölçümlerde 38 derecenin üzerinde ateşin devam etmesi ya da kısa süreli düşüşün ardından tekrar yükselmesi şeklinde yapılmaktadır. Bu durumun görülme sıklığı çeşitli serilerde yüzde on ile yüzde yirmi arasında bildirilmektedir. Coğrafi farklılıklar, etnik özellikler, başvuru sırasındaki hastalık günü ve laboratuvar parametreleri dirençli seyir olasılığını etkileyen başlıca etmenler arasında yer almaktadır. Özellikle Uzak Doğu kökenli çocuklarda dirençli form oranının görece yüksek bildirilmesi, genetik yatkınlığın rolüne ilişkin araştırmaların yoğunlaşmasına neden olmuştur.
Dirençli forma yatkınlığın önceden öngörülebilmesi amacıyla çeşitli skorlama sistemleri geliştirilmiştir. Bunlar arasında Kobayashi, Egami ve Sano skorları en sık başvurulan modeller olarak öne çıkmaktadır. Söz konusu sistemler; başvuru anındaki yaş, hastalık günü, serum sodyum düzeyi, aspartat aminotransferaz değeri, nötrofil oranı, C-reaktif protein konsantrasyonu, trombosit sayısı ve total bilirubin gibi parametreleri birlikte değerlendirmektedir. Skorlardan elde edilen yüksek değerler, hastanın ilk IVIG dozuna yanıtsız kalma olasılığının artabileceğine işaret etmektedir. Bununla birlikte söz konusu modellerin duyarlılık ve özgüllük oranlarının her toplumda aynı olmadığı, dolayısıyla klinik karara yardımcı araçlar olarak değerlendirilmesi gerektiği vurgulanmaktadır.
Patogenez açısından dirençli formun ortaya çıkışında çok katmanlı bir süreç söz konusudur. Akut dönemde dolaşımda artan proinflamatuvar sitokinlerin, özellikle tümör nekroz faktörü alfa, interlökin-6 ve interlökin-1 beta düzeylerinin yüksek seyretmesi, immünoglobulin uygulamasının baskılayıcı etkisini sınırlayabilmektedir. Endotel hücrelerinde gelişen aktivasyon, matriks metalloproteinazlarının salınımı ve adezyon moleküllerinin artışı, damar duvarındaki inflamatuvar infiltrasyonun sürmesine zemin hazırlamaktadır. Ayrıca bazı çalışmalarda Fc gama reseptör polimorfizmlerinin IVIG yanıtını etkilediği, ITPKC ve CASP3 gen varyantlarının ise dirençli seyirle ilişkilendirildiği gösterilmiştir. Bu bulgular, dirençli formun yalnızca klinik bir tanım değil, aynı zamanda farklı bir immünolojik altyapıya işaret eden bir alt grup olduğunu düşündürmektedir.
Klinik izlemde dirençli form düşünülen olgularda ateşin karakteri ayrıntılı biçimde sorgulanmaktadır. Çocuğun genel durumu, çevresel kızarıklığın yaygınlığı, mukoza bulgularındaki değişim, ekstremite ödemi ve servikal lenfadenopatinin gerileyip gerilemediği yakından değerlendirilmektedir. Laboratuvar takibinde C-reaktif protein ve eritrosit sedimantasyon hızı düzeylerindeki düşmenin yavaşlaması, trombositoz gelişiminin gecikmesi ya da hipoalbümineminin derinleşmesi devam eden inflamasyona işaret eden bulgular arasındadır. Karaciğer enzimlerindeki yükseklik, hiponatremi ve anemi tablosunun belirginleşmesi de izlem sürecinde dikkatle takip edilen değişkenlerdir. Bu değerlendirmeler, ek tedavi kararının zamanlamasını belirleyen klinik çerçevenin oluşturulmasına katkı sağlamaktadır.
Dirençli formun en kritik boyutu, koroner arter komplikasyonlarına yatkınlığın belirgin biçimde artmasıdır. İlk IVIG dozuna yanıt veren çocuklarda koroner anevrizma sıklığı belirgin biçimde düşük bildirilirken, dirençli olgularda bu oran çeşitli serilerde birkaç kat yükseklik göstermektedir. Bu nedenle ekokardiyografik değerlendirme yalnızca tanı anında değil, klinik seyrin kritik dönüm noktalarında da tekrarlanmaktadır. Sol ön inen arter ile sağ koroner arter çaplarının z-skoru üzerinden yorumlanması, ektazi, dilatasyon ve anevrizma ayrımının yapılabilmesi açısından önem taşımaktadır. Perikardiyal effüzyon varlığı, kapak yetersizliği, miyokardiyal disfonksiyon ve aritmi gibi ek kardiyak bulgular da bu süreçte sistematik olarak gözden geçirilmektedir.
İlk basamak yetersizliğinden sonra tercih edilen yaklaşımlar arasında tekrarlanan IVIG infüzyonu uzun süredir başvurulan bir seçenek olarak yerini korumaktadır. İkinci doz IVIG uygulaması, ilk doza benzer şekilde iki gram kilogram başına şeklinde planlanmakta ve klinik yanıt yakından izlenmektedir. Bu yaklaşımla hastaların belirli bir kısmında ateş yanıtı sağlanmakta, akut faz reaktanlarında belirgin gerileme elde edilmektedir. Ancak ikinci IVIG dozuna da yanıtsız kalan olgularda ek immünosüpresif veya immünomodülatör seçeneklere geçilmesi gündeme gelmekte ve karar süreci multidisipliner değerlendirme ile şekillendirilmektedir.
Kortikosteroidler, dirençli formun yönetiminde önemli bir basamak olarak ön plana çıkmaktadır. Metilprednizolon pulse uygulaması ya da oral prednizolon tedavisinin IVIG ile birlikte ya da ardışık şekilde verilmesi, çeşitli protokollerde tanımlanmıştır. RAISE çalışması başta olmak üzere yapılan araştırmalar, yüksek risk grubu olarak değerlendirilen olgularda başlangıçtan itibaren steroid eklenmesinin koroner sonuçlar üzerinde olumlu etki gösterebileceğine işaret etmektedir. Bununla birlikte steroid kullanımına ilişkin doz, süre ve azaltma protokollerinde merkezler arasında farklılıklar bulunmakta, kararlar çocuğun klinik tablosu, laboratuvar yanıtı ve eşlik eden bulguların ağırlığı çerçevesinde bireyselleştirilmektedir.
Biyolojik ajanlar arasında infliksimab, dirençli olgularda en sık değerlendirilen seçeneklerden biri konumundadır. Tümör nekroz faktörü alfa üzerinden etki gösteren bu monoklonal antikor, beş miligram kilogram başına dozda tek infüzyon şeklinde uygulanmakta ve ateş yanıtı, akut faz reaktanlarındaki düşüş ile değerlendirilmektedir. Yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda infliksimabın ikinci doz IVIG ile benzer ya da bazı parametrelerde daha hızlı yanıt sağlayabildiği bildirilmiştir. Anakinra adlı interlökin-1 reseptör antagonisti ise özellikle makrofaj aktivasyon sendromu ile seyreden olgularda ve diğer seçeneklere yanıt alınamayan durumlarda gündeme gelen bir başka biyolojik ajan olarak literatürde yer almaktadır. Siklosporin A, kalsinörin inhibitörü olarak NFAT yolağı üzerinden etki etmekte ve dirençli olguların yönetiminde özellikle Japonya kaynaklı çalışmalarda olumlu sonuçlarla bildirilmektedir.
Plazmaferez, daha seçilmiş bir grup olguda uygulanan bir başka seçenektir. Yöntem, dolaşımdaki proinflamatuvar sitokinlerin ve immün komplekslerin uzaklaştırılması ilkesine dayanmaktadır. Birden fazla farmakolojik basamağa yanıt vermeyen, ağır klinik seyirli ve koroner tutulum riski yüksek olarak değerlendirilen olgularda tercih edilebilmektedir. İşlemin uygulanabilmesi için uygun damar yolu, deneyimli ekip ve yoğun bakım altyapısı gerekmektedir. Bu nedenle plazmaferez kararı, ileri merkezlerde çocuk romatolojisi, çocuk kardiyolojisi ve çocuk yoğun bakım uzmanlarının birlikte yer aldığı bir değerlendirme sürecinin ardından alınmaktadır.
Antitrombotik yaklaşım, dirençli formun bütüncül yönetiminde önemli bir bileşendir. Akut dönemde orta-yüksek doz asetilsalisilik asit kullanımı yaygın bir uygulama olarak sürmekte, ateşin gerilemesi ve klinik stabilizasyonun ardından düşük doz antiagregan tedaviye geçilmektedir. Koroner anevrizma saptanan olgularda anevrizma çapına ve z-skoruna göre düşük moleküler ağırlıklı heparin, varfarin ya da yeni nesil oral antikoagülanların eklenmesi değerlendirilmektedir. Dev anevrizma olarak tanımlanan sekiz milimetreyi aşan lezyonlarda kombine antitrombotik stratejiler tercih edilebilmekte ve uzun süreli izlem planı buna göre şekillendirilmektedir. Antitrombotik tedavinin süresi, kanama riski ile tromboz riski arasındaki dengenin dikkatli biçimde değerlendirilmesi sonucunda belirlenmektedir.
Dirençli formla seyreden olgularda makrofaj aktivasyon sendromu, kawasaki şok sendromu ve miyokardit gibi ağır klinik tabloların eşlik edebileceği akılda tutulmaktadır. Makrofaj aktivasyon sendromu; ferritin yüksekliği, hepatosplenomegali, sitopeni ve hipertrigliseridemi gibi bulgularla kendini gösterebilmekte ve erken tanınması açısından laboratuvar takibinin sık aralıklarla yapılması önerilmektedir. Kawasaki şok sendromu olarak adlandırılan tabloda ise hipotansiyon, doku perfüzyon bozukluğu ve organ disfonksiyonu ön plana çıkmakta, çocuk yoğun bakım koşullarında sıvı resüsitasyonu, inotropik destek ve yoğunlaştırılmış immünomodülatör yaklaşım gerekli olabilmektedir. Bu eşlik eden tabloların varlığı, dirençli formun yönetim stratejisini doğrudan etkilemektedir.
Uzun dönem izlem, dirençli form geçiren çocukların bakımında ayrı bir başlık olarak ele alınmaktadır. Koroner arter tutulumunun şiddetine göre belirlenen risk düzeyi, izlem sıklığını ve görüntüleme yöntem seçimini biçimlendirmektedir. Hafif düzeyde dilatasyon saptanan olgularda ekokardiyografik takip yeterli kabul edilirken, orta-büyük anevrizmaların eşlik ettiği olgularda manyetik rezonans anjiyografi, bilgisayarlı tomografi anjiyografi ya da invaziv koroner anjiyografi gibi ileri görüntüleme yöntemleri tedaviye yön vermek amacıyla değerlendirilmektedir. Stres testleri, miyokardiyal perfüzyon çalışmaları ve ileri yaşlarda eklenen kardiyak değerlendirmeler, uzun dönem kardiyovasküler risk profilinin oluşturulmasında yer almaktadır. Bu izlem süreci yıllarca sürebilmekte ve çocuğun gelişim dönemleri boyunca düzenli aralıklarla yenilenmektedir.
Dirençli formun ailelere açıklanması süreci de klinik yönetimin önemli bir parçası olarak değerlendirilmektedir. Standart tedaviye yanıt alınamamasının seyri olumsuz bir gidişat anlamına gelmediği, ek seçeneklerin bulunduğu ve çoğu durumda hastalığın kontrol altına alınabildiği bilgisi, ailelerin sürece adaptasyonu açısından önemli bulunmaktadır. Çocuğun beslenmesi, hidrasyonu, ateşin izlenmesi, ilaç uyumu ve aşı takvimi gibi konularda verilen ayrıntılı bilgilendirme, taburculuk sonrası süreçte komplikasyon riskinin azaltılmasına katkı sağlamaktadır. Canlı virüs aşılarının zamanlaması, yüksek doz IVIG uygulamasından sonra belirli bir süre ertelenmekte ve kişiselleştirilmiş bir aşı planı oluşturulmaktadır.
Çocukluk çağında geçirilen dirençli Kawasaki hastalığı, ileri yaşlarda kardiyovasküler sağlık açısından dikkat gerektiren bir öykü olarak kabul edilmektedir. Koroner arter yapısında kalıcı değişiklik gelişen olgularda erişkin dönemde iskemik kalp hastalığı, miyokard enfarktüsü ve aritmi gibi tabloların ortaya çıkma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle pediatrik izlemden erişkin kardiyoloji takibine geçişin planlı biçimde yürütülmesi, ergenlik döneminde başlayan kademeli bir bilgilendirme sürecini gerektirmektedir. Yaşam tarzına ilişkin öneriler; düzenli fiziksel aktivite, dengeli beslenme, tütün ürünlerinden uzak durma ve düzenli sağlık kontrolleri gibi başlıkları kapsamaktadır. Bu bütüncül yaklaşım, dirençli formun uzun dönem etkilerinin yönetilebilir bir çerçevede sürdürülmesine zemin hazırlamaktadır.
Sonuç olarak Kawasaki hastalığında dirençli form, klinik tanıdan immünolojik altyapıya, ek tedavi seçeneklerinden uzun dönem izleme kadar uzanan çok boyutlu bir süreç olarak öne çıkmaktadır. İlk IVIG dozuna yanıtsız olguların erken dönemde belirlenmesi, risk skorlarının klinik değerlendirme ile birlikte yorumlanması ve ek tedavi seçeneklerinin zamanında uygulamaya alınması, koroner arter komplikasyonlarının azaltılması açısından belirleyici bulunmaktadır. Çocuk kardiyoloji, çocuk romatoloji, çocuk enfeksiyon hastalıkları ve çocuk yoğun bakım birimlerinin koordineli çalışmasıyla yürütülen multidisipliner yaklaşım, dirençli formun yönetiminde sürdürülebilir bir klinik çerçeve oluşturmaktadır. Bu çerçeve, çocuğun akut dönemden uzun dönem izlemine kadar olan sürecinin bütüncül biçimde planlanmasına olanak tanımaktadır.
