Biyolojik tedaviler, romatolojik, gastroenterolojik, dermatolojik ve onkolojik hastalıkların yönetiminde son iki dekatta devrim niteliğinde bir gelişme oluşturmuş, ancak bağışıklık sisteminin spesifik komponentlerini hedef alarak enfeksiyon riskinde belirgin artışa neden olmuştur. Anti-tümör nekroz faktörü alfa (anti-TNF) ajanlar olan infliksimab, adalimumab, etanersept, golimumab ve sertolizumab en yaygın kullanılan biyolojiklerdir. Anti-CD20 antikoru rituksimab, IL-6 reseptör inhibitörü tosilizumab, IL-17 inhibitörleri sekukinumab ve iksekizumab, IL-23 inhibitörleri ustekinumab ve guselkumab, JAK inhibitörleri tofasitinib ve baricitinib bu ailenin diğer üyeleridir. ABATACEPT (T hücre ko-stimülasyon inhibitörü) ve B hücre aktive edici faktör inhibitörü belimumab da romatolojik hastalıklarda geniş kullanım alanı bulmuştur. EULAR ve ACR rehberlerine göre anti-TNF tedavisi başlanan hastalarda latent tüberküloz reaktivasyon riski tedavi öncesi popülasyona göre dört ila yirmi kat artmıştır. Türk Romatoloji Derneğinin biyolojik ajan reçeteleme verilerine göre 2024 itibarıyla ülkemizde 80 binin üzerinde hasta biyolojik tedavi almaktadır ve bu sayı her yıl yüzde on beş artmaktadır. ICD-10 sınıflandırmasında Z79.899 kodu uzun süreli biyolojik tedavi alımını, A15-A19 kodları tüberkülozu, B17-B19 kodları viral hepatitleri tanımlar.
Biyolojik Tedavi ve Enfeksiyon Riski Nedir?
Biyolojik tedavi, hücresel veya hümoral bağışıklığın tanımlı bileşenlerini bloke ederek otoimmün ve inflamatuar süreçleri kontrol altına alan, monoklonal antikorlar ve resombinant proteinlerle uygulanan ileri tedavi yöntemidir. Patofizyolojik olarak her ajan farklı bir bağışıklık yolağını hedefler ve bu nedenle enfeksiyon profili farklılık gösterir. Anti-TNF ajanlar granülom formasyonunu bozarak intrasellüler patojenlere karşı (Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes, Histoplasma capsulatum, Salmonella, Legionella) duyarlılığı artırır. TNF-alfa, makrofajların aktivasyonunda ve granülom stabilitesinde kritik rol oynar; blokajı latent enfeksiyonların reaktivasyonuna yol açar.
Rituksimab CD20 pozitif B hücrelerini deplete ederek humoral immün yanıtı baskılar; bu durum hipogammaglobulinemiye, kapsüllü bakteri enfeksiyonlarına ve hepatit B virüsü reaktivasyonuna zemin hazırlar. JAK inhibitörleri herpes zoster reaktivasyon riskini iki kat artırır, ayrıca tüberküloz ve mantar enfeksiyonu duyarlılığı oluşturur. IL-17 inhibitörleri özellikle mukokutanöz kandidiyaz riskini artırır. Ekulizumab kompleman aktivasyonunu inhibe ederek meningokok enfeksiyonu için ileri risk yaratır. Biyolojik ajan kullanan hastada enfeksiyon klinik bulguları silik seyredebilir; ateş yanıtı, lökositoz ve C-reaktif protein artışı baskılanabilir.
Nedenleri
Biyolojik tedavi alan hastalarda enfeksiyon gelişimi multifaktöriyel bir süreçtir. İlaca bağlı bağışıklık baskılanması, eşlik eden hastalıklar (diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği), birlikte kullanılan immünsupresifler (metotreksat, azatioprin, kortikosteroid), yaş, sigara kullanımı ve hijyen koşulları risk faktörleridir. Latent tüberküloz infeksiyonu ülkemizde anti-TNF başlanan hastaların yüzde otuzunda saptanmakta, profilaksi verilmediğinde aktif tüberküloz gelişme riski yıllık yüzde beşi bulmaktadır. Hepatit B virüsü reaktivasyonu HBsAg pozitif hastalarda yüzde elliye, HBcAg pozitif olup HBsAg negatif hastalarda yüzde ona ulaşır. Pneumocystis jirovecii pnömonisi, sitomegalovirüs reaktivasyonu, JC virüsü ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati, varisella zoster virüsü reaktivasyonu, kronik hepatit C aktivasyonu sık görülen viral komplikasyonlardır. İnvaziv mantar enfeksiyonları (aspergillozis, kriptokokozis, histoplazmozis, koksidiyodomikoz) ve Listeria monocytogenes menenjiti gibi nadir ancak ciddi tablolar görülebilir.
Belirtileri
Biyolojik tedavi alan hastalarda enfeksiyon belirtileri klasik tablolardan farklılaşabilir. Ateş varlığında dahi lökosit yanıtı yetersiz olabilir; abse oluşumu silik kalabilir. Tüberküloz reaktivasyonu pulmoner ve ekstrapulmoner formlarda karşımıza çıkabilir; klasik kavitasyon yerine miliyer veya plöral form daha sıktır. Aşağıdaki klinik bulgular dikkatle değerlendirilmelidir.
- İki haftadan uzun süren öksürük, gece terlemesi, kilo kaybı (tüberküloz şüphesi)
- Açıklanamayan ateş, halsizlik, ikter, transaminaz yüksekliği (HBV reaktivasyonu)
- Yaygın veziküler döküntü, dermatomal ağrı (herpes zoster)
- Ağız içinde beyaz plaklar, vajinal akıntı (mukokutanöz kandidiyaz)
- Persistant baş ağrısı, ense sertliği, mental durum değişikliği (kriptokokal menenjit)
- Progresif kognitif bozukluk, motor defisit, görme bozukluğu (PML şüphesi)
- Plöretik göğüs ağrısı, hemoptizi, dispne (invaziv aspergillozis)
- Karın ağrısı, ishal, ateş (sitomegalovirüs koliti)
- Kateter giriş yerinde eritem, akıntı (kateter ilişkili enfeksiyon)
- Tekrarlayan üst solunum yolu enfeksiyonları (humoral defekt)
Tanı
Biyolojik tedavi öncesi tarama protokolü kritik öneme sahiptir. Tüberkülin deri testi (TST) ve interferon gama salınım testi (IGRA: QuantiFERON veya T-SPOT.TB) latent tüberküloz açısından mutlaka istenmelidir. TST 5 mm üzerinde veya IGRA pozitif sonuç latent tüberküloz olarak değerlendirilir ve profilaksi gerektirir. Akciğer grafisi aktif tüberküloz veya inaktif lezyonlar açısından değerli bilgi sağlar. HBsAg, anti-HBs, anti-HBc total/IgM, anti-HCV, anti-HIV ve VDRL/RPR testleri rutin taramaya dahildir. HBcAg pozitif olgularda HBV-DNA ölçümü ve antiviral profilaksi planlaması yapılmalıdır.
Tedavi sırasında gelişen enfeksiyonun tanısında prokalsitonin düzeyi (>0,5 ng/mL bakteriyel enfeksiyon, >2 ng/mL sepsis), C-reaktif protein, sedimentasyon, tam kan sayımı, lenfosit alt grupları, kantitatif immünoglobulin düzeyleri yararlıdır. Mikrobiyolojik incelemede iki set kan kültürü, idrar kültürü, balgam Gram boyama ve kültürü, asido-rezistan basil aramak için ARB boyama, mikobakteri kültürü ve PCR (Xpert MTB/RIF) gerekli durumlarda istenir. Beta-D-glukan, galaktomannan, kriptokok antijeni, CMV-PCR, EBV-PCR, JC virüsü PCR, BK virüsü PCR klinik tabloya göre planlanır. Toraks BT, kraniyal MR, abdominal görüntüleme, ekokardiyografi ve gerekirse bronkoskopi ile bronkoalveoler lavaj uygulanır.
Ayırıcı Tanı
Biyolojik tedavi alan hastada gelişen enfeksiyon benzeri tabloların ayırıcı tanısında geniş bir liste değerlendirilmelidir. İlaç reaksiyonları (anti-TNF ile lupus benzeri sendrom, ilaç ateşi), altta yatan otoimmün hastalığın alevlenmesi, paradoksik inflamatuar yanıt, sekonder lenfoma (özellikle hepatosplenik T hücreli lenfoma), ilaç indüklü intersitisyel akciğer hastalığı, sarkoidoz ve granülomatöz reaksiyonlar enfeksiyon dışı tablolar olarak ayırılmalıdır. Aktif tüberküloz, atipik mikobakteri enfeksiyonu (Mycobacterium kansasii, M. avium kompleksi), nokardiyozis, listeriyozis, lejyonellozis, invaziv pnömokokal hastalık ve invaziv mantar enfeksiyonları arasındaki ayırım klinik, radyolojik ve mikrobiyolojik bulguların bütünlüğüne göre yapılır. Kriptokokal menenjit, viral ensefalitler ve PML santral sinir sistemi semptomlarıyla başvuran hastalarda dikkatle ayırt edilmelidir.
Tedavi
Latent tüberküloz profilaksisinde izoniazid 5 mg/kg/gün (maks 300 mg) 9 ay boyunca veya rifampisin 10 mg/kg/gün (maks 600 mg) 4 ay boyunca kullanılır. Profilaksiye en az bir ay önce başlayıp biyolojik tedavi başlanır. Aktif tüberküloz gelişirse biyolojik ajan kesilir, dörtlü antitüberküloz tedavi (izoniazid 300 mg, rifampisin 600 mg, pirazinamid 25 mg/kg, etambutol 15 mg/kg) iki ay yoğun fazda, ardından izoniazid + rifampisin dört ay idame fazda uygulanır. Hepatit B reaktivasyonunda tenofovir disoproksil fumarat 300 mg/gün veya entekavir 0,5 mg/gün başlanır; biyolojik tedavi sonrası en az 12 ay devam edilir.
Pneumocystis jirovecii pnömonisi tedavisinde trimetoprim-sulfametoksazol 15-20 mg/kg/gün TMP eşdeğeri intravenöz veya oral, 21 gün süreyle uygulanır. Orta-ağır tabloda PaO2 70 mmHg altında prednizolon 40 mg 12 saatte bir eklenir. İnvaziv aspergillozis tedavisinde vorikonazol 6 mg/kg yükleme, ardından 4 mg/kg 12 saatte bir veya izavukonazol 200 mg 8 saatte bir altı doz yükleme sonrası 200 mg/gün önerilir. Kriptokokal menenjit tedavisinde lipozomal amfoterisin B 3-4 mg/kg/gün + flusitozin 25 mg/kg 6 saatte bir indüksiyon, ardından flukonazol 800 mg/gün konsolidasyon uygulanır. Herpes zoster tedavisinde valasiklovir 1 gr 8 saatte bir 7 gün süreyle başlanır; oftalmik tutulumda intravenöz asiklovir 10 mg/kg 8 saatte bir tercih edilir.
Komplikasyonlar
Biyolojik tedavi ilişkili enfeksiyonlar ciddi morbidite ve mortalite kaynağıdır. Anti-TNF tedavisi sırasında gelişen aktif tüberküloz olgularının yüzde yirmi beşi ekstrapulmoner (özellikle dissemine ve menenjeal) formdadır ve mortalite yüzde on beşe ulaşır. HBV reaktivasyonu fulminan hepatit, hepatik dekompansasyon ve ölümle sonlanabilir; rituksimab kullanımında reaktivasyon mortalitesi yüzde otuza çıkmaktadır. PML, tedavi edilmediğinde altı ay içinde fataldir; natalizumab kullanımında insidans 1/1000 hasta-yılı, rituksimab kullanımında 1/30000 hasta-yılı civarındadır. İnvaziv aspergillozis tanı gecikmesinde mortalite yüzde elliyi aşar. Tekrarlayan enfeksiyonlar bronşiektazi, kronik akciğer hastalığı ve uzun dönem fonksiyon kaybına yol açabilir. Sekonder maligniteler (lenfoma, deri kanseri) biyolojik tedavi süresine bağlı olarak artmış risk taşır.
Korunma
- Tedavi başlamadan önce kapsamlı tarama (TST/IGRA, HBV, HCV, HIV, VDRL, akciğer grafisi)
- Latent tüberküloz pozitif olgularda izoniazid veya rifampisin profilaksisi
- HBcAg pozitif olgularda tenofovir veya entekavir profilaksisi
- İnaktif aşılar (pnömokok, influenza, hepatit B, Hib) tedavi öncesi tamamlanmalı
- Canlı aşılar (BCG, MMR, kızamık, suçiçeği, sarı humma) biyolojik tedavi sırasında kontrendike
- Herpes zoster rekombinant aşısı (Shingrix) 50 yaş üzeri olgulara önerilir
- El hijyeni, maske kullanımı, kalabalık ortamlardan kaçınma
- Çiğ et, çiğ süt, yumuşak peynirlerden kaçınma (Listeria riski)
- Toprak teması ve ağaç yaprakları temizliği sırasında maske kullanımı (Aspergillus, Histoplasma)
- Endemik bölgelere seyahat öncesi danışmanlık ve uygun profilaksi
- Rituksimab sonrası kantitatif immünoglobulin düzeyi takibi ve gerektiğinde IVIG replasmanı
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı
Biyolojik tedavi alan hasta açıklanamayan ateş, gece terlemesi, kilo kaybı, kronik öksürük, hemoptizi, ikter, idrar renginde koyulaşma, açıklanamayan transaminaz yüksekliği, persistant baş ağrısı, mental durum değişikliği, görme bozukluğu, motor güçsüzlük, dermatomal döküntü, akut karın ağrısı, ishal, dispne ve plöretik göğüs ağrısı durumlarında derhal hekime başvurmalıdır. Aşı önerileri, seyahat öncesi danışmanlık ve elektif cerrahi planlamalarında biyolojik ajan dozajının ve zamanlamasının revize edilmesi gerekebilir. Cerrahi öncesi tedavi kesim süresi ajanın yarı ömrüne göre belirlenir; rituksimab için en az altı ay, infliksimab için sekiz hafta süre önerilir.
Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz biyolojik tedavi alan hastaların pre-treatment taramasından uzun dönem izlemine kadar tüm süreçlerde romatoloji, gastroenteroloji ve göğüs hastalıkları ekipleriyle entegre çalışmaktadır. Latent tüberküloz profilaksisi, viral hepatit reaktivasyonu yönetimi, fırsatçı enfeksiyon tedavisi ve aşılama planlaması konularında güncel uluslararası rehberler doğrultusunda bireyselleştirilmiş bir yaklaşım benimsemekteyiz.
