Hipofosfatemik riketsler, fosfat metabolizmasının böbrek düzeyinde bozulmasıyla seyreden, çocuklarda büyüme geriliği, kemik deformiteleri ve diş anomalileri ile dikkat çeken nadir bir hastalık grubu olarak tanımlanmaktadır. Bu hastalıkların büyük çoğunluğunda altta yatan ortak mekanizma, fibroblast büyüme faktörü 23 (FGF-23) adı verilen hormonun aşırı düzeyde salınması ya da yıkımının bozulmasıdır. Çocuk endokrinolojisi pratiğinde FGF-23 ilişkili hipofosfatemik durumların erken dönemde tanınması, kemik mineralizasyonunun korunması, büyüme potansiyelinin desteklenmesi ve uzun dönemli iskelet sağlığının sürdürülmesi açısından önem taşımaktadır. Hastalığın klinik gidişatı çoğu durumda yıllar içerisinde belirgin hale geldiğinden, ailelerin ve hekimlerin küçük yaşlardan itibaren konuya hâkim olması, izlemin kalitesini doğrudan etkilemektedir.
FGF-23, başlıca kemik dokusunda yer alan osteositler ve osteoblastlar tarafından üretilen bir fosfatonin olarak bilinmektedir. Fizyolojik koşullarda görevi, serum fosfat düzeyini dar bir aralıkta tutmak amacıyla böbreklerdeki sodyum-fosfat ko-transporterlarının aktivitesini baskılamak ve aktif D vitamini (1,25-dihidroksivitamin D) üretimini sınırlandırmaktır. Hipofosfatemik riketslerde bu hormonun düzeyi patolojik olarak yükseldiğinde, böbrekten fosfat geri emiliminde belirgin bir azalma gözlenir. Aynı zamanda 1-alfa hidroksilaz enziminin baskılanması nedeniyle aktif D vitamini sentezinin yetersiz kaldığı, bunun da bağırsaklardan kalsiyum ve fosfor emilimini olumsuz etkilediği bildirilmektedir. Sonuç olarak büyüyen kemik dokusunda mineralizasyon sürecinin yeterli düzeyde yürütülemediği bir tablo ortaya çıkmaktadır.
X’e bağlı hipofosfatemik rikets, FGF-23 yüksekliği ile seyreden tabloların en yaygın görülenidir ve PHEX geninde meydana gelen mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. PHEX proteininin işlevini yerine getirememesi, FGF-23’ün yıkımında dolaylı bir aksaklığa yol açmakta ve dolaşımdaki düzeyini belirgin biçimde artırmaktadır. Otozomal dominant hipofosfatemik riketste FGF23 geninin kendisinde mutasyon bulunur ve bu mutasyon hormonu proteolitik yıkıma karşı dirençli hale getirir. Otozomal resesif formlar ise DMP1, ENPP1 ya da FAM20C gibi kemik matriksinin düzenlenmesinde rol alan genlerdeki bozukluklarla ilişkilendirilmektedir. Edinilmiş bir tablo olan tümör kaynaklı osteomalazide ise genellikle mezenkimal kökenli küçük bir tümörün doğrudan FGF-23 salgıladığı gösterilmiştir. Bu klinik çeşitlilik, ailelerin sıkça merak ettiği kalıtım örüntüsünün her vakada aynı olmadığını ortaya koymaktadır.
Klinik belirtiler çoğu durumda yürümeye başlama döneminden sonra fark edilir hale gelmektedir. Alt ekstremitelerde belirginleşen eğrilikler, varus ya da valgus deformiteleri, yürüme bozuklukları, kısa boy, kafatasında öne çıkma, bilek ve ayak bileklerinde genişlemiş metafizler tipik bulgular arasında yer almaktadır. Diş sağlığı açısından mine yapısındaki kusurlar, abse oluşumuna eğilim, geç süren süt ve daimi dişler dikkat çekmektedir. İlerleyen yaşlarda kemik ağrıları, yorgunluk, kas güçsüzlüğü ve eklem sertliği şikâyetlerinin sıklığı artabilmektedir. Erişkinliğe ulaşan hastalarda ise entezopati, spinal kanal darlığı, işitme kaybı ve psödofraktürler gibi farklı sorunlar da görülebilmektedir. Belirtilerin şiddeti aynı aile içerisinde bile değişkenlik gösterebildiğinden, klinik değerlendirmede bireysel farklılıkların göz önünde bulundurulması önerilmektedir.
Laboratuvar değerlendirmesinde dikkat çeken temel bulgu, normal kalsiyum düzeyleri eşliğinde devam eden hipofosfateminin saptanmasıdır. Serum alkalen fosfataz değerleri çocukluk çağında belirgin biçimde yükselmiş olarak gözlenir. Paratiroid hormonu çoğunlukla normal sınırlarda ya da hafif yüksek bulunur. 25-hidroksivitamin D düzeyleri genellikle yeterli olsa da 1,25-dihidroksivitamin D düzeyleri beklenenden düşük ya da uygunsuz olarak normal aralıkta yer alır. Tübüler fosfat geri emilim oranı (TmP/GFR) hesaplaması, böbrek düzeyindeki fosfat kaybının belgelenmesi açısından kritik bir parametredir. FGF-23 ölçümünün intakt ya da C-terminal yöntemle yapılması, klinik tabloyu destekleyen önemli bir biyokimyasal göstergedir. Bu testlerin standardize laboratuvarlarda değerlendirilmesi, tanı sürecinin güvenilirliği bakımından önerilmektedir.
Görüntüleme yöntemleri arasında düz radyografiler tanı için en sık başvurulan araçlardır. Diz, bilek ve ayak bileklerinde metafizyel kupalaşma, fırçalaşma, genişleme ve mineralizasyon kusurları sıklıkla gözlenir. İleri yaşlarda kemik dansitometrisi, kalça ve omurga değerlendirmesi, gerektiğinde manyetik rezonans incelemesi sürecin ayrıntılı analizine olanak sunmaktadır. Tümör kaynaklı osteomalazi şüphesi taşıyan vakalarda ise tüm vücut görüntüleme yöntemleri, somatostatin reseptör sintigrafisi ya da Ga-68 DOTATATE PET/BT incelemeleri lezyonun lokalize edilmesinde değerlendirilmektedir. Görüntüleme bulgularının klinik ve biyokimyasal verilerle birlikte yorumlanması, ayırıcı tanı sürecinin sağlıklı yürütülmesini desteklemektedir.
Genetik inceleme, kalıtsal formların kesin olarak sınıflandırılması açısından önem taşımaktadır. PHEX, FGF23, DMP1, ENPP1, FAM20C, KL gibi genlerin değerlendirildiği panel testleri ya da hedeflenmiş dizileme yöntemleri kullanılmaktadır. Genetik tanının netleşmesi, aile bireylerinin taranması, gelecekteki gebeliklerde danışmanlık verilmesi ve uzun dönemli izlem planının şekillendirilmesine katkı sağlamaktadır. Aynı zamanda nadir görülen sendromik formlarla ayırıcı tanı yapılması da bu süreçte mümkün hale gelmektedir. Genetik danışmanlığın yalnızca tanı anında değil, izlem süresince de güncellenebilir biçimde sunulması önerilmektedir.
Klasik yaklaşım, oral fosfat tuzları ve aktif D vitamini analoglarının birlikte uygulanmasını içermektedir. Fosfat preparatları gün içinde sık aralıklarla bölünmüş dozlarda verilmekte, kalsitriol ya da alfakalsidol ile desteklenmektedir. Bu kombinasyon, kemik mineralizasyonunun desteklenmesine ve büyümenin sürdürülmesine katkı sağlamaktadır. Ancak fosfatın bağırsaktan emiliminin sınırlı olması, gastrointestinal yan etkilere yol açabilmesi ve gün içerisinde sık doz alımının gerekliliği uyum güçlüklerine neden olabilmektedir. Aktif D vitamini dozunun aşılması durumunda hiperkalsiüri, nefrokalsinoz, paratiroid bezinin uzun dönemde uyarılmasıyla tersiyer hiperparatiroidi gibi sorunların ortaya çıkabildiği bildirilmektedir. Bu nedenle klasik yaklaşımın yürütülmesi sırasında düzenli laboratuvar ve görüntüleme takibinin sürdürülmesi gerekli görülmektedir.
Son yıllarda FGF-23’e karşı geliştirilmiş monoklonal antikor (burosumab) ile yürütülen yaklaşım, X’e bağlı hipofosfatemik riketste önemli bir seçenek olarak ön plana çıkmıştır. Burosumab, dolaşımdaki FGF-23 molekülüne bağlanarak reseptör etkileşimini bloke etmekte ve böbrekte fosfat geri emiliminin artmasına olanak tanımaktadır. Subkutan yolla uygulanan bu yaklaşımla serum fosfat düzeylerinin daha kararlı bir aralıkta tutulmasına, radyolojik rikets skorlarında iyileşmeye katkı sağlandığı çalışmalarda gösterilmiştir. Endikasyon, doz aralığı ve uygulama planı çocuğun yaşı, ağırlığı ve klinik bulguları göz önünde bulundurularak çocuk endokrinoloğu tarafından bireysel olarak değerlendirilmektedir. Ekonomik yük, erişim koşulları ve uzun dönemli güvenlik verileri açısından sürecin multidisipliner biçimde planlanması önerilmektedir.
İzlem sürecinde büyüme parametreleri, kemik yaşı, alt ekstremite hizalanması, biyokimyasal değerler ve böbrek ultrasonografisi düzenli aralıklarla değerlendirilmektedir. Çocuğun büyüme hızı, oturma boyu, alt ekstremite uzunluğu, eğrilik açıları, yürüme paterni periyodik muayenelerde gözden geçirilmektedir. Diş hekimliği konsültasyonları, ortopedik değerlendirmeler ve gerektiğinde fizyoterapi desteği bütüncül yaklaşımın temel bileşenleri arasında yer almaktadır. Ergenlik dönemine geçişte büyüme hamlesinin desteklenmesi, deformitelerin ilerlemesinin önlenmesi ve psikososyal uyumun sağlanması bakımından izlemin sıklaştırılması önerilmektedir. Erişkin yaşa geçişte ise hastanın erişkin endokrinoloji ekibine yönlendirilmesi, sürecin sürekliliği açısından önemlidir.
Ortopedik yaklaşım, alt ekstremitelerdeki eğriliklerin ağır olduğu, fonksiyonel kısıtlılığın bulunduğu ve konservatif izlemin yetersiz kaldığı durumlarda değerlendirilmektedir. Büyüme plağı yönlendirici cerrahiler, gerektiğinde osteotomi uygulamaları çocuğun büyüme döneminde özenle planlanmaktadır. Medikal süreç optimize edilmeden cerrahi girişime başvurulması, deformitenin tekrar ortaya çıkma olasılığını artırabilmektedir. Bu nedenle çocuk endokrinolojisi ve çocuk ortopedisi ekiplerinin ortak değerlendirmesi, zamanlama açısından kritik kabul edilmektedir. Cerrahi sonrası dönemde de fosfat ve D vitamini desteğinin sürdürülmesi, iyileşmeye katkı sağlamaktadır.
Diş sağlığı boyutunda mine ve dentin yapısındaki kusurlar nedeniyle apse oluşumu, erken diş kayıpları ve endodontik girişim ihtiyacı sıkça karşılaşılan sorunlardır. Düzenli pedodonti kontrolleri, koruyucu uygulamalar, flor tatbiki ve uygun ağız bakımı önerilmektedir. Süt dişlenmesinin tamamlandığı dönemden itibaren altı aylık aralıklarla yapılan değerlendirmeler, olası komplikasyonların erken evrede fark edilmesine olanak tanımaktadır. İleri yaşlarda ortodontik gereksinimler ortaya çıkabildiğinden, sürecin disiplinler arası planlanması önerilmektedir.
Erişkin döneme ulaşan hastalarda entezopati, ligament ve tendon yapışma yerlerinde kemikleşme, omurgada darlık, eklem sertliği ve kronik ağrı tabloları farklı sıklıklarda görülebilmektedir. İşitme kaybı, baş ağrısı, psödofraktür ve yorgunluk gibi şikâyetler de bildirilmektedir. Erişkin yaşamda gebelik, emzirme dönemi ve menopoz gibi süreçler kemik metabolizmasını ek olarak etkileyebildiğinden, izlemin yaşam boyu sürdürülmesi önerilmektedir. Mesleki yaşamda fiziksel zorlanma gerektiren işlerde bireysel risk değerlendirmesi yapılması yararlı görülmektedir.
Aileye yönelik bilgilendirme, hastalığın doğası, kalıtım örüntüsü, beklenen seyir, uygulanan yaklaşımların gerekçesi ve olası yan etkiler hakkında ayrıntılı görüşmeleri kapsamaktadır. Çocuğun beslenmesinde kalsiyum ve fosfor içeriği dengeli süt ürünleri, et, yumurta ve tam tahıllı gıdaların yer aldığı bir düzenin oluşturulması önerilmektedir. Aşırı kısıtlayıcı diyetlerden kaçınılması, çocuğun büyüme döneminde enerji ve protein gereksiniminin karşılanması açısından önemlidir. Okul yaşamında ağır fiziksel aktivite gerektiren etkinliklerin bireysel klinik duruma göre planlanması, deformite riskinin yönetilmesine katkı sağlamaktadır. Aile içi destek ve psikososyal yaklaşım, çocuğun benlik algısının korunması bakımından göz ardı edilmemelidir.
Sonuç olarak hipofosfatemik riketsta FGF-23 yüksekliği, yalnızca biyokimyasal bir bulgu değil, kemik metabolizmasının çok yönlü biçimde etkilendiği karmaşık bir tablonun temel taşıdır. Erken tanı, multidisipliner izlem ve bireyselleştirilmiş yaklaşımlarla çocukların büyüme potansiyelinin korunması, deformitelerin sınırlandırılması ve yaşam kalitesinin yükseltilmesi mümkün hale gelmektedir. Çocuk endokrinolojisi, ortopedi, diş hekimliği, fizyoterapi ve gerektiğinde genetik danışmanlık birimlerinin uyumlu çalışması, sürecin başarısını belirleyen temel unsur olarak değerlendirilmektedir. Bilimsel verilerin ışığında güncellenen izlem protokolleri, hastaların yaşamlarının her döneminde sürdürülebilir bir destek çerçevesi sunmaktadır.
