Fanconi anemisi, otozomal resesif kalıtım gösteren ve DNA onarım mekanizmalarındaki bozukluk nedeniyle hücrelerin çapraz bağlanma yapan ajanlara karşı aşırı duyarlılığıyla seyreden nadir bir genetik hastalıktır. Klinik tablonun en bilinen özellikleri arasında kemik iliği yetmezliği, çeşitli konjenital anomaliler ve büyüme geriliği yer almakla birlikte, hastalığın uzun vadeli seyrini belirleyen en kritik unsurlardan birisi belirgin biçimde artmış kanser yatkınlığıdır. Fanconi anemisi olan bireylerde hem hematolojik malignitelerin hem de solid organ tümörlerinin ortaya çıkma sıklığı, genel popülasyona kıyasla çok daha yüksek düzeylerde seyretmektedir. Bu durum, hastalığın temelinde yatan genomik kararsızlığın doğrudan bir yansıması olarak değerlendirilmektedir ve hastaların yaşam boyu izleminde kanser sürveyansının özel bir yere sahip olmasını gerekli kılmaktadır.
Hastalığın moleküler temelinde, FANCA, FANCC, FANCG, FANCD2, BRCA2 (FANCD1), FANCN ve diğer yirmiyi aşkın gende meydana gelen mutasyonlar bulunmaktadır. Bu genlerin kodladığı proteinler, FA/BRCA yolağı olarak adlandırılan ortak bir DNA onarım kaskadında görev almaktadır. Söz konusu yolak, replikasyon çatallarında karşılaşılan çapraz bağ hasarlarının tanınması ve onarılması açısından kritik öneme sahiptir. Yolağın işlevini yitirmesi durumunda, hücreler kendiliğinden ortaya çıkan ya da çevresel etkenlere bağlı gelişen DNA hasarlarını yeterince onaramamakta ve bunun sonucunda kromozomal kırıklar, yeniden düzenlenmeler ve nokta mutasyonlar birikmektedir. Söz konusu birikim, zaman içinde kanser gelişimi için elverişli bir hücresel zemin oluşturmaktadır.
Fanconi anemisinde gözlenen kanser riski, yaşa ve doku türüne göre belirgin farklılıklar göstermektedir. Çocukluk ve erken erişkinlik döneminde en sık karşılaşılan malignite, akut miyeloid lösemi olarak öne çıkmaktadır. Hastaların önemli bir bölümünde önce miyelodisplastik sendrom tablosu gelişmekte, ardından bu tablo akut miyeloid lösemiye doğru ilerleyebilmektedir. Söz konusu hematolojik dönüşüm, klonal evrim sürecinin doğrudan bir göstergesi olarak kabul edilmekte ve genellikle kromozom 1, 3 ve 7 üzerinde saptanan sitogenetik anormalliklerle birlikte seyretmektedir. Otuz yaş civarına ulaşan hastalarda akut miyeloid lösemi gelişme olasılığı, genel popülasyona göre yüzlerce kat artmış düzeylerde bildirilmektedir.
Hematolojik kanserlerin yanı sıra solid organ tümörleri de Fanconi anemisinin uzun vadeli seyrinde belirleyici bir yer tutmaktadır. Özellikle baş ve boyun bölgesinde ortaya çıkan skuamöz hücreli karsinomlar, hastalığın erişkin dönemindeki en önemli morbidite ve mortalite nedenleri arasında yer almaktadır. Dil, ağız tabanı, orofarinks, hipofarinks ve larinks gibi bölgelerde gelişen skuamöz karsinomlar, sıklıkla genç yaşlarda, klasik risk faktörlerinden bağımsız biçimde tanı almaktadır. Aynı şekilde özofagus, vulva, serviks, anüs ve cilt skuamöz karsinomları da artmış sıklıkla gözlenmektedir. Söz konusu tümörlerin önemli bir bölümünde, insan papilloma virüsü ile ilişkili olmayan bir patogenez söz konusu olabilmekte, bu durum hastalığa özgü genomik kararsızlığın belirleyici rolüne işaret etmektedir.
Karaciğer tümörleri açısından da Fanconi anemisi belirgin bir risk profili taşımaktadır. Hastaların bir kısmında, özellikle uzun süreli androjen tedavisi uygulanan bireylerde, hepatoselüler adenom ve hepatoselüler karsinom gelişme olasılığı artmaktadır. Karaciğerde gözlenen bu lezyonlar, çoğu durumda sessiz seyretmekte ve ancak görüntüleme yöntemleriyle yapılan düzenli izlemler sırasında saptanabilmektedir. Bu nedenle androjen kullanımı sırasında ve sonrasında yapılan abdominal ultrasonografi değerlendirmeleri, izlem protokollerinin kurumsal bir parçası olarak benimsenmektedir. Böbrek, beyin, meme ve kemik tümörleri ise daha düşük sıklıkla bildirilmekle birlikte, ayırıcı tanıda göz önünde bulundurulmaktadır.
Genotip ile fenotip arasındaki ilişki, kanser riskinin öngörülmesi açısından önemli bilgiler sunmaktadır. BRCA2 (FANCD1) ve PALB2 (FANCN) gen mutasyonları taşıyan hastalarda, klasik FANCA mutasyonu taşıyan bireylere kıyasla çok daha erken yaşlarda ve daha agresif seyirli kanserlerin geliştiği bilinmektedir. Bu hasta alt grubunda meduloblastom, Wilms tümörü ve akut lösemi gibi tabloların çocukluk çağında ortaya çıkma olasılığı belirgin biçimde yüksektir. RAD51C ve diğer geç tanımlanmış bileşenlerin mutasyonları ise daha heterojen klinik tablolarla ilişkilendirilmektedir. Bu nedenle moleküler tanı, yalnızca tanı amacıyla değil, aynı zamanda kanser sürveyans planlamasının kişiselleştirilmesi açısından da kritik öneme sahip kabul edilmektedir.
Hücresel düzeyde kanser gelişimine zemin hazırlayan mekanizmalar arasında, replikasyon stresinin artması, oksidatif hasarın birikmesi ve hatalı homolog rekombinasyon onarımı öne çıkmaktadır. Fanconi anemisinde, alkol metabolizması sırasında ortaya çıkan asetaldehit ve formaldehit gibi endojen aldehitlerin yarattığı DNA çapraz bağlarının yeterince onarılamaması, hematopoetik kök hücrelerin zaman içinde tükenmesine ve mutasyon yükünün artmasına yol açmaktadır. Asetaldehit dehidrogenaz 2 (ALDH2) enzim eksikliği bulunan hastalarda söz konusu süreç daha hızlı ilerleyebilmekte ve kemik iliği yetmezliği daha erken yaşlarda klinik bulgu vermektedir. Bu metabolik etkileşim, çevresel risk faktörlerinden uzak durmanın hastalık yönetimindeki yerini açıklamaktadır.
Tanı sürecinde, klinik şüphenin laboratuvar bulgularıyla desteklenmesi gerekmektedir. Periferik kan sayımında ortaya çıkan sitopeniler, makrositoz, fetal hemoglobin yüksekliği ve özellikle diepoksibütan ya da mitomisin C ile yapılan kromozom kırılganlık testi, tanıyı destekleyen başlıca incelemeler arasında yer almaktadır. Kromozom kırılganlığının normal sınırlar içinde bulunması durumunda dahi, klinik şüphenin sürmesi halinde moleküler genetik analiz yapılması önerilmektedir. Tanı konulduktan sonra aile bireylerinin de taranması, sessiz taşıyıcılık veya hafif fenotipli akrabaların belirlenmesi açısından önemli bir basamak oluşturmaktadır.
Kanser sürveyansı, Fanconi anemisi olan bireylerin uzun dönem izleminin temel direğini oluşturmaktadır. Hematolojik açıdan, yılda en az bir kez kemik iliği aspirasyonu ve sitogenetik değerlendirme yapılması yaygın olarak benimsenen bir yaklaşımdır. Periferik kan sayımları ise üç ila dört aylık aralıklarla tekrarlanmakta, herhangi bir sitopeni eğilimi ya da blast varlığı tespit edildiğinde değerlendirme sıklığı artırılmaktadır. Solid tümör sürveyansı kapsamında, on yaşından itibaren ağız boşluğu, orofarinks ve larinks bölgesinin altı aylık aralıklarla muayene edilmesi, kulak burun boğaz uzmanı tarafından dikkatli endoskopik değerlendirmenin yapılması ve şüpheli lezyonların düşük eşikle biyopsiye yönlendirilmesi tavsiye edilmektedir.
Jinekolojik sürveyans, ergenlik döneminden itibaren başlatılmakta ve serviks, vulva ile vajen bölgesinin düzenli muayenesini kapsamaktadır. Erişkin yaşa ulaşan kadın hastalarda meme görüntülemesi de izlem programına eklenmektedir. Erkek hastalarda ise penil ve perianal bölgenin dikkatli değerlendirilmesi önerilmektedir. Anal bölge muayenesi ve gerektiğinde anoskopi, anal skuamöz karsinom riski göz önünde bulundurularak izlem planına dahil edilmektedir. Hepatik izlem kapsamında, androjen kullanan ya da kullanmış bireylerde altı aylık aralıklarla karaciğer ultrasonografisi ve serum alfa-fetoprotein ölçümü gerçekleştirilmektedir. Söz konusu izlem protokolleri, bireyin yaşı, mutasyon profili ve eşlik eden klinik tablosuna göre özelleştirilebilmektedir.
Hematolojik komplikasyonların yönetiminde, allojenik hematopoetik kök hücre nakli halen küratif potansiyele sahip yaklaşım olarak öne çıkmaktadır. Ancak Fanconi anemisi olan hastalarda standart hazırlama rejimleri ciddi toksisiteye yol açabildiği için, azaltılmış yoğunluklu hazırlama protokolleri ve fludarabin temelli rejimler tercih edilmektedir. Nakil öncesinde solid tümör taraması titizlikle yapılmakta, çünkü nakil sonrası dönemde özellikle baş ve boyun skuamöz karsinom riskinin daha da artabileceği bildirilmektedir. Bu nedenle nakil sonrasındaki onkolojik izlem, nakil öncesi döneme kıyasla daha sıkı bir tempoda sürdürülmektedir. Kemik iliği yetmezliği henüz ortaya çıkmamış olgularda androjen ve büyüme faktörleri gibi destekleyici yaklaşımlar kullanılabilmekle birlikte, bu yaklaşımların kanser sürveyansındaki yeri ayrıca değerlendirilmektedir.
Solid organ kanserleri geliştiğinde, hastalığa özgü kemoterapi ve radyoterapi protokollerinin titizlikle gözden geçirilmesi gerekmektedir. Fanconi anemisi olan bireyler, alkilleyici ajanlara ve iyonlaştırıcı radyasyona belirgin biçimde duyarlıdır. Bu nedenle standart kemoterapi rejimleri ciddi mukozit, kemik iliği baskılanması ve organ toksisitesi gibi istenmeyen etkilere yol açabilmektedir. Onkolojik yaklaşımlarda, mümkün olduğunca cerrahi tabanlı stratejilerin öncelikli olarak değerlendirilmesi, sistemik tedavi gerektiren durumlarda ise doz modifikasyonları ve dikkatli destek bakımı ile yönetimin planlanması önerilmektedir. Radyoterapi endikasyonu söz konusu olduğunda, hedef hacim ve fraksiyon şemaları daha temkinli biçimde seçilmektedir.
Yaşam tarzı önerileri, kanser önleme stratejilerinin önemli bir bileşenini oluşturmaktadır. Tütün ve alkol kullanımından kaçınılması, baş ve boyun ile özofagus skuamöz karsinom riskini azaltmak açısından kritik öneme sahiptir. Ağız ve diş sağlığının korunması, kronik mukozal irritasyonun azaltılması bakımından önerilmektedir. İnsan papilloma virüsüne karşı aşılama programlarının önerilen yaş aralığında uygulanması, anogenital ve orofaringeal kanser riskinin azaltılmasına katkı sağlayabilmektedir. Güneşten korunma, cilt skuamöz karsinom riskini sınırlayabilmek adına teşvik edilmektedir. Hastaların radyasyona maruz kalmalarını gerektiren görüntüleme yöntemlerinin yalnızca gerekli durumlarda kullanılması, kümülatif radyasyon yükünün azaltılması açısından dikkat edilen noktalar arasında yer almaktadır.
Psikososyal destek ve genetik danışmanlık, hastalık yönetiminin ayrılmaz parçaları olarak ele alınmaktadır. Kronik bir genetik tanının getirdiği psikolojik yük, hem hasta hem de aile bireyleri için kapsamlı destek gereksinimini doğurmaktadır. Genetik danışmanlık sürecinde, otozomal resesif kalıtım örüntüsü ve gelecek nesil planlaması ayrıntılı biçimde paylaşılmaktadır. Üreme döneminde olan çiftlerde, preimplantasyon genetik tanı seçenekleri değerlendirilebilmektedir. Çocukluk çağında izleme alınan hastaların erişkin döneme geçişinde, izlem ekibinin pediyatrik hematoloji-onkolojiden erişkin hematoloji ve baş-boyun cerrahisi uzmanlarına doğru genişletilmesi, bakım sürekliliğinin korunması açısından önemli bir yapısal düzenleme olarak öne çıkmaktadır.
Multidisipliner yaklaşım, Fanconi anemisinde kanser riskinin yönetilmesi sürecinde belirleyici bir yere sahiptir. Hematoloji, onkoloji, kulak burun boğaz, jinekoloji, dermatoloji, gastroenteroloji, radyoloji ve genetik uzmanlarının düzenli aralıklarla ortak değerlendirme yapması, hem erken tanı şansını artırmakta hem de bakım planının bireysel risk profiline göre özelleştirilmesine olanak tanımaktadır. Hastaların bir merkez tarafından koordine edilen izlem programlarına dahil edilmesi, sürveyans bulgularının zaman içindeki seyrinin değerlendirilebilmesi bakımından önerilmektedir. Bilimsel literatürün hızlı biçimde güncellendiği bu alanda, izlem protokollerinin de güncel rehberler doğrultusunda gözden geçirilmesi gerekli görülmektedir.
Fanconi anemisinde kanser riski, genomik kararsızlığın doğal bir sonucu olarak yaşam boyu süren bir gerçeklik olarak değerlendirilmektedir. Hastalığın klinik tablosunda kemik iliği yetmezliğinin ön planda olması, uzun yıllar boyunca hematolojik tabloya odaklanmayı gerektirmiş olsa da, destekleyici bakımdaki ilerlemeler ve hematopoetik kök hücre naklinin yaygınlaşmasıyla birlikte beklenen yaşam süresinin uzaması, solid tümör risklerinin önemini daha da belirgin hale getirmiştir. Bu nedenle hem hematolojik hem de solid tümör sürveyansının dengeli biçimde planlanması, hastaya özgü genetik ve klinik özelliklerin göz önünde bulundurulması ve multidisipliner ekip tarafından sürdürülen tutarlı bir izlemin yaşam kalitesini koruyabilme potansiyeline sahip olduğu kabul edilmektedir.
