Çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemi (ALL), kemik iliğinde olgunlaşmamış lenfoid öncül hücrelerin denetimsiz çoğalmasıyla seyreden bir hematolojik habis hastalıktır. Pediatrik onkoloji pratiğinde en sık karşılaşılan kötü huylu hastalık olarak konumlanan bu tablonun seyri, hastadan hastaya belirgin farklılıklar göstermektedir. Söz konusu farklılıkların temelinde yer alan en güçlü belirleyicilerden biri ise lösemik hücrelerin taşıdığı genetik ve sitogenetik özelliklerdir. Modern risk sınıflamasında karyotip analizi, akış sitometrisi, FISH ve moleküler çalışmalarla elde edilen veriler bir araya getirilerek hastalığın biyolojik kimliği ortaya konulmaktadır. Bu kimliğin alt başlıklarından biri olan hipodiploid ALL, lösemik blastların kromozom sayısının olağan diploid yapının altında bulunması durumunu tanımlamakta olup, çocukluk çağı lösemilerinin küçük ancak prognostik açıdan dikkat çekici bir alt kümesini oluşturmaktadır.
Sağlıklı insan hücresi 46 kromozom taşımaktadır. Lösemik hücrede kromozom sayısının 45 ya da altına indiği olgular hipodiploid olarak adlandırılmaktadır. Çocukluk çağı ALL'sinde hipodiploidi, taşıdığı kromozom sayısına göre alt başlıklara ayrılmakta ve her bir alt grubun klinik gidişatı birbirinden farklı seyretmektedir. Yakın hipodiploidi olarak adlandırılan 45 kromozomlu olgularda risk profili genellikle daha ılımlı kalırken, düşük hipodiploidi (32-39 kromozom) ve neredeyse haploid (24-31 kromozom) olarak gruplanan olgularda biyolojik agresiflik belirgin biçimde artmaktadır. Bu nedenle hipodiploidi terimi tek başına kullanıldığında klinik anlam bütünüyle ortaya çıkmamakta, mutlaka kromozom sayısına dayalı alt sınıflamanın belirtilmesi gerekmektedir.
Hastalığın görülme sıklığı pediatrik ALL olgularının yaklaşık yüzde birini ya da iki buçuğunu kapsayacak şekilde sınırlı bir orana karşılık gelmektedir. Bu görece düşük sıklığa rağmen hipodiploidiye verilen önem azımsanmamaktadır. Çünkü tanı anında saptanan düşük kromozom sayısı, yoğun risk uyarlamalı protokollerin uygulanmasını gerektiren bir bulgu olarak kabul edilmektedir. Cinsiyet dağılımı açısından belirgin bir baskınlık tanımlanmamakla birlikte, olguların büyük çoğunluğunu okul öncesi ve okul çağı çocukları oluşturmaktadır. Süt çocukluğu döneminde görülen lösemilerde ise hipodiploidi yerine farklı sitogenetik özellikler ön plana çıkmaktadır.
Hipodiploid ALL'nin klinik tablosu, diğer ALL alt türlerinden ayırt edici özgün bir belirtiler kümesi sergilememektedir. Çocuklarda halsizlik, solukluk, kolay morarma, burun ve diş eti kanamaları, ateş atakları, tekrarlayan enfeksiyonlar, kemik ve eklem ağrıları, iştahsızlık ve kilo kaybı sıklıkla gözlenmektedir. Lenf bezlerinde büyüme, karaciğer ve dalakta ele gelen genişleme, bazı olgularda mediasten kitlesi ya da merkezi sinir sistemi tutulumu eşlik edebilmektedir. Bu bulgular kemik iliğinin lösemik hücrelerle dolması sonucu normal kan hücrelerinin üretiminin baskılanması ve blastların kan yoluyla farklı dokulara yayılması ile açıklanmaktadır. Belirtilerin sinsi başlangıçlı olabilmesi nedeniyle tanı süreci bazı çocuklarda gecikmeli ilerleyebilmektedir.
Tanı sürecinin ilk basamağında ayrıntılı öykü ve fizik muayene yer almaktadır. Tam kan sayımında belirgin anemi, trombositopeni ve sıklıkla nötropeni dikkati çekmektedir. Periferik yaymada blast hücrelerin varlığı kuvvetli bir kuşku oluşturmakta, kesin tanı ise kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi ile konulmaktadır. Tanı çatısı oluşturulurken morfolojik inceleme tek başına yeterli kalmamakta; immünfenotipleme, sitogenetik analiz, FISH ve moleküler genetik testler bir bütün halinde değerlendirilmektedir. Hipodiploidinin saptanması için karyotipleme öncelikli yöntem olarak öne çıkmakta, ancak yetersiz metafaz elde edilen olgularda DNA indeks ölçümü ve mikrodizin tabanlı kromozom analizi yöntemlerinden yararlanılmaktadır. Böylece hücre başına düşen kromozom miktarı doğrudan ölçülerek hipodiploid alt grubu kesinleştirilmektedir.
Düşük hipodiploid olgularda TP53 geninde germline ya da somatik mutasyonların sıklıkla eşlik ettiği gösterilmiştir. Bu bulgu, hastalığın yalnızca lösemik klona ait değil, bazı çocuklarda Li-Fraumeni sendromu gibi kalıtsal kanser yatkınlık tablolarına işaret edebilecek bir sinyal olarak yorumlanmaktadır. Neredeyse haploid olgularda ise RAS yolak mutasyonları, NF1 ve IKZF3 değişiklikleri ön plana çıkmaktadır. Bu nedenle hipodiploidi saptanan her olguda genetik danışmanlık desteğinin sürecin bir parçası olarak planlanması önerilmektedir. Aile bireylerinin de taşıyıcılık açısından değerlendirilmesi, hem hasta çocuğun uzun dönem izleminde hem de aile sağlığı yönetiminde belirleyici olabilmektedir.
Risk sınıflaması açısından hipodiploid ALL, uluslararası çalışma gruplarının büyük bölümünde yüksek riskli grup içinde değerlendirilmektedir. Özellikle 44 ve altı kromozom taşıyan olgular ile düşük hipodiploid kategorisindeki hastalar, indüksiyon yanıtı yeterli görünse dahi yüksek riskli kabul edilmektedir. Yakın hipodiploid kategorisi olarak tanımlanan 45 kromozomlu olgular daha heterojen bir seyir göstermekte; eşlik eden ETV6-RUNX1 füzyonu ya da yüksek hiperdiploidi gibi olumlu sitogenetik özellikler bulunduğunda risk profili daha ılımlı değerlendirilebilmektedir. Bu nedenle tek başına kromozom sayısı değil, eşlik eden moleküler bulguların bütünü dikkate alınarak risk uyarlaması yapılmaktadır.
Çocuk hematoloji ve onkoloji kliniklerinde uygulanan güncel protokoller, hipodiploid ALL'nin biyolojik özelliklerine yanıt verecek biçimde yapılandırılmaktadır. İndüksiyon, konsolidasyon, ara idame ve idame aşamalarından oluşan çok basamaklı kemoterapi planlamasında, yüksek riskli olgular için yoğunlaştırılmış kollar tercih edilmektedir. Tedavi protokolünün her aşamasında minimal kalıntı hastalık (MRD) ölçümleri yapılmakta; akış sitometrisi ve moleküler yöntemlerle saptanan kalıntı blast oranı, sonraki basamakların yoğunluğunu belirleyen temel ölçüt olarak kabul edilmektedir. Hipodiploid olgularda erken dönem MRD yanıtının yetersiz kalması durumunda tedavi şeması yeniden düzenlenmekte ve gerekli görülen olgularda hematopoetik kök hücre nakli gündeme alınmaktadır.
Allojeneik kök hücre nakli, özellikle düşük hipodiploid ve neredeyse haploid olgularda ilk tam remisyonda değerlendirilen önemli bir basamak olarak öne çıkmaktadır. Donör seçimi sürecinde HLA tam uyumlu kardeş bağışçı öncelikli kabul edilmekte, uygun aile içi donör bulunmadığında akraba dışı uyumlu donörler ya da haploidentik nakil seçenekleri değerlendirilmektedir. Nakil öncesi hazırlama rejimi, hastanın yaşı, organ işlevleri, eşlik eden hastalıkları ve önceki tedavi yoğunluğu göz önünde bulundurularak bireysel olarak planlanmaktadır. Nakil sonrası izlemde greft-versus-host hastalığı, enfeksiyon riskleri ve uzun dönem endokrin etkiler yakın takip altında yönetilmektedir.
Son yıllarda immün temelli yaklaşımlar, hipodiploid ALL gibi yüksek riskli alt gruplarda umut verici sonuçlar ortaya koymaktadır. Blinatumomab gibi çift özgüllüklü antikor uygulamaları, MRD pozitifliğinin temizlenmesinde belirleyici bir araç olarak öne çıkmakta; inotuzumab ozogamisin gibi antikor ilaç birleşimleri, dirençli ya da nükseden olgularda yeni seçenekler sunmaktadır. CAR-T hücre uygulamaları ise özellikle nüks sonrası dönemde gündeme gelen ve giderek genişleyen bir alan olarak değerlendirilmektedir. Bu yaklaşımların çocuklarda kullanımı, deneyimli pediatrik hematoloji ve onkoloji merkezlerinde, çok disiplinli ekip kararı doğrultusunda planlanmaktadır.
Tedavi sürecinde destek bakım, hastalığın yönetimi kadar belirleyici bir konumdadır. Yoğun kemoterapi nedeniyle gelişen pansitopeni döneminde febril nötropeni atakları ciddi enfeksiyon risklerine zemin hazırlamaktadır. Bu nedenle profilaktik antibiyotik ve antifungal yaklaşımlar, kan ürünü desteği, beslenme planlaması, ağız bakımı ve venöz erişim yönetimi titizlikle yürütülmektedir. Tümör lizis sendromu açısından özellikle indüksiyon başlangıcında yakın izlem yapılmakta; hidrasyon, ürik asit düşürücü ilaçlar ve elektrolit takibi standart yaklaşımın bir parçası olarak uygulanmaktadır. Merkezi sinir sistemi profilaksisi amacıyla intratekal kemoterapi uygulamaları belirli aralıklarla sürdürülmektedir.
Hipodiploid ALL tanısı konulan çocukların ve ailelerin psikososyal desteği, sürecin ihmal edilmemesi gereken bir bileşenidir. Uzun süreli hastane yatışları, okul devamlılığında yaşanan kesintiler, sosyal ilişkilerde gözlenen değişiklikler ve gelecek kaygısı çocukların gelişimsel ihtiyaçlarını doğrudan etkileyebilmektedir. Pediatrik onkoloji ekiplerinde görev alan psikolog, sosyal hizmet uzmanı, oyun terapisti ve okul danışmanlarının çocuğun ve ailenin sürece uyumunu desteklemesi önerilmektedir. Kardeşlerin de süreçten etkilendiği unutulmamalı; aile bütünlüğü içinde değerlendirme yapılmalıdır. Beslenme uzmanları ve fizyoterapistlerin katkısı, hastanın işlevsel kapasitesinin korunmasına önemli destek sağlamaktadır.
Prognoz açısından hipodiploid ALL, çocukluk çağı lösemilerinin daha güç seyirli alt gruplarından biri olarak tanımlanmaktadır. Yakın hipodiploid olgularda beş yıllık olaysız sağkalım oranları görece daha yüz güldürücü seyrederken, düşük hipodiploid ve neredeyse haploid olgularda nüks oranları belirgin biçimde yükselmektedir. Ancak MRD temelli izlem, yenilikçi ilaçların protokollere eklenmesi ve nakil tekniklerindeki gelişmeler sayesinde sağkalım göstergeleri zaman içinde olumlu yönde değişmektedir. Çocuğun yaşı, başlangıç beyaz küre düzeyi, merkezi sinir sistemi tutulumu, eşlik eden moleküler bulgular ve indüksiyon yanıtı, prognozu belirleyen başlıca etmenler olarak öne çıkmaktadır.
Nüks olasılığı göz önünde bulundurulduğunda uzun dönem izlem planlaması ayrı bir önem kazanmaktadır. Tedavi sonlandırıldıktan sonra hastalar belirli aralıklarla muayene, tam kan sayımı ve gerektiğinde kemik iliği incelemesi ile değerlendirilmektedir. Geç dönem etkiler arasında büyüme ve gelişme gerilikleri, endokrin işlev bozuklukları, kardiyak ve nörokognitif etkiler ile ikincil habis hastalık riski yer almaktadır. Özellikle TP53 germline mutasyonu saptanan olgularda yaşam boyu kanser tarama programları planlanmakta; meme, beyin, yumuşak doku ve adrenal kortikal kanserler açısından düzenli izlem önerilmektedir. Bu çok katmanlı izlem süreci, çocuk onkoloğu, endokrinolog, kardiyolog, nörolog ve genetik uzmanının ortak yürüttüğü bir çatı altında yönetilmektedir.
Aileler için bilgilendirme süreci, tanı anından itibaren basamaklı biçimde sürdürülmektedir. Karmaşık genetik kavramların anlaşılır bir dille aktarılması, tedavi seçeneklerinin gerekçeleriyle birlikte sunulması ve olası yan etkilerin önceden paylaşılması, ailenin sürece güvenle dahil olmasına katkı sağlamaktadır. Çocuğun yaşı ve gelişim düzeyi göz önünde bulundurularak ona uygun bir dille hastalığın açıklanması da önerilmektedir. Çok disiplinli ekibin koordineli çalışması, tedavinin başarısı kadar ailenin sürece uyumunu da belirleyen önemli bir etken olarak değerlendirilmektedir. Koru Hastanesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bölümü'nde hipodiploid ALL tanılı çocuklarda, güncel protokoller ve risk uyarlamalı yaklaşımlar doğrultusunda bireyselleştirilmiş izlem planlaması yapılmaktadır.
Sonuç olarak çocuk ALL'sinde hipodiploidi, kromozom sayısının olağan değerin altına indiği ve farklı alt gruplar halinde sınıflandırılan dikkat gerektiren bir biyolojik özellik olarak öne çıkmaktadır. Tanının doğru biçimde konulması, alt grubun belirlenmesi, eşlik eden moleküler bulguların değerlendirilmesi ve risk uyarlamalı protokollerin uygulanması sürecin temel basamaklarını oluşturmaktadır. MRD temelli izlem, gerektiğinde kök hücre nakli ve yeni nesil immün temelli yaklaşımlar sayesinde sağkalım göstergeleri olumlu yönde değişmektedir. Aile danışmanlığı, genetik değerlendirme, psikososyal destek ve uzun dönem izlem planlaması ise sürecin ayrılmaz parçaları olarak kabul edilmektedir.
