Turner sendromu, kadın bireylerde X kromozomunun tamamen ya da kısmen eksik olmasıyla ortaya çıkan ve yaklaşık her 2.000 ile 2.500 kız doğumdan birinde gözlemlenen kromozomal bir farklılıktır. Bu kromozomal yapı, vücudun pek çok sistemini etkilemekle birlikte, en belirgin klinik yansımalarını iki temel alanda göstermektedir: doğrusal büyümede yetersizlik ve gonadal işlev bozukluğuna bağlı östrojen eksikliği. Söz konusu iki tablo, hastaların yaşam boyu süren çok yönlü izleminde merkezi bir yer tutmakta ve çocuk endokrinolojisi kliniklerinde bütüncül bir yaklaşımla yönetilmektedir. Erken tanı, doğru zamanlamayla başlatılan büyüme hormonu uygulaması ve puberteyi taklit eden östrojen replasmanı, bireyin nihai boyu, kemik sağlığı, kardiyovasküler durumu ve psikososyal uyumu üzerinde belirleyici bir etkiye sahip olmaktadır.
Turner sendromunda boy kısalığı, hastaların yaklaşık tamamına yakınında gözlenen en yaygın klinik bulgudur. İntrauterin dönemde başlayan büyüme yavaşlaması, doğumdan sonraki ilk üç yılda görece korunsa da süt çocukluğu döneminin sonlarına doğru belirginleşmekte ve okul çağında akranlarla arasındaki fark giderek açılmaktadır. Tedavi edilmeyen olgularda yetişkin boyu, popülasyon ortalamasının yaklaşık 20 santimetre altında kalabilmektedir. Bu durumun temelinde, SHOX geninin haploinsuffisansı, gonadal disgenezi kaynaklı östrojen yokluğunda büyüme plaklarında oluşan farklılıklar ve iskelet displazisi gibi çok faktörlü bir mekanizma bulunmaktadır. Söz konusu nedenlerin birleşmesi, klasik büyüme hormonu eksikliğinden farklı bir klinik tablo ortaya çıkarmakta ve tedavi planının bu çok katmanlı yapıya göre şekillendirilmesini gerektirmektedir.
Rekombinant insan büyüme hormonunun Turner sendromunda kullanımı, dünya genelinde yürütülen çok merkezli çalışmalar sonucunda kabul görmüş bir yaklaşımdır. Amaç, klasik anlamda bir hormon eksikliğini gidermek değil, büyüme potansiyelini farmakolojik dozlarda desteklemek ve nihai boyu olabildiğince akran ortalamasına yaklaştırmaktır. Tedaviye başlama zamanlaması, elde edilecek kazanım açısından kritik bir parametre olarak öne çıkmaktadır. Güncel kılavuzlar, büyüme eğrisinde sapmanın belirginleştiği, genellikle 4 ile 6 yaş aralığında, bazı olgularda ise daha erken dönemde uygulamaya geçilmesini önermektedir. Tedavinin geciktirilmesi, büyüme plaklarının kapanmasına kalan süreyi kısaltmakta ve elde edilebilecek boy kazanımını sınırlandırmaktadır.
Büyüme hormonu uygulaması, ciltaltı enjeksiyon yoluyla, genellikle akşam saatlerinde ve günlük olarak yapılmaktadır. Doz hesaplaması vücut yüzey alanı ya da kilogram başına miligram cinsinden bireyselleştirilmekte; Turner sendromunda klasik büyüme hormonu eksikliğine göre daha yüksek dozlar tercih edilmektedir. Tedavinin etkinliği; boy hızı, kemik yaşı ilerlemesi, insülin benzeri büyüme faktörü 1 ve onun bağlayıcı proteini olan IGFBP-3 düzeyleri ile değerlendirilmektedir. İzlemde ayrıca tiroid işlevleri, glukoz metabolizması, lipid profili ve kalça eklemi gibi ortopedik parametreler de düzenli aralıklarla kontrol edilmektedir. Çünkü Turner sendromu, otoimmün tiroidit, insülin direnci ve kalça displazisi gibi eşlik eden durumlar açısından artmış risk taşımakta ve büyüme hormonu uygulaması bu bileşenlerin yakın takibini gerektirmektedir.
Tedavinin sonlandırılma zamanı, kemik yaşının 14 yılı aşması, boy hızının yıllık 2 santimetrenin altına gerilemesi ve büyüme plaklarının kapanmaya yaklaşması ölçütlerine göre belirlenmektedir. Uzun süreli izlem çalışmaları, uygun dozda ve yeterli sürede uygulanan büyüme hormonu sayesinde yetişkin boyunda ortalama 5 ile 8 santimetre arasında bir kazanım elde edilebildiğini ortaya koymaktadır. Bu kazanım, doğal seyirde beklenen erişkin boyuna kıyasla anlamlı bir farklılık oluşturmakta ve psikososyal değerlendirmelerde bireyin kendine güveni, sosyal uyumu ve yaşam doyumu üzerinde olumlu yansımalara işaret etmektedir. Bununla birlikte, elde edilecek sonucun bireysel varyasyon gösterebileceği ve tedaviye yanıtın hasta bazında değişkenlik taşıdığı göz önünde bulundurulmalıdır.
Büyüme hormonu uygulamasının güvenlik profili, geniş ölçekli kayıt çalışmalarıyla titizlikle araştırılmıştır. Bildirilen olası yan etkiler arasında karbonhidrat metabolizmasında bozulma, intrakranial basınç artışı, skolyozun ilerlemesi ve femur başı epifiz kayması yer almaktadır. Bu nedenle tedavi süresince üç ayda bir yapılan klinik muayene, yılda en az bir kez gerçekleştirilen oftalmolojik değerlendirme ve omurga grafileri rutin izlemin bir parçasını oluşturmaktadır. Ayrıca Turner sendromunda artmış aort kökü dilatasyonu ve aort diseksiyonu riski bulunduğundan, büyüme hormonu uygulamasına geçilmeden önce ayrıntılı bir kardiyak değerlendirme yapılması, ekokardiyografi ve manyetik rezonans görüntüleme bulgularının bütüncül biçimde yorumlanması önerilmektedir.
Bazı olgularda büyüme hormonuna ek olarak oksandrolon adı verilen düşük doz anabolik steroid kullanımı gündeme gelebilmektedir. Bu yaklaşım, özellikle tanının geç konulduğu ya da büyüme hormonu yanıtının yetersiz kaldığı kız çocuklarında, boy kazanımını artırmak amacıyla seçilmiş vakalarda değerlendirilmektedir. Oksandrolon, virilizasyon riski nedeniyle düşük dozda ve sıkı izlem altında uygulanmakta; karaciğer enzimleri, lipid profili ve kemik yaşı ilerlemesi açısından düzenli kontrol gerektirmektedir. Karar süreci, çocuk endokrinoloğu, aile ve mümkün olduğunca çocuğun kendisi dahil edilerek yürütülmektedir. Çünkü uzun süreli enjeksiyon temelli izlemin gerektirdiği uyum, ancak aileyle kurulan güvenilir iletişim aracılığıyla sürdürülebilir olmaktadır.
Turner sendromunun ikinci temel klinik boyutu, gonadal disgeneziye bağlı östrojen yetersizliğidir. Olguların büyük çoğunluğunda overler erken dönemde fibröz bantlara dönüşmekte; bu durum, spontan pubertenin başlamaması, sekonder seks karakterlerinin gelişmemesi ve primer amenoreyle sonuçlanmaktadır. Yaklaşık yüzde otuza yakın bir oranda kısmi over işlevi korunabilmekte ve sınırlı sayıda olguda spontan menstruasyon görülebilmektedir. Ancak bu grupta dahi prematür over yetmezliği riski oldukça yüksek olduğundan, izlem ve danışmanlık yaşam boyu devam etmektedir. Östrojen yokluğunun yalnızca üreme sistemini değil, kemik mineral yoğunluğunu, kardiyovasküler sağlığı, bilişsel işlevleri ve psikososyal gelişimi de doğrudan etkilediği bilinmektedir.
Östrojen replasmanı, Turner sendromunda iki temel amaca hizmet etmektedir. Birincisi, fizyolojik pubertenin taklit edilmesiyle sekonder seks karakterlerinin gelişmesi, uterusun erişkin boyutlarına ulaşması ve psikososyal uyumun desteklenmesidir. İkincisi, kemik kitlesinin oluşum sürecine katkı sağlanması, kardiyovasküler korunma ve metabolik dengeye yönelik uzun vadeli yarar elde edilmesidir. Replasman başlama yaşı, geçmişte gecikmeli biçimde ele alınan bir konu olsa da güncel kılavuzlar, normal puberte zamanlamasına saygı duyularak yaklaşık 11 ile 12 yaş aralığında, çok düşük dozlarda transdermal östradiol ile başlanmasını önermektedir. Bu yaklaşım, büyüme hormonu uygulamasının olası boy kazancı üzerindeki etkisini ciddi biçimde engellemeden, fizyolojik pubertenin doğal ritmini taklit etmektedir.
Tercih edilen östrojen preparatı, 17 beta östradiol formundadır. Bu molekül, vücudun doğal olarak ürettiği östrojenle aynı yapıya sahip olup, etinilestradiol gibi sentetik formlara kıyasla daha uygun bir metabolik profil sunmaktadır. Uygulama yolu olarak ciltten emilim sağlayan flaster ya da jel formları, ilk geçiş etkisinden kaçınması, koagülasyon ve karaciğer üzerinde daha düşük yük oluşturması nedeniyle öncelikli olarak değerlendirilmektedir. Başlangıç dozları oldukça düşük tutulmakta ve genellikle 6 ay ila 12 aylık aralıklarla, gerçek puberte ilerlemesini taklit edecek biçimde kademeli olarak artırılmaktadır. Bu titrasyon süreci yaklaşık 2 ile 3 yıla yayılmakta; nihayetinde erişkin replasman dozuna ulaşıldığında, uterus boyutu, endometrial yanıt ve kemik yaşı parametreleri eş zamanlı olarak değerlendirilmektedir.
Östrojen replasmanına yaklaşık iki yıllık tek başına uygulamanın ardından, uterusun yeterli olgunluğa ulaşmasıyla birlikte progesteron eklenmektedir. Progesteron, endometrial dokunun korunması ve düzenli çekilme kanamalarının sağlanması açısından gerekli bir bileşendir. Mikronize progesteron formu, doğal yapıya yakınlığı ve görece olumlu metabolik profili nedeniyle tercih edilmektedir. Kombine rejim, siklik biçimde uygulanmakta ve ileri yaşlarda bireysel ihtiyaca göre sürekli forma geçilebilmektedir. Replasman, doğal menopoz yaşı olarak kabul edilen yaklaşık 50 yaşına kadar sürdürülmekte; bu sayede osteoporoz, kardiyovasküler olaylar ve bilişsel gerileme açısından koruyucu etkilerden olabildiğince yararlanılması hedeflenmektedir.
Büyüme hormonu ve östrojen uygulamalarının zamanlaması arasındaki denge, Turner sendromu izleminin en hassas konularından birini oluşturmaktadır. Östrojenin büyüme plakları üzerindeki olgunlaştırıcı etkisi göz önünde bulundurulduğunda, yüksek dozlarda erken başlatılması durumunda boy kazanımının sınırlandığı bilinmektedir. Bu nedenle güncel yaklaşım, büyüme hormonu uygulamasının bireysel boy potansiyelini ortaya çıkarmasına yetecek süre tanındıktan sonra, çok düşük dozlarda östrojen ile pubertenin başlatılması yönündedir. Söz konusu denge, çocuk endokrinoloğunun klinik deneyimi, hastanın kemik yaşı, IGF-1 düzeyi ve psikososyal gereksinimleri ışığında bireyselleştirilmektedir. Standart bir reçete uygulamak yerine, her hastanın izlem grafiğine göre kararların yeniden gözden geçirilmesi temel ilke olarak benimsenmektedir.
Tedavi süreçlerinin başarısı, yalnızca farmakolojik yaklaşımlarla sınırlı değildir. Beslenme desteği, fiziksel etkinliğin teşviki, D vitamini ve kalsiyum yeterliliğinin sağlanması, işitme ve görme taramalarının düzenli yapılması, kardiyak izlemin aksatılmaması ve psikolojik danışmanlığın sürdürülmesi, bütüncül izlemin ayrılmaz parçalarıdır. Turner sendromu, eğitim hayatında bazı öğrenme farklılıklarına, özellikle görsel-uzaysal işlemleme alanında zorluklara yol açabilmektedir. Bu nedenle çocuğun akademik desteğe erişimi, sosyal becerilerin geliştirilmesine yönelik etkinliklere katılımı ve aile içi iletişimin güçlendirilmesi, hormonal yönetim kadar önemli görülmektedir. Multidisipliner ekip; çocuk endokrinoloğu, kardiyolog, jinekolog, psikiyatr, kulak burun boğaz uzmanı, ortopedist ve diyetisyen gibi farklı uzmanlık alanlarının eş güdümlü çalışmasını gerektirmektedir.
Üreme sağlığına ilişkin danışmanlık, ergenlik döneminin ilerleyen aşamalarında gündeme alınması gereken bir başlık olarak öne çıkmaktadır. Spontan gebelik ihtimali oldukça düşük olmakla birlikte, mozaik Turner olgularında zaman zaman doğal yolla gebelik bildirimi yapılmaktadır. Yumurtalık fonksiyonu kısmen korunan olgularda, fertilite koruma seçenekleri açısından erken dönemde değerlendirme önerilmektedir. Yardımcı üreme tekniklerinden donör oosit ile gebelik, çoğu olguda en sık tercih edilen seçenek olarak öne çıkmaktadır. Ancak Turner sendromunda gebelik döneminde aort diseksiyonu riskinin belirgin biçimde arttığı bilindiğinden, gebelik planlanmadan önce ayrıntılı kardiyovasküler değerlendirme yapılması ve gebeliğin deneyimli bir ekip eşliğinde sürdürülmesi büyük önem taşımaktadır.
Erişkin yaşa geçiş süreci, Turner sendromunun izleminde sıklıkla göz ardı edilen ancak büyük önem taşıyan bir aşamadır. Çocuk endokrinolojisi kliniğinden erişkin endokrinoloji birimine devir, hastanın izleminde sürekliliğin korunması açısından planlı bir süreç olarak yürütülmelidir. Bu dönemde tiroid işlev bozukluğu, glukoz metabolizması, kemik mineral yoğunluğu, işitme kaybı, çölyak hastalığı taraması, lipid profili, karaciğer enzimleri ve kardiyovasküler görüntüleme parametreleri düzenli aralıklarla yeniden değerlendirilmektedir. Östrojen replasmanının erişkin yaşamda da kesintisiz biçimde sürdürülmesi, kemik mineral yoğunluğunun korunması, kardiyovasküler sağlığın desteklenmesi ve genel yaşam doyumunun yüksek tutulması açısından gerekli görülmektedir.
Turner sendromunda büyüme hormonu ve östrojen uygulamaları, tek başına değerlendirildiğinde değil, yaşam boyu süren bütüncül bir izlemin iki temel bileşeni olarak ele alındığında anlamlı bir klinik fayda ortaya koymaktadır. Erken tanı, doğru zamanlama, multidisipliner eş güdüm ve hasta ile aile arasında kurulan güvene dayalı iletişim, sürecin başarısını belirleyen temel etkenler olarak öne çıkmaktadır. Çocuk endokrinolojisi pratiğinde edinilen deneyimler; bireyselleştirilmiş doz ayarlamaları, düzenli izlem protokolleri ve eş zamanlı eşlik eden durumların yönetimi sayesinde, Turner sendromlu bireylerin nihai boyu, hormonal dengesi, kemik sağlığı ve psikososyal uyumu açısından anlamlı kazanımlar elde edilebildiğini ortaya koymaktadır. Bu nedenle izlem süreci, yalnızca büyüme ve puberte dönemine sıkıştırılmamalı; yaşam boyu sürecek planlı bir yaklaşımla şekillendirilmelidir.
