Lityum, bipolar duygudurum bozukluğunun tedavisinde altın standart kabul edilen, intihar riskini azaltan ve uzun yıllar etkinliği kanıtlanmış bir psikiyatrik ilaçtır. Dar tedavi penceresi ve toksik etkileri nedeniyle klinik biyokimyada lityum düzeyinin düzenli ölçümü tedavinin güvenliği için zorunludur. Tedavi etkin düzey ile toksik düzey arasındaki dar marj, böbrek fonksiyonu, sıvı-elektrolit dengesi, ilaç etkileşimleri ve hasta uyumu üzerinde dikkatli izlem gerektirmektedir. Lityum düzeyi ölçümü dakika başında istenebilen acil bir test olabildiği gibi, kronik tedavi izleminde rutin parametre olarak da yer almaktadır. Klinik biyokimyada doğru zamanlama, doğru ölçüm ve doğru yorumlama, hasta güvenliği için belirleyicidir.
Lityum Nedir?
Lityum, periyodik tablonun en hafif metali olup tıbbi kullanımda lityum karbonat ya da lityum sitrat tuzları olarak bulunmaktadır. 1949 yılında John Cade tarafından mani tedavisinde etkili olduğunun gösterilmesinin ardından bipolar duygudurum bozukluğunun temel tedavisi olarak yerini almıştır. Etki mekanizması karmaşık olup inositol monofosfataz ve glikojen sentaz kinaz-3 (GSK-3) inhibisyonu, dopaminerjik aktivitenin azaltılması, serotonerjik aktivitenin artırılması, beyin türevli nörotrofik faktör (BDNF) artışı ve nöroprotektif etki gibi çoklu yolaklar üzerinden gerçekleşmektedir.
Tedavi düzeyleri akut mani tedavisinde 0,8-1,2 milimol litre, idame tedavisinde 0,6-0,8 milimol litre arasında hedeflenmektedir. 1,5 milimol litre üzeri toksik, 2,5 milimol litre üzeri ciddi toksik, 3,5 milimol litre üzeri yaşamı tehdit eden düzey kabul edilmektedir. Lityum böbrekten atılır, böbrek tübüllerinde sodyum ile yarışmalı reabsorpsiyona uğrar; bu nedenle dehidratasyon, sodyum kaybı, böbrek fonksiyon bozukluğu, NSAID, diüretik kullanımı düzeyleri yükseltebilmektedir.
Klinik Endikasyonları
Lityum bipolar duygudurum bozukluğu (akut mani, akut depresyon, idame tedavi), majör depresyonun tedaviye dirençli olgularında augmentasyon, şizoaffektif bozukluk, siklotimik bozukluk, agresyon ve impulsivite tedavisi, küme baş ağrısı profilaksisi gibi endikasyonlarda kullanılmaktadır. İntihar riskini diğer duygudurum dengeleyicilere kıyasla daha belirgin biçimde azalttığı gösterilmiştir. Renal etkileri ve dar tedavi aralığı nedeniyle dikkatli izlem gerektirmektedir.
Lityum Düzeyi Bozukluklarının Nedenleri
Lityum düzeyinin tedavi aralığının üzerinde olmasına yol açan etkenler dehidratasyon, kusma ve ishale bağlı sıvı kaybı, ateş, aşırı terleme, sodyum kısıtlamalı diyet, böbrek fonksiyon bozukluğu (kronik böbrek hastalığı, akut böbrek hasarı), ilaç etkileşimleri (tiazid grubu diüretikler, anjiotensin konverting enzim inhibitörleri, anjiotensin reseptör blokerleri, NSAID'ler, COX-2 inhibitörleri, SSRI'lar, kalsiyum kanal blokerleri, metronidazol, tetrasiklin), aşırı doz alımı (intihar girişimi ya da kazara), ileri yaşta atılım azalması, vücutta hidrasyon değişiklikleri sayılabilir.
Lityum düzeyinin tedavi aralığının altında olmasına yol açan etkenler ise hasta uyumsuzluğu (en sık neden), düşük doz reçete, atılımı artıran durumlar (poliüri, yüksek sodyum alımı, gebelik), emilim sorunları, ozmotik diüretikler, ksantin türevleri (kafein, teofilin), karbonik anhidraz inhibitörleri, hemodiyaliz sırasında uzaklaştırılma şeklinde sıralanabilir. Tedavi aralığının altında düzeyler hastalık nüksü ve klinik kötüleşme ile sonuçlanabileceğinden ciddi bir sorundur.
Renal Etkilerin Önemi
Lityum tedavisinin uzun dönem en önemli yan etkisi nefrojenik diabetes insipidustur (NDI). Lityum, böbrek toplayıcı kanaldaki vazopressin reseptörünün etkisini azaltarak su geri emilimini bozmakta ve poliüri-polidipsi tablosuna yol açmaktadır. Hastaların yüzde 20-50'sinde görülmektedir. Erken evrelerde geri dönüşümlü olabilirken, uzun süreli kullanımda kronik tübülointerstisyel nefrit ve kronik böbrek yetmezliğine ilerleyebilir. Yıllık böbrek fonksiyon izlemi, idrar konsantrasyon kapasitesi değerlendirmesi gereklidir.
Belirtileri ve Klinik Tablo
Lityum toksisitesi düzeye göre farklı klinik tablolar oluşturmaktadır. Hafif toksisitede (1,5-2,0 milimol litre) bulantı, kusma, ishal, tremor (özellikle ellerde), kas zayıflığı, yorgunluk, hafif konfüzyon, ataksi görülmektedir. Orta düzey toksisitede (2,0-2,5 milimol litre) belirgin tremor, kas seğirmesi, dizartri, nistagmus, hiperrefleksi, miyoklonus, konfüzyon, ajitasyon eklenmektedir. Şiddetli toksisitede (>2,5 milimol litre) konvülziyon, deliryum, koma, kardiyak aritmi (QT uzaması, T dalgası değişiklikleri, AV blok), böbrek yetmezliği, ani kardiyak arrest, ölüm görülebilir.
Kronik lityum kullanımına bağlı yan etkiler arasında poliüri ve polidipsi (NDI), kilo alımı, hipotiroidizm, hiperparatiroidizm, akne, psoriazis alevlenmesi, saç kaybı, kognitif yan etkiler (dikkat, hafıza azalması), bulantı ve gastrointestinal yakınmalar, taşıyıcı tremor, sebore, ödem, ekstrapiramidal bulgular sayılabilir. Tiroid disfonksiyonu yıllık tiroid stimüle edici hormon (TSH) izlemini gerektirmekte; hipotiroidizm gelişimi gerektiğinde levotiroksin replasmanı ile yönetilmektedir.
Tanı Süreci
Serum lityum düzeyi ölçümü iyon seçici elektrot (ISE), atomik absorpsiyon spektrofotometresi ya da spektrofotometrik enzimatik yöntemler ile yapılmaktadır. Standart yaklaşım son lityum dozundan 12 saat sonra (genellikle sabah, sabah ilaç dozundan önce) çukur değer ölçümüdür. Bu zamanlama tedavi rehberlerinde standart kabul edilmekte ve tedavi aralığı (0,6-1,2 milimol litre) bu zamanlamaya göre tanımlanmaktadır. Yanlış zamanlama sonucu tepe değer ölçümü tedavi düzeyinin yanlış yorumlanmasına yol açabilir.
Yeni tedavi başlangıcında ya da doz değişikliğinde 5-7 gün sonra, kararlı durum oluştuktan sonra ölçüm yapılmalıdır. İdame tedavisinde 3-6 ayda bir izlem önerilmektedir. Ek olarak böbrek fonksiyon testleri (üre, kreatinin, GFR), elektrolitler (sodyum, potasyum, kalsiyum), tiroid fonksiyon testleri (TSH, serbest T4), tam kan sayımı, EKG (özellikle 60 yaş üstü ya da kardiyak hastalığı olan bireylerde), gebelik testi (doğurganlık çağındaki kadınlarda), spot idrar dansitesi, idrar elektrolit ölçümü periyodik olarak değerlendirilmelidir.
Toksisite Değerlendirmesi
Akut lityum toksisitesi şüphesinde acil servis değerlendirmesi yapılmalı; serum lityum düzeyi tepe ve takip ölçümleri, böbrek fonksiyon testleri, elektrolitler, kan gazı analizi, EKG, ozmolalite, tam kan sayımı çalışılmalıdır. Lityum düzeyi alımdan kısa süre sonra alınırsa düşük çıkabilir; ancak emilim devam ederken tepe değere ulaşır. Bu nedenle toksisite şüphesinde 4-6 saat aralarla seri ölçümler önerilmektedir. Akut ile kronik toksisite ayrımı önemlidir; aynı serum düzeyinde kronik toksisite akut toksisiteden daha şiddetli klinik tablo gösterebilir.
Ayırıcı Tanı
Lityum tedavisi alan hastalarda toksisite ya da yan etki belirtileri saptandığında titiz ayırıcı tanı yapılmalıdır.
- Akut lityum toksisitesi: Aşırı doz alımı (kazara veya intihar girişimi), yüksek serum düzeyi, gastrointestinal bulgular ön planda, kardiyak ve nörolojik bulgular düzeyle orantılı tipiktir.
- Kronik lityum toksisitesi: Uzun süreli kullanım, dehidratasyon, ilaç etkileşimi, böbrek fonksiyon değişikliği, nörolojik bulgular ön planda, daha düşük serum düzeylerinde dahi şiddetli tablo görülür.
- Akut alevlenme üzerine kronik: Kronik kullanım üzerine akut alım, en şiddetli klinik tablo, tedavi yönetimi en güç olan grubu oluşturur.
- Lityum ilişkili nefrojenik diabetes insipidus: Poliüri, polidipsi, düşük idrar dansitesi, hipernatremi eğilimi, vazopressin yanıtı yetersizliği, su yoksunluğu testi tanı koydurur.
- Lityum ilişkili hipotiroidizm: Yorgunluk, kilo alımı, soğuk intoleransı, kabızlık, yüksek TSH, düşük serbest T4, antitiroid antikor pozitifliği eşlik edebilir.
- Lityum ilişkili hiperparatiroidizm: Hiperkalsemi, yüksek PTH, yorgunluk, kemik ağrısı, böbrek taşı, paratiroid sintigrafisinde bulgular tipiktir.
- Serotonin sendromu/Nöroleptik malign sendrom: Eş zamanlı serotonerjik veya antipsikotik ilaç kullanımı, hipertermi, otonomik instabilite, ekstrapiramidal bulgular ile karışabilir.
Tedavi Yaklaşımı
Lityum toksisitesi tedavisinde temel yaklaşım sıvı resüsitasyonu, sodyum klorür içeren intravenöz sıvılarla rehidratasyon ve böbrek atılımının desteklenmesidir. Hafif olgularda lityumun kesilmesi ve yeterli hidrasyon yeterli olabilir. Orta-şiddetli toksisitede gastrik lavaj (alımdan sonra 1 saat içinde yararlı olabilir, aktif kömür lityum bağlamadığından etkisizdir), polietilen glikol ile barsak temizliği, bazı durumlarda hemodiyaliz uygulanmaktadır. Hemodiyaliz endikasyonları arasında nörolojik bulgular ile birlikte serum lityum düzeyi >2,5 milimol litre, akut alımda >4,0 milimol litre, böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği bulunmaktadır.
Kronik lityum tedavisinde yan etkilerin yönetimi önemlidir. Tremor için propranolol, NDI için amilorid veya tiazid (paradoksal etki), hipotiroidizm için levotiroksin, hiperparatiroidizm için sinakalset veya cerrahi, böbrek fonksiyon bozukluğu için doz ayarlaması ve gerektiğinde lityum kesilmesi düşünülmektedir. Doz ayarlaması, alternatif duygudurum dengeleyicilere geçiş, yan etki tedavisi multidisipliner yaklaşım gerektirir. İdame doz mümkün olan en düşük etkin doza titre edilmelidir.
Komplikasyonlar
Lityum toksisitesinin akut komplikasyonları arasında konvülziyon, status epileptikus, koma, kardiyak aritmi (QT uzaması, ventriküler taşikardi, AV blok, ani kardiyak arrest), serebellar hasar (kalıcı ataksi, dizartri, nistagmus - SILENT sendromu), akut böbrek yetmezliği, hipernatremi, ölüm yer almaktadır. SILENT (syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity) kalıcı nörolojik sekel ile karakterize bir tablodur ve hayat kalitesini ciddi biçimde etkileyebilir.
Kronik lityum kullanımının komplikasyonları arasında nefrojenik diabetes insipidus, kronik tübülointerstisyel nefrit, kronik böbrek yetmezliği, hipotiroidizm, hiperparatiroidizm, hiperkalsemi, kilo alımı, ekstrapiramidal bulgular, kognitif yan etkiler, dermatolojik yan etkiler (akne, psoriazis alevlenmesi, saç kaybı), gastrointestinal yan etkiler, gebelikte teratojenik etki (Ebstein anomalisi - kalp gelişim bozukluğu), emzirme döneminde bebekte birikim sayılabilir. Doğurganlık çağındaki kadınlarda gebelik planlaması ve emzirme dönemi yönetimi multidisipliner yaklaşım gerektirir.
Korunma ve Önleme
Lityum toksisitesinin önlenmesinde temel yaklaşım hasta eğitimi, düzenli izlem ve risk faktörlerinin kontrolüdür. Hastalar yeterli sıvı alımı, dengeli sodyum tüketimi, sıcak hava, ateşli hastalık, yoğun egzersiz, kusma ve ishal durumlarında lityum düzeyinin yükselebileceği konusunda eğitilmelidir. Yeni başlanan ilaçlarda etkileşim olasılığı sorgulanmalı, NSAID, ACE inhibitörü, ARB, tiazid diüretik gibi lityum düzeyini yükselten ilaçlardan mümkün olduğunca kaçınılmalı, gerekli durumlarda lityum dozu ayarlanarak kullanılmalıdır.
Düzenli izlem programı ile serum lityum düzeyi, böbrek fonksiyonları (en az yılda iki kez), tiroid fonksiyonları (en az yılda bir), kalsiyum ve PTH düzeyleri, EKG (60 yaş üstü ya da kardiyak risk faktörleri olanlarda), gebelik planlaması olan kadınlarda riskler ve alternatif tedaviler değerlendirilmelidir. Hasta uyumunun değerlendirilmesi, ilaç dozajının kişiselleştirilmesi, mümkün olan en düşük etkin doz tercih edilmesi uzun dönem güvenli kullanımın temel taşlarıdır.
Doktora Ne Zaman Başvurmalı?
Lityum tedavisi alan hastalarda yeni başlayan veya artan tremor, kas zayıflığı, koordinasyon bozukluğu, dengesizlik, dizartri (konuşma bozukluğu), bulantı, kusma, ishal, mental durum değişikliği, konfüzyon, ajitasyon, aşırı uyku hali, halsizlik, çarpıntı, baş dönmesi, açıklanamayan poliüri-polidipsi, ödem, ani kilo değişiklikleri acil değerlendirme gerektirir.
Hamilelik planlayan ya da hamile olduğu öğrenilen kadınlarda obstetrik ve psikiyatri uzmanları ile birlikte risk-yarar değerlendirmesi yapılmalıdır. Yeni ilaç başlangıcı, ateşli hastalık, dehidratasyon, ameliyat öncesi, böbrek fonksiyon değişikliği, tiroid bozukluğu belirtileri, hiperkalsemi belirtileri (sürekli susama, kemik ağrısı, böbrek taşı) durumlarında hekim ile iletişime geçilmelidir. Ani kilo alımı, akne ya da deri lezyonlarında kötüleşme, saç kaybı, kognitif yan etkiler de değerlendirme konusu olmalıdır.
Klinik Değerlendirme
Lityum, etkin ve hayat kurtarıcı bir psikiyatrik ilaç olmakla birlikte dar tedavi penceresi nedeniyle klinik biyokimyada düzenli izlem zorunlu bir parametredir. Doğru zamanlama (12 saat çukur değer), doğru ölçüm yöntemi, eş zamanlı böbrek ve tiroid fonksiyon değerlendirmesi, ilaç etkileşimleri ve hasta uyumu izlemi tedavi başarısının belirleyici unsurlarıdır. Akut ve kronik toksisite tabloları farklı klinik özellikler gösterir; her ikisi de erken tanı ve agresif tedavi gerektirir. Hemodiyaliz ciddi olgularda hayat kurtarıcı bir tedavi seçeneğidir.
Koru Hastanesi Biyokimya bölümünde uzman hekimlerimiz ve ileri laboratuvar altyapımız ile lityum düzeyi ölçümü, böbrek ve tiroid fonksiyon değerlendirmesi, kalsiyum ve PTH izlemi, kapsamlı toksikolojik değerlendirme sunmaktayız. Psikiyatri, nefroloji, endokrinoloji, dahiliye, acil tıp ve toksikoloji disiplinleri ile entegre biçimde, bipolar duygudurum bozukluğu ve diğer psikiyatrik tabloları için lityum tedavisi alan hastalarımızın güvenli ve etkin tedavi izlemini multidisipliner anlayışla yürütmekteyiz. Düzenli laboratuvar izlemi, doğru klinik yorumlama ve hasta eğitimi lityum toksisitesinin önlenmesinde ve tedavi başarısının sürdürülmesinde belirleyici bir rol üstlenmektedir.
