COVID-19 ve Antikoagülasyon Süreci

COVID-19 enfeksiyonunun klinik seyri sırasında trombotik komplikasyonlar, mortalite ve morbiditeyi belirgin biçimde artıran önemli faktörler arasındadır. SARS-CoV-2 enfeksiyonu, sadece bir solunum yolu hastalığı olmayıp aynı zamanda tüm dolaşım sistemini etkileyen bir trombotik tablodur. Hastane yatışı gerektiren COVID-19 hastalarının yaklaşık yüzde 20-30'unda venöz tromboembolik olay gelişirken, yoğun bakım hastalarında bu oran yüzde 30-50'ye kadar çıkmaktadır. Pulmoner emboli, derin ven trombozu, iskemik inme ve miyokard enfarktüsü riski normal popülasyonun çok üzerindedir. Türkiye'de yapılan çok merkezli çalışmalarda, hastane yatışlı COVID-19 hastalarında D-dimer yüksekliği yüzde 65 oranında saptanmış, antikoagülan profilaksi uygulanan hastalarda mortalitenin yüzde 30 azaldığı bildirilmiştir. Bu makalede COVID-19 ilişkili koagülopatinin patofizyolojisi, tanı kriterleri, antikoagülasyon stratejileri ve klinik karar verme süreçleri ele alınacaktır.

COVID-19 Koagülopatisi Nedir?

COVID-19 koagülopatisi, SARS-CoV-2 enfeksiyonu sonucu gelişen, yaygın damar içi pıhtılaşmadan farklı özellikler taşıyan bir trombotik durumdur. Patofizyolojinin temelinde endotel disfonksiyonu, inflamasyon ve koagülasyonun arasındaki çapraz etkileşim yatar. Virüsün ACE2 reseptörü aracılığıyla endotel hücrelerine doğrudan invazyonu, endotel hasarına ve aktivasyonuna neden olur. Bunun sonucunda doku faktörü ekspresyonu artar, von Willebrand faktör salınımı yükselir ve fibrinoliz baskılanır.

Sitokin fırtınası süreci, koagülasyon kaskadını uyararak protrombotik bir ortam oluşturur. İnterlökin-6 ve TNF-alfa yüksek düzeyleri, fibrinojen sentezini artırır ve antitrombin düzeylerini azaltır. Komplemanın aşırı aktivasyonu, mikrotrombüs oluşumunu hızlandırır. Pulmoner mikrotromboz, tipik olarak akciğer kapillerlerinde görülür ve oksijenizasyon bozukluğunun ana nedenlerinden biridir. Bu duruma immünotromboz veya trombo-inflamasyon adı verilmektedir.

Klasik DİK ile Farkları

COVID-19 koagülopatisi, klasik dissemine intravasküler koagülasyondan farklı olarak başlangıçta protrombotik baskındır. Trombositopeni hafif düzeyde kalır, fibrinojen düzeyleri başlangıçta yüksektir ve aPTT ile PT değerleri sıklıkla normal sınırlardadır. D-dimer ise belirgin yüksektir.

Nedenleri ve Risk Faktörleri

COVID-19 hastalarında trombotik olay gelişimine zemin hazırlayan faktörler çoklu mekanizmaları içerir.

• Hastalığın şiddeti: Yoğun bakım yatışı gerektiren hastalarda trombotik risk dört kat artmıştır.
• İmmobilizasyon: Uzun süreli yatak istirahati venöz staza yol açar.
• İleri yaş: 65 yaş üzeri bireylerde yaşa bağlı koagülasyon değişiklikleri trombotik riski yükseltir.
• Obezite: Adipoz dokunun proinflamatuar profili ve plazminojen aktivatör inhibitör-1 yüksekliği.
• Kanser: Aktif malignite ve kemoterapi alımı.
• Önceki tromboembolik olay: Geçirilmiş DVT veya pulmoner emboli öyküsü.
• Trombofili: Faktör V Leiden, protrombin G20210A mutasyonu, antifosfolipid antikorları.
• Östrojen kullanımı: Oral kontraseptif veya hormon replasman tedavisi.
• Cerrahi öyküsü: Yakın zamanda geçirilmiş büyük cerrahi.
• Yüksek D-dimer: Başvuru anında 1500 ng/mL üzeri değerler.

Belirtileri

COVID-19 hastalarında trombotik komplikasyonların belirtileri, etkilenen damar yatağına göre değişiklik gösterir.

• Pulmoner emboli: Ani başlangıçlı dispne, plöritik göğüs ağrısı, hemoptizi, taşikardi ve hipoksemi.
• Derin ven trombozu: Bacakta tek taraflı şişlik, ağrı, kızarıklık ve sıcaklık artışı.
• İskemik inme: Ani başlangıçlı motor güçsüzlük, konuşma bozukluğu, görme kaybı ve denge problemi.
• Miyokard enfarktüsü: Tipik göğüs ağrısı, sol kola yayılım, terleme, bulantı.
• Mezenter iskemi: Şiddetli karın ağrısı, kanlı dışkılama ve laktat yüksekliği.
• Akral iskemi: Parmaklarda morarma, soğukluk, ağrı ve nekroz.
• Kateter ilişkili tromboz: Santral venöz kateter çevresinde şişlik ve ağrı.
• Splenik veya renal infarkt: Yan ağrısı, hematüri, lökositoz.

Tanı

COVID-19 hastalarında koagülopatinin tanısı, klinik şüphe ile birlikte laboratuvar ve görüntüleme yöntemleriyle konur.

Laboratuvar Parametreleri

• D-dimer: Normal 500 ng/mL altı. Hastane yatışında 1000 ng/mL üzeri risk artışını gösterir, 3000 ng/mL üzeri tedavi dozu antikoagülasyon için endikasyondur.
• Fibrinojen: Normal 200-400 mg/dL. Akut fazda 700-800 mg/dL'ye ulaşabilir.
• Protrombin zamanı (PT): Normal 11-13 saniye. Uzaması karaciğer disfonksiyonunu gösterebilir.
• aPTT: Normal 25-35 saniye. Heparin tedavisinde monitörizasyonda kullanılır.
• Trombosit sayısı: Normal 150.000-450.000/mm3. 100.000/mm3 altı uyarıcıdır.
• Antitrombin düzeyi: Heparin direnç değerlendirmesinde önemli.
• Anti-Xa düzeyi: Düşük molekül ağırlıklı heparin monitörizasyonu için 0,5-1,0 IU/mL hedeflenir.
• Tromboelastometri (ROTEM/TEG): Hiperkoagülabiliteyi göstermede yararlıdır.

Görüntüleme

BT pulmoner anjiyografi, pulmoner emboli tanısında altın standarttır. Alt ekstremite venöz Doppler USG, derin ven trombozu için kullanılır. Difüzyon ağırlıklı manyetik rezonans görüntüleme akut iskemik inme tanısında değerlidir. Ekokardiyografi sağ kalp yüklenmesini ve trombüs varlığını değerlendirir.

Ayırıcı Tanı

COVID-19 koagülopatisi diğer trombotik tablolardan ayırt edilmelidir.

• Klasik dissemine intravasküler koagülasyon: Sepsis, travma veya obstetrik nedenlerle gelişir, trombositopeni ve fibrinojen düşüklüğü daha belirgindir.
• Heparine bağlı trombositopeni (HIT): Heparin tedavisinin 5-10. gününde trombosit sayısının yüzde 50 azalması ile karakterize, anti-PF4 antikorları pozitiftir.
• Antifosfolipid sendromu: Lupus antikoagülanı, antikardiyolipin ve anti-beta2 glikoprotein antikorları pozitiftir.
• Trombotik trombositopenik purpura: ADAMTS13 aktivitesinde belirgin azalma ve şistositler.
• Paroksismal nokturnal hemoglobinüri: Hemolitik anemi ve flow sitometride CD55, CD59 eksikliği.
• Aşı ilişkili trombotik trombositopeni (VITT): Adenovirüs vektörlü aşılardan sonra anti-PF4 antikorları pozitif.

Tedavi

COVID-19 hastalarında antikoagülan tedavi, hastalığın şiddetine ve trombotik risk düzeyine göre bireyselleştirilir.

Profilaktik Antikoagülasyon

Hastane yatışı yapılan tüm COVID-19 hastalarına kontraendikasyon yoksa profilaktik antikoagülasyon başlanmalıdır. Enoksaparin 40 mg/gün subkutan, böbrek yetmezliğinde dalteparin 5000 ünite/gün veya fondaparinuks 2,5 mg/gün uygulanır. Vücut ağırlığı 100 kg üzerinde olanlarda enoksaparin 40 mg günde iki kez verilebilir.

Orta Yoğunlukta Antikoagülasyon

Yüksek risk faktörleri olan ancak kanama riski düşük hastalarda ara dozlar tercih edilebilir. Enoksaparin 0,5 mg/kg günde iki kez veya 1 mg/kg/gün uygulanır.

Tedavi Dozu Antikoagülasyon

Tanı konmuş tromboembolik olay varlığında veya D-dimer 6 katı ve üzerinde ise tedavi dozu önerilir. Enoksaparin 1 mg/kg günde iki kez, böbrek yetmezliğinde fraksiyone olmayan heparin tercih edilir. ATTACC, ACTIV-4a ve REMAP-CAP çalışmaları hastane yatışlı non-kritik COVID-19 hastalarında tedavi dozu antikoagülasyonun fayda sağladığını göstermiştir.

Yoğun Bakım Hastaları

Kritik COVID-19 hastalarında profilaktik doz tercih edilir. INSPIRATION çalışmasında ara doz antikoagülasyonun ek fayda sağlamadığı, tedavi dozunun ise kanama riskini artırdığı gösterilmiştir.

Taburculuk Sonrası

Yüksek riskli hastalarda taburculuk sonrası 30 günlük rivaroksaban 10 mg/gün profilaksisi düşünülebilir. MICHELLE çalışması bu yaklaşımın trombotik olayları azalttığını göstermiştir.

Direkt Oral Antikoagülanlar

Stabil dönemde rivaroksaban, apiksaban, dabigatran ve edoksaban kullanılabilir. Akut fazda parenteral ajanlar tercih edilir.

Komplikasyonlar

Antikoagülasyon tedavisi sırasında ve trombotik olaylar sonrasında çeşitli komplikasyonlar gelişebilir.

• Major kanama: Gastrointestinal, intrakraniyal veya retroperitoneal kanamalar.
• Heparine bağlı trombositopeni: Heparin tedavisinin nadir ancak ciddi yan etkisi.
• Pulmoner hipertansiyon: Tedavi edilmemiş veya tekrarlayan pulmoner embolilerin sonucu.
• Postflebitik sendrom: DVT sonrası kronik venöz yetmezlik.
• Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon: Pulmoner emboli sonrası gelişen ileri tablo.
• İskemik inme sekelleri: Motor, kognitif ve konuşma bozuklukları.
• Mezenter iskemi sonrası kısa bağırsak sendromu.
• Renal infarkt sonrası kronik böbrek hastalığı.

Korunma ve Önleme

COVID-19 ilişkili trombotik olayların önlenmesi, primer ve sekonder düzeyde stratejiler içerir.

• Aşılamanın tam ve güncel tutulması.
• Hastane yatışında erken profilaktik antikoagülasyon başlanması.
• Erken mobilizasyon ve fizyoterapi.
• Yeterli hidrasyon sağlanması.
• Varis çoraplarının kullanımı.
• Sigaranın bırakılması.
• Diyabet, hipertansiyon ve dislipideminin kontrolü.
• Yüksek riskli hastalarda taburculuk sonrası uzatılmış profilaksi.
• Aspirinin selektif kullanımı kardiyovasküler risk yüksek hastalarda.
• Düzenli D-dimer takibi.

Ne Zaman Doktora Başvurulmalı

COVID-19 sırasında veya sonrasında aşağıdaki durumlarda acil tıbbi başvuru gereklidir.

• Ani başlangıçlı nefes darlığı veya göğüs ağrısı.
• Bacakta tek taraflı şişlik, ağrı veya kızarıklık.
• Konuşma bozukluğu veya tek taraflı güçsüzlük.
• Şiddetli baş ağrısı veya görme bozukluğu.
• Ekstremitede soğukluk veya morarma.
• Hemoptizi veya kan tükürme.
• Açıklanamayan karın ağrısı.
• Antikoagülan kullananlarda kanama belirtileri.
• İdrarda veya gaitada kan görülmesi.
• Geniş cilt altı kanamaları.

Genel Değerlendirme

Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz, COVID-19 hastalarında antikoagülasyon yönetimini güncel uluslararası kılavuzlar doğrultusunda kişiselleştirilmiş yaklaşımla planlamaktadır. Hematoloji, kardiyoloji ve göğüs hastalıkları uzmanlarımızla birlikte yürüttüğümüz multidisipliner yaklaşım, hastalarımıza en uygun antikoagülan stratejisinin belirlenmesini sağlamaktadır. D-dimer, fibrinojen ve diğer koagülasyon parametrelerinin yakın takibi ile trombotik komplikasyonlar erken dönemde fark edilmekte ve gereken müdahale zamanında yapılmaktadır. COVID-19 geçiren ya da geçirmiş hastalar, trombotik risk değerlendirmesi için hekimlerimize başvurarak gerekli korunma önlemlerini öğrenebilir ve uygun profilaksi planlamasını yaptırabilirler.