Ensefalit, beyin parankiminin enfeksiyöz veya otoimmün nedenli inflamasyonu sonucu gelişen, ciddi nörolojik bulgular ve nörolojik disfonksiyon ile karakterize bir santral sinir sistemi hastalığıdır. ICD-10 sınıflamasında G04 koduyla yer alan bu hastalık, sıklıkla viral patojenlerin neden olduğu enfeksiyöz ensefalit ve antikor kaynaklı otoimmün ensefalit olarak iki ana kategoriye ayrılmaktadır. Yıllık global insidans 100.000 nüfus başına 5 ile 10 arasında değişmekte olup tüm yaş gruplarını etkileyebilmektedir. Çocuklar ve ileri yaştakiler en yüksek insidansa sahip gruplar olup mortalite ve morbidite bu yaş gruplarında daha yüksektir. Etyolojik incelemelerde olguların yaklaşık %30 ile %60 ında neden saptanamamakta, bilinen olgularda ise viral etkenler herpes simpleks virüs özellikle HSV-1, varisella zoster virüs, enterovirüsler, arbovirüsler West Nile, Japon ensefaliti, kene kaynaklı ensefalit, EBV, CMV, HIV, kuduz virüsü ve son dönemde SARS-CoV-2, otoimmün etkenler ve bakteriler ön plandadır. Mortalite tedaviye rağmen %5 ile %30 arasında değişmekte, sağ kalanların yaklaşık yarısında kalıcı nörolojik sekel kalmaktadır. Erken tanı ve uygun antiviral veya immunomodülatuvar tedavi prognozu önemli ölçüde iyileştirmektedir.
Ensefalit Nedir?
Ensefalit, beyin parankiminin doğrudan inflamasyonu olarak tanımlanır ve menenjitten ayırıcı en önemli özelliği nörolojik disfonksiyon yani mental durum değişikliği, fokal nörolojik defisit, nöbet ve davranış değişiklikleri gibi parankim tutulum bulgularıdır. Sıklıkla beyni saran zarlar da inflamasyon sürecine dahil olur ve meningoensefalit tablosu gelişebilir. Patofizyolojide viral ensefalitlerde virüsün doğrudan nöronları enfekte etmesi ve hücre içi replikasyonu nöronal hasara yol açar; ayrıca konak immün yanıtı ile gelişen sitokin salınımı, T hücre infiltrasyonu, kompleman aktivasyonu nöronal hasarı artırır. Herpes simpleks ensefaliti tipik olarak temporal ve frontal lobu tutar, hemorajik nekrotizan inflamasyonla karakterizedir. Otoimmün ensefalitlerde nöronal hücre yüzey antijenlerine NMDA, LGI1, AMPA, GABA-B karşı oluşan antikorlar reseptör fonksiyonunu bozar ve nöronal disfonksiyona yol açar. Akut dissemine ensefalomyelit ADEM ise viral enfeksiyon veya aşılama sonrası gelişen, demiyelinizan inflamatuvar bir hastalıktır. İnkübasyon süresi etken patojene bağlı olarak günler ile haftalar arasında değişir.
Ensefalit Nedenleri
Ensefalitin nedenleri enfeksiyöz, otoimmün, postenfeksiyöz ve idiyopatik olarak sınıflandırılabilir. Enfeksiyöz nedenler arasında en sık etken HSV-1 olup tedavi edilmemiş olgularda mortalitesi %70 e yakındır. HSV-2 yenidoğan dönemde ön planda iken erişkinlerde menenjit yapma eğilimindedir. VZV reaktivasyonu özellikle yaşlılarda ve immün baskılanmış hastalarda önemli bir nedendir. EBV ve CMV ensefaliti immün baskılanmış hastalarda görülür. Enterovirüsler özellikle çocuklarda enterovirüs 71 ile birlikte beyin sapı ensefaliti, akut flask paralizi ve kardiyopulmoner yetmezlik tablosu yapabilir. Arbovirüsler bölgeye göre farklılık gösterir. West Nile virüsü Avrupa, Amerika ve Orta Doğu da, Japon ensefaliti virüsü Asya da, kene kaynaklı ensefalit virüsü Avrupa ve Asya da, Powassan virüsü Kuzey Amerika da görülür. Kuduz virüsü genellikle ölümcül seyirli ensefalit yapar. HIV doğrudan ensefalit ve HIV ile ilişkili nörobilişsel bozukluk yapar. SARS-CoV-2 ile ilişkili ensefalit COVID-19 pandemisi sırasında bildirilmiştir. Bakteriyel etkenler arasında Listeria özellikle beyin sapı tutulumu yapar Mycoplasma, Bartonella, Borrelia, Leptospira, Coxiella ensefalit nedenleridir. Otoimmün etkenler arasında anti-NMDAR ensefalit en sık olup paraneoplastik veya idiopatik olabilir; LGI1, AMPA, GABA-B, GABA-A, CASPR2, mGluR5, glisin reseptörü antikorları diğer antijenlerdir. Risk faktörleri arasında ileri ya da çok genç yaş, immün baskılanma, vektör maruziyeti, aşılanmama, endemik bölge seyahati bulunur.
Ensefalit Belirtileri
Ensefalitin klinik tablosu menenjitten farklı olarak parankim disfonksiyonu bulguları ile karakterizedir. En sık başvuru semptomları arasında ateş, baş ağrısı, mental durum değişikliği konfüzyon, dezoryantasyon, uyku düzensizliği, koma, davranış değişikliği özellikle frontal ve temporal lob tutulumunda kişilik değişikliği, halüsinasyon, ajitasyon, paranoya, fokal nörolojik defisit, kraniyal sinir felçleri, nöbet hem fokal hem jeneralize, status epileptikus, dizartri, afazi, bellek bozukluğu özellikle limbik tutulumda ve hareket bozuklukları distoni, koreoatetoz bulunmaktadır. Anti-NMDAR ensefalitte psikiyatrik prezentasyon ön planda olup ardından otonomik disfonksiyon, hareket bozuklukları, hipoventilasyon ve koma gelişebilir.
Etken Bazlı Klinik Özellikler
- HSV ensefaliti: Temporal lob tutulumu, davranış değişikliği, afazi, nöbet, ateş
- Anti-NMDAR: Psikiyatrik bulgular, hareket bozukluğu, otonomik disfonksiyon, nöbet
- VZV: Vaskülopati, infarkt, dermatomal döküntü, kraniyal sinir tutulumu
- Arbovirüs: Yüksek ateş, flask paralizi, ekstrapiramidal bulgular, koma
- Beyin sapı ensefaliti: Kraniyal sinir felçleri, kuadripleji, ataksi, solunum yetmezliği
Ensefalit Tanısı
Ensefalit tanısında klinik şüphe esastır ve tanı için Encefhalitis Konsorsiyumu kriterleri kullanılır. Major kriter mental durum değişikliği 24 saatten fazla süreli iken minör kriterler ateş, jeneralize veya parsiyel nöbet, yeni başlangıçlı fokal nörolojik defisit, BOS pleositoz 5/mm3 üzeri, MRG da yeni anormal bulgular, EEG anormallikleri olarak tanımlanır. Lomber ponksiyon temel inceleme olup BOS analizinde lenfositik pleositoz 10 ile 500/mm3, normal veya hafif düşük glukoz, hafif yüksek protein 50 ile 200 mg/dL bulunur. Manyetik rezonans görüntüleme HSV ensefalitinde temporal lob ve frontal lob ödemi, kontrastlanma, hemoraji, T2 ve FLAIR sekanslarda hiperintensite gösterir; arbovirüs ensefalitlerinde talamus ve bazal ganglia tutulumu, otoimmün ensefalitte limbik bölge tutulumu görülür. EEG diffüz yavaşlama, fokal lateralize epileptiform deşarjlar PLEDs özellikle HSV ensefalitinde tanı koydurucudur. Etken belirleme için BOS PCR HSV, VZV, enterovirüs, EBV, CMV için altın standarttır. Multipleks PCR panelleri rutin kullanıma girmiştir. Otoimmün ensefalitte serum ve BOS tan nöronal antikor panelleri çalışılır anti-NMDAR, LGI1, AMPA, GABA-B vd. Arbovirüs için IgM serolojisi yapılır. Geniş etken araştırması her olguda planlanmalıdır. Görüntüleme ve EEG kombine değerlendirilir.
Ayırıcı Tanı
Ensefalitin ayırıcı tanısı geniştir ve hızlı düşünce gerektirir. Bakteriyel menenjit ön plandaki ayırıcı tanılardan biri olup BOS bulguları, prokalsitonin yüksekliği ve klinik tablo ile ayırım yapılır. Beyin apsesi fokal nörolojik defisit ile prezente olabilir; görüntüleme ile tanı konur. Toksik ve metabolik ensefalopatiler hipoglisemi, hiperglisemi, hiponatremi, üremi, hepatik ensefalopati, ilaç entoksikasyonları, alkol ile ilişkili ensefalopati ayırıcı tanıda yer alır. Wernicke ensefalopatisi tiamin eksikliği nedenli olup oftalmopleji, ataksi ve konfüzyon triadı ile karakterizedir; alkol bağımlılarında dikkat edilmelidir. Status epileptikus, postiktal durum, jeneralize tonik-klonik nöbet sonrası tablolar konfüzyon ile karışabilir. Akut iskemik inme, hemorajik inme, subaraknoid kanama, beyin tümörleri ayırıcı tanıda yer alır. Demiyelinizan hastalıklar ADEM, MS atakları benzer tablolar verebilir. Hashimoto ensefalopatisi steroid yanıtlı tiroid antikoru ilişkili otoimmün hastalıktır. CADASIL ve diğer genetik nörolojik hastalıklar nadiren akut prezente olabilir. PRES posterior reversibl ensefalopati sendromu hipertansiyon, eklampsi, bazı ilaçlar ile ilişkili olup tanınmalıdır. Reye sendromu çocuklarda viral enfeksiyon ve aspirin kullanımı sonrası gelişen akut ensefalopati tablosudur. Psikiyatrik hastalıklar özellikle anti-NMDAR ensefalit ile karışabilir.
Ensefalit Tedavisi
Ensefalit tedavisinde gecikmeden ampirik antiviral tedavi başlanması esastır. HSV ensefaliti şüphesi tüm olgularda ampirik tedavinin temel taşıdır; asiklovir 10 mg/kg 8 saatte bir intravenöz, 14 ile 21 gün uygulanır. Renal fonksiyon takibi, hidrasyon ve doz ayarlaması önemlidir. VZV ensefalitinde de aynı doz uygulanır. CMV ensefalitinde gansiklovir 5 mg/kg 12 saatte bir intravenöz veya foskarnet 60 mg/kg 8 saatte bir intravenöz tercih edilir. HIV ensefalitinde antiretroviral tedavi başlatılmalıdır. Bakteriyel ensefalit Listeria şüphesi için ampisilin 2 g 4 saatte bir intravenöz eklenmelidir. Tüberküloz ensefalitinde dört ilaçlı antitüberküloz rejimi uygulanır. Otoimmün ensefalit tedavisinde birinci basamak tedavi yüksek doz intravenöz metilprednizolon 1 g/gün 5 gün, ardından oral prednizon ile devam, intravenöz immünoglobulin 0.4 g/kg/gün 5 gün veya plazma değişimi içerir. Yanıtsız olgularda ikinci basamak tedavi rituximab 375 mg/m2 haftalık 4 doz veya siklofosfamid uygulanır. Anti-NMDAR ensefalitte tümör araştırması ve eğer tümör varsa rezeksiyon önemlidir. Destek tedavi yoğun bakım takibi, mekanik ventilasyon gerektiğinde, intrakraniyal basınç yönetimi mannitol, hiperton salin, baş yüksekliği, antikonvülzan tedavi nöbet için levetirasetam, valproat, fenitoin, ateş kontrolü, sıvı dengesi, beslenme desteği ve fizik tedavi şeklinde uygulanır. Şiddetli intrakraniyal basınç artışında dekompresif kraniektomi gerekebilir. Erken rehabilitasyon önemlidir.
Komplikasyonlar
Ensefalitin komplikasyonları akut, subakut ve uzun vadeli olmak üzere geniş bir yelpazede görülür. Akut komplikasyonlar arasında status epileptikus tedaviye dirençli olabilir, ciddi intrakraniyal basınç artışı, beyin herniasyonu transtentoryal, unkal ve subfalsin, beyin ödemi, hidrosefali iletişimli veya obstrüktif, beyin sapı tutulumu solunum yetmezliğine yol açar, otonomik disfonksiyon kardiyak aritmi, hipertansiyon krizi, hipotermi, hiperhidroz ve uygunsuz antidiüretik hormon sekresyon sendromu, hiponatremi, derin ven trombozu, pulmoner emboli, sekonder bakteriyel pnömoni ve sepsis bulunmaktadır. Şiddetli olgularda mekanik ventilasyon gerektirebilir ve uzun süreli yoğun bakım yatışı gereklidir. Anti-NMDAR ensefalitte santral hipoventilasyon, kardiyak aritmi, otonomik instabilite hayatı tehdit eder. Geç komplikasyonlar arasında epilepsi olguların %30 una varan oranlarda ve sıklıkla dirençli, kognitif bozukluk dikkat eksikliği, hafıza güçlüğü, davranış değişiklikleri, kişilik değişikliği, depresyon, anksiyete, motor defisit, hemiparezi, ataksi, dizartri, afazi, görme bozukluğu, işitme kaybı, hareket bozuklukları distoni, parkinsonizm, koreoatetoz, koma vijil ve serebral palsi çocuklarda gelişebilir. Mortalite etkene göre değişir; HSV ensefalitinde tedavisiz %70, tedavi ile %20 ile %30, kuduz ensefalitinde neredeyse %100, otoimmün ensefalitte %5 ile %10 dur. Sekel oranı sağkalan hastalarda %30 ile %50 arasındadır. Erken antiviral tedavi başlangıcı sekel oranını belirgin azaltmaktadır.
Korunma Yöntemleri
Ensefalitten korunmada aşılama en etkili yöntemlerden biridir. Kızamık-kızamıkçık-kabakulak MMR aşısı çocukluk çağı şemasında kabakulak ve kızamık kaynaklı ensefaliti önler. Varisella aşısı çocukluk şemasında, herpes zoster aşısı 50 yaş üzerinde VZV ensefalitini azaltır. Polio aşısı poliomyelit ensefalitini önler. Japon ensefaliti virüsü aşısı endemik bölgelere seyahat öncesi, kene kaynaklı ensefalit virüsü aşısı endemik Avrupa ülkelerine seyahat öncesi, kuduz aşısı yüksek risk altındaki kişiler veteriner hekim, mağaracı, hayvan terbiyecisi için ve maruziyet sonrası hayvan ısırığı durumunda postmaruziyet profilaksisi önemlidir. İnfluenza ve COVID-19 aşıları viral nedenli ensefalit riskini azaltabilir. Vektör koruyucu önlemler arboviral ensefalitlerde kritik olup DEET içeren repelentler, uzun kollu giysiler, cibinlikler, sicekek üreme alanlarının kontrolü, açık hava saatlerinin sınırlandırılması içerir. Endemik bölge seyahatlerinde sicekek ve kene koruyucu önlemler alınmalıdır. Kuduz şüpheli hayvan ısırıklarında postmaruziyet profilaksisi olarak kuduz aşısı 5 doz ve insan kuduz immünoglobülini 20 IU/kg lokal infiltrasyon ile uygulanır. Hijyen önlemleri sık el yıkama, kontamine yiyeceklerden kaçınma enterovirüs kaynaklı ensefaliti önler. İmmün baskılanmış hastalarda fırsatçı viral ensefalitlerin önlenmesi için profilaktik tedaviler ve uygun immün baskılayıcı yönetim önemlidir. HIV pozitif hastalarda HAART tedavisi kritiktir. Aşı sonrası ADEM nadir bir komplikasyon olup aşılama programlarının faydaları riskleri çok aşmaktadır.
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı?
Ateş ile birlikte mental durum değişikliği konfüzyon, dezoryantasyon, uykuya meyil, koma, davranış değişikliği özellikle ani başlayan kişilik değişikliği, halüsinasyon, ajitasyon, paranoya, fokal nörolojik defisit kuvvet kaybı, konuşma bozukluğu, görme problemi, kraniyal sinir felci, nöbet hem fokal hem jeneralize, status epileptikus, baş ağrısı, ense sertliği, hareket bozuklukları varlığında acil tıbbi değerlendirme gereklidir. Ensefalit acil bir durumdur ve antiviral tedavinin geciktirilmesi mortalite ve sekel artışına yol açar. Yakın zamanda viral enfeksiyon, aşılama, kene veya sicekek ısırığı, hayvan ısırığı, endemik bölge seyahati, immün baskılanma, organ nakli ve cinsel temas öyküsü olan hastalarda nörolojik şikayetler ihmal edilmemelidir. Kuduz şüpheli hayvan ısırığı sonrası gelişen anksiyete, hidrofobi, hipersaliyasyon mutlaka acil değerlendirme gerektirir. Çocuklarda ateş ile birlikte huzursuzluk, beslenme reddi, kusma, fontanel kabarıklığı, anormal cığlık, fokal veya jeneralize nöbet acil başvuru nedenidir. İmmün baskılanmış hastalarda atipik tablo gelişebileceği unutulmamalı, hafif belirtilerde dahi hekime başvurulmalıdır. Anti-NMDAR ensefalit gibi otoimmün ensefalitlerde psikiyatrik prezentasyon ön planda olabileceğinden ani başlangıçlı psikoz, davranış değişikliği, hareket bozukluğu, otonomik instabilite organik ensefalit açısından da değerlendirilmelidir.
Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz, ensefalit dahil tüm merkezi sinir sistemi enfeksiyonları ve otoimmün ensefalitlerin tanı ve tedavisinde uluslararası kılavuzlar doğrultusunda multidisipliner yaklaşımla 24 saat hizmet vermektedir. Modern moleküler mikrobiyoloji laboratuvarımız, ileri görüntüleme imkanlarımız, EEG ve nöronal antikor paneli olanaklarımız, nöroloji, beyin cerrahisi, immünoloji, romatoloji, onkoloji ve yoğun bakım bölümleri ile entegre çalışan deneyimli ekibimiz sayesinde her hastaya bireyselleştirilmiş tanı ve tedavi planı uygulanmaktadır.
