Çocukluk çağında Cushing sendromu, erişkinlerden farklı bir klinik seyir gösteren ve tanısal süreçte özel dikkat gerektiren bir endokrinolojik tablodur. Pediatrik popülasyonda bu sendromun ayırıcı tanısında en sık başvurulan biyokimyasal incelemelerden biri 24 saatlik idrar serbest kortizol ölçümüdür. Söz konusu test, böbreklerden süzülen biyolojik olarak aktif kortizol miktarının bütünsel bir değerlendirmesini sunduğundan, gün içindeki sirkadiyen ritim dalgalanmalarından bağımsız olarak hipotalamo-hipofizer-adrenal eksenin işlevsel durumunu yansıtma kapasitesine sahiptir. Çocuk endokrinolojisi pratiğinde bu ölçümün doğru endikasyonla istenmesi, uygun yöntemle toplanması ve sonuçların yaş ile vücut yüzey alanına göre yorumlanması, tanı doğruluğu açısından belirleyici bir basamak olarak kabul edilmektedir.
Cushing sendromu, kronik glukokortikoid fazlalığına bağlı olarak gelişen ve çocuklarda büyüme geriliği, kilo artışı, yüzde dolgunlaşma, ciltte mor renkli çatlaklar, hipertansiyon ve psikolojik değişiklikler gibi geniş bir yelpazede bulgu üreten klinik bir durumdur. Pediatrik yaş grubunda en sık karşılaşılan neden ekzojen glukokortikoid kullanımıdır; ancak endojen kaynaklı vakalarda hipofiz adenomu, adrenal adenom, adrenal karsinom veya ektopik ACTH salınımı söz konusu olabilmektedir. Bu nedenlerin ayrıştırılması için yapılan biyokimyasal taramanın temel basamaklarından biri 24 saatlik idrar serbest kortizol düzeyinin objektif biçimde ölçülmesidir. Söz konusu inceleme, plazma kortizolünün anlık değerleri yerine günlük toplam kortizol yükünü değerlendirdiğinden, tanısal duyarlılığı yüksek bir araç olarak öne çıkmaktadır.
İdrar serbest kortizol ölçümünün fizyolojik temeli, plazmadaki bağlanmamış kortizol fraksiyonunun glomerüler filtrasyon yoluyla idrara geçmesine dayanır. Kortizolün büyük bölümü dolaşımda kortizol bağlayıcı globulin ve albümin gibi proteinlere bağlı taşınmakla birlikte, serbest fraksiyon biyolojik etkinliği oluşturan kısımdır. Plazma kortizol düzeyi belirli bir eşiği aştığında bağlayıcı proteinler doygunluğa ulaşır ve serbest kortizol oranı belirgin biçimde yükselir. Bu eşik aşıldığında idrara geçen kortizol miktarı da orantısız biçimde artış göstereceğinden, 24 saatlik idrar örneğinde ölçülen serbest kortizol, hiperkortizolizm varlığını duyarlı şekilde yansıtabilmektedir. Çocuklarda bu fizyolojik temel korunmakla birlikte, ölçüm sonuçlarının yorumunda yaşa özgü referans aralıkları ve vücut yüzey alanına göre düzeltme gerekli görülmektedir.
Pediatrik hastalarda 24 saatlik idrar toplama işleminin teknik açıdan doğru gerçekleştirilmesi, sonucun güvenilirliği üzerinde belirleyici etkiye sahiptir. Genel kabul gören uygulamaya göre toplama, sabah belirlenen bir saatte mesane tamamen boşaltıldıktan sonra başlatılır ve ertesi gün aynı saatte yapılan son idrarın da örneğe dahil edilmesiyle tamamlanır. Bu sürede çıkarılan tüm idrarın koruyucu içeren temiz bir kapta biriktirilmesi önerilir. Küçük yaş grubundaki çocuklarda toplama sürecinin pratik zorlukları nedeniyle aileye ayrıntılı bilgi verilmesi ve uygulamalı yönlendirme yapılması, örnek bütünlüğünü korumak adına önemli görülmektedir. Bezli dönemdeki çocuklarda özel toplama torbaları ya da emici materyalden örnekleme yöntemleri tercih edilebilirken, daha büyük çocuklarda standart toplama kapları kullanılabilmektedir.
Toplanan örneğin yeterliliğini değerlendirmek amacıyla aynı idrar örneğinde kreatinin ölçümü yapılması rutin pratiğin bir parçası olarak benimsenmektedir. Kreatinin atılımı, kas kütlesiyle orantılı ve günden güne nispeten sabit seyrettiğinden, beklenen değerin altında ya da üstünde kreatinin sonuçları toplama hatasına işaret edebilmektedir. Çocuklarda 24 saatlik kreatinin atılımı kilogram başına yaklaşık on beş ile yirmi beş miligram arasında değişmekte olup bu değerin altında kalan örnekler eksik toplama olasılığı açısından değerlendirilmektedir. Aksi durumda yüksek kreatinin değerleri, beklenen toplama süresinin aşıldığını ya da farklı bir bireye ait örneklerin karıştığını düşündürebilmektedir. Bu nedenle idrar serbest kortizol sonucu nadiren tek başına değil, kreatinin verisiyle birlikte ele alınmaktadır.
Ölçüm yöntemi açısından günümüzde tercih edilen teknik sıvı kromatografisi-tandem kütle spektrometrisi olarak öne çıkmaktadır. Bu yöntem, kortizolü yapısal olarak benzer steroidlerden ayırt edebilme kapasitesi sayesinde immünoassay tabanlı eski yöntemlere kıyasla daha yüksek özgüllük sunmaktadır. İmmünoassay yöntemleriyle ölçüm yapıldığında kortizon, prednizolon ve diğer sentetik glukokortikoidler ile çapraz reaksiyon nedeniyle yalancı yüksek sonuçlar elde edilebilmektedir. Kütle spektrometrisi temelli analizlerde ise referans aralıkları yöntem özgüllüğüne göre daha düşük seviyelerde belirlendiğinden, sonuçların hangi yöntemle ölçüldüğünün laboratuvar raporunda açıkça belirtilmesi ve klinik değerlendirmenin de buna göre yapılması gerekli görülmektedir. Yöntemler arası farklılıkların göz ardı edilmesi, hatalı tanısal kararlara yol açabilmektedir.
Çocuklarda 24 saatlik idrar serbest kortizol düzeyinin yorumlanmasında yaşa ve cinsiyete uygun referans aralıkları kullanılmaktadır. Yenidoğan döneminden ergenliğe uzanan süreçte hipotalamo-hipofizer-adrenal eksenin olgunlaşma süreci ve vücut yüzey alanındaki değişim, normal sınırların farklılık göstermesine neden olmaktadır. Sonuçların metrekare başına mikrogram cinsinden ifade edilmesi, vücut büyüklüğüne bağlı yanlılığı azaltma açısından önerilen bir uygulamadır. Erişkin referans aralıklarının doğrudan pediatrik hastalara uygulanması ciddi yorumlama hatalarına yol açabileceğinden, çocuk endokrinolojisi kliniklerinde yaşa göre uyarlanmış değerler tercih edilmektedir. Üst sınırın üç ila dört katını aşan sonuçlar, hiperkortizolizm tanısı açısından oldukça anlamlı kabul edilirken, sınırda yükseklik gösteren değerler tekrar ölçüm ve ek testlerle desteklenmektedir.
İdrar serbest kortizolünün tanısal değerlendirmede tek başına yeterli olmadığı genellikle vurgulanmaktadır. Klinik kılavuzlarda Cushing sendromu tanısı için en az iki farklı tarama testinin pozitif sonuç vermesi önerilmekte; bu testler arasında düşük doz deksametazon supresyon testi, geç gece tükürük kortizolü ve 24 saatlik idrar serbest kortizolü yer almaktadır. Söz konusu testlerin birden fazlasının uyumlu sonuç vermesi tanısal güveni artırırken, tek bir testin sınırda yüksekliği başlı başına tanı koydurucu kabul edilmemektedir. Pediatrik hastalarda gece tükürük kortizolü toplamanın pratik zorlukları nedeniyle 24 saatlik idrar testi daha sık tercih edilebilmekle birlikte, sonuçların mutlaka klinik bulgularla ve diğer biyokimyasal verilerle bütünleştirilerek değerlendirilmesi gerekli görülmektedir.
Sonuçların yorumunu güçleştiren çeşitli durumlar bulunmaktadır. Akut veya kronik stres, ağır enfeksiyonlar, ciddi obezite, kontrolsüz diyabet, depresyon ve gebelik gibi tablolarda hipotalamo-hipofizer-adrenal eksen fizyolojik olarak aktive olabildiğinden, idrar serbest kortizol düzeylerinde gerçek olmayan yükseklikler izlenebilmektedir. Bu duruma fizyolojik veya psödo-Cushing tablosu adı verilmekte olup pediatrik popülasyonda da nadiren karşılaşılabilmektedir. Söz konusu durumlarda yapılan ölçümlerin yanıltıcı olmaması adına altta yatan stres kaynağının değerlendirilmesi, gerektiğinde testin uygun zamanda tekrarlanması ve ek dinamik testlerle destek alınması önerilmektedir. Ayrıca aşırı sıvı tüketimi nedeniyle günlük idrar hacminin beş litreyi aşması durumunda da yalancı yükseklik elde edilebileceği bildirilmektedir.
Egzojen glukokortikoid kullanımı, çocuklarda Cushing sendromunun en sık nedeni olmakla birlikte 24 saatlik idrar serbest kortizol testinin yorumunu önemli ölçüde etkileyebilmektedir. Topikal, inhale veya sistemik kortikosteroid kullanımı, eksen üzerinde baskılayıcı etki oluşturduğundan endojen kortizol salınımı azalmakta ve idrar serbest kortizol düzeyleri düşük ya da normal sınırlarda saptanabilmektedir. Ancak kullanılan sentetik glukokortikoidin kütle spektrometrisi dışındaki yöntemlerle ölçümde çapraz reaksiyon vermesi durumunda yalancı yüksek sonuçlar da gözlenebilmektedir. Bu nedenle tetkik istemi öncesinde ayrıntılı ilaç kullanım öyküsünün alınması, reçetesiz kullanılan kremler ve burun spreyleri dahil tüm hazırlıkların sorgulanması gerekli görülmektedir.
Adrenal kaynaklı Cushing sendromu olgularında 24 saatlik idrar serbest kortizol düzeyi belirgin biçimde yüksek saptanırken plazma ACTH değerleri baskılanmış olarak izlenmektedir. Hipofizer kaynaklı hastalıkta ise ACTH düzeyleri normalin üst sınırında ya da yüksek seyretmekte, idrar kortizol değerleri ise hastalığın aktivitesine göre değişen ölçüde artış göstermektedir. Ektopik ACTH salınımına bağlı vakalar pediatrik yaş grubunda oldukça nadir görülmekle birlikte, bu olgularda idrar serbest kortizol düzeylerinin çok belirgin yükseklikler gösterdiği bildirilmektedir. Sonuçların bu klinik tablolar çerçevesinde değerlendirilmesi, ayırıcı tanı sürecinde yönlendirici nitelik taşımaktadır.
Pediatrik Cushing sendromunda klinik şüphenin oluşması genellikle büyüme hızında yavaşlama ile birlikte kilo artışının eş zamanlı izlenmesine dayanmaktadır. Sağlıklı çocuklarda obezite ile birlikte boy artışı korunurken, glukokortikoid fazlalığında büyüme eğrisinde belirgin sapma izlenmesi tanısal uyarı niteliği taşımaktadır. Bu klinik uyarıyla birlikte yapılan 24 saatlik idrar serbest kortizol ölçümü, tanısal sürecin başlangıç basamağında değerli bilgi sağlamaktadır. Ek olarak yüzde aydede görünümü, ciltte mor strialar, hipertansiyon, kemik yaşında gerilik ve psikolojik değişiklikler tanı şüphesini güçlendirmekte; bu bulguların eşliğinde yapılan biyokimyasal değerlendirme tanı doğruluğunu artırmaktadır.
Sonuçların güvenilirliğini artırmak amacıyla testin en az iki ayrı günde tekrar edilmesi pek çok klinik kılavuzda önerilmektedir. Tek bir ölçümde elde edilen sınır değerler, ertesi günlerde tekrarlanan analizlerle doğrulanmadığı sürece tanısal karar için yeterli kabul edilmemektedir. Ardışık üç güne kadar uzayan ölçümlerin yapılması, özellikle siklik Cushing sendromu gibi atipik tablolarda kortizol salınımındaki dalgalanmaların yakalanmasına yardımcı olabilmektedir. Pediatrik yaş grubunda nadir görülmekle birlikte siklik formlar, dönemsel olarak normal ve yüksek değerler arasında gidip geldiğinden, ölçümlerin yalnızca bir defaya özgü yapılması tanı gecikmelerine yol açabilmektedir. Bu nedenle klinik şüphenin sürdüğü durumlarda testin farklı zamanlarda tekrarı önerilmektedir.
İdrar serbest kortizol ölçümünün tanısal performansı çeşitli çalışmalarda değerlendirilmiş olup duyarlılığının yüksek, özgüllüğünün ise orta düzeyde olduğu bildirilmektedir. Üst sınırın üç katını aşan değerler özgüllüğü belirgin biçimde artırırken, hafif yükseklikler psödo-Cushing tablolarıyla örtüşebilmektedir. Bu nedenle kantitatif sonuçların derecesinin de tanısal yorumda dikkate alınması gerekli görülmektedir. Ek olarak normal sınırlarda sonuç elde edilmesi, hafif veya başlangıç aşamasındaki Cushing sendromunu dışlamamakta; siklik formlarda olduğu gibi nadiren yanıltıcı normal değerler izlenebilmektedir. Klinik şüphenin sürdüğü durumlarda gece tükürük kortizolü ve düşük doz deksametazon supresyon testi gibi tamamlayıcı incelemelere başvurulmaktadır.
Tanı sürecinde laboratuvar ile klinik arasındaki iletişim, sonuçların doğru yorumlanması açısından önemli görülmektedir. Yöntem farklılıkları, referans aralıkları ve örnek toplama koşullarına dair laboratuvar geri bildirimleri, klinisyenin sonuçları değerlendirmesinde kritik veriler sunmaktadır. Ayrıca aileye verilen hazırlık bilgilendirmesi, toplama süresi boyunca dikkat edilmesi gereken hususları içermelidir. Aşırı sıvı tüketiminden kaçınılması, koruyucu maddenin bütünlüğünün korunması, örnek kabının soğuk ortamda saklanması ve toplama süresinin tamamlanmasından sonra örneğin laboratuvara hızla ulaştırılması, ölçüm doğruluğunu etkileyen pratik unsurlar arasında yer almaktadır. Çocuk endokrinolojisi pratiğinde tüm bu basamakların titizlikle yürütülmesi, tanısal sürecin başarısı açısından belirleyici nitelik taşımaktadır.
Çocukta Cushing sendromu şüphesiyle istenen 24 saatlik idrar serbest kortizol incelemesi, tanı algoritmasının ilk basamağında yer alan ve sonuçları diğer testlerle birlikte değerlendirildiğinde yüksek tanısal değer sağlayan bir araç olarak öne çıkmaktadır. Pediatrik popülasyonun özgün gereksinimleri göz önünde bulundurularak yaşa uygun referans aralıklarının kullanılması, ilaç ve klinik etkenlerin sorgulanması, yöntem özgüllüğünün dikkate alınması ve örnek toplama sürecinin titizlikle yürütülmesi, sonuçların güvenilirliğini doğrudan etkilemektedir. Çocuk endokrinolojisi uzmanı tarafından bütüncül bir yaklaşımla değerlendirildiğinde bu test, hiperkortizolizm ayırıcı tanısında temel bir basamak olarak çocuk sağlığının korunmasına katkı sağlamaktadır.
