Beckwith-Wiedemann sendromu, genetik kökenli bir aşırı büyüme bozukluğu olup çocukluk çağında belirli kanser türlerine yatkınlık oluşturması nedeniyle çocuk hematoloji ve onkoloji disiplininin yakın takibini gerektiren nadir bir tablodur. Yaklaşık olarak 10.000 ile 13.000 canlı doğumda bir görüldüğü bildirilen bu sendrom, 11p15.5 kromozom bölgesindeki imprinting kontrol bölgelerinin işleyişinde meydana gelen değişikliklerle ilişkilendirilmektedir. Söz konusu bölgenin epigenetik düzenlenmesinde ortaya çıkan kaymalar, hücre döngüsü ve büyüme kontrolünde görev alan genlerin dengesiz biçimde çalışmasına yol açmakta, bu durum da çocukluk çağı embriyonel tümörlerine zemin hazırlayabilmektedir. Sendromun erken tanınması, ailelerin bilgilendirilmesi ve düzenli izlem programlarının uygulanması, olası onkolojik risklerin zamanında saptanması açısından önemli bir basamak oluşturmaktadır.
Klinik tablo, doğumdan itibaren dikkat çekici bulgularla seyredebilmektedir. Makroglossi olarak tanımlanan dilin büyüklüğü, karın ön duvarı defektleri arasında yer alan omfalosel ya da göbek fıtığı, hemihiperplazi olarak adlandırılan bedenin bir yarısının diğerine göre belirgin biçimde daha büyük gelişmesi, kulak memesinde çentik veya çukurluklar ve yenidoğan döneminde gözlenen hipoglisemi atakları sendromun en sık karşılaşılan özellikleri arasında sayılmaktadır. Doğum ağırlığı ve boyu genellikle yaşına göre beklenenin üzerinde olan bu çocuklarda, iç organlarda da büyüme eğilimi gözlenebilmekte; böbrek, karaciğer, pankreas ve adrenal bezlerde organomegali tespit edilebilmektedir. Söz konusu organ büyümeleri, sendromla ilişkili kanser riskinin temelini oluşturan hücresel çoğalma eğilimini de yansıtmaktadır.
Genetik düzeyde değerlendirildiğinde, 11p15.5 bölgesinde iki ayrı imprinting merkezi bulunmaktadır. Birincil imprinting merkezi olarak tanımlanan IC1, IGF2 ve H19 genlerinin anlatımını kontrol ederken; ikincil merkez olan IC2, CDKN1C ve KCNQ1OT1 genlerinin düzenlenmesinden sorumlu tutulmaktadır. Hastaların yaklaşık yarısında IC2 bölgesinde anneden gelen alelin metilasyon kaybı saptanmakta, bir kısmında IC1 bölgesinde babadan gelen alelin metilasyon kazancı görülmekte, daha küçük bir oranda ise 11p15 bölgesinde paternal uniparental dizomi belirlenmektedir. Daha nadir olarak CDKN1C geninde nokta mutasyonları ya da kromozomal düzenlenme bozuklukları rapor edilmektedir. Saptanan moleküler alt tipin türü, kanser riskinin düzeyiyle doğrudan ilişkilendirildiği için genetik analiz sürecinde ayrıntılı incelemeye özen gösterilmektedir.
Beckwith-Wiedemann sendromlu çocuklarda kanser gelişme riski, genel toplumla karşılaştırıldığında belirgin biçimde artmıştır. Genel popülasyonda çocukluk çağı kanserlerinin görülme sıklığı oldukça düşük düzeyde kalırken, bu sendromda kümülatif risk yaklaşık olarak yüzde sekiz düzeyine ulaşabilmektedir. Söz konusu artışın büyük bölümü, yaşamın ilk sekiz yılı içinde yoğunlaşmakta, bu yaştan sonra ise risk kademeli biçimde azalmaktadır. Kanser gelişme olasılığının yaşa bağlı bu dağılımı, izlem programlarının özellikle erken çocukluk döneminde yoğunlaştırılması gerektiğine işaret etmektedir. Ergenlik dönemine doğru risk düzeyi azalsa da genetik alt tipe bağlı olarak farklı kanser türleri açısından dikkatli takip sürdürülmektedir.
Sendromla ilişkili tümörler arasında en sık karşılaşılan tablo, böbreğin embriyonel kökenli kanseri olan Wilms tümörüdür. Wilms tümörü, çocukluk çağı böbrek tümörlerinin önemli bir kısmını oluşturmakta ve sıklıkla beş yaş öncesi dönemde ortaya çıkmaktadır. Beckwith-Wiedemann sendromunda Wilms tümörü riskinin özellikle IC1 metilasyon kazancı ve paternal uniparental dizomi alt tiplerinde belirgin biçimde yüksek olduğu bildirilmektedir. Hemihiperplazi eşlik eden olgularda risk düzeyi daha da yükselmekte, bu durum klinik izlem yoğunluğunun belirlenmesinde belirleyici bir etken haline gelmektedir. Tümörün erken evrede saptanması, çocukluk çağı onkolojisinde uzun süredir uygulanan yaklaşımlar çerçevesinde olumlu sonuçlara katkı sağlayabilmektedir.
İkinci sıklıkla karşılaşılan tümör, karaciğerin embriyonel kökenli malignitesi olan hepatoblastomdur. Hepatoblastom genellikle yaşamın ilk üç yılı içinde ortaya çıkmakta ve klinik bulgular sıklıkla karın bölgesinde ele gelen kitle, iştahsızlık, kilo alımında duraklama ve nadiren cilt rengindeki değişiklikler şeklinde kendini gösterebilmektedir. Bu çocuklarda serum alfa-fetoprotein düzeyleri belirgin biçimde yükselebilmekte, izlem sürecinde söz konusu belirtecin düzenli ölçümü kritik bir yere sahip olmaktadır. Yenidoğan döneminde alfa-fetoprotein düzeylerinin fizyolojik olarak yüksek seyrettiği, ancak ilerleyen aylarda kademeli biçimde azaldığı göz önünde bulundurularak yaşa özgü referans aralıkları kullanılmaktadır.
Daha nadir olmakla birlikte adrenokortikal karsinom, nöroblastom, rabdomyosarkom ve pankreatoblastom gibi tümör türleri de Beckwith-Wiedemann sendromu zemininde bildirilmektedir. Adrenokortikal tümörler, hormonal düzensizliklere yol açabilmeleri nedeniyle büyüme sürecinde dikkatle değerlendirilmektedir. Nöroblastom genellikle erken yaşlarda görülmekte, sürrenal bez başta olmak üzere sempatik sinir zinciri boyunca yerleşim gösterebilmektedir. Rabdomyosarkom ise yumuşak doku kökenli olup baş-boyun, ürogenital sistem ya da ekstremitelerde ortaya çıkabilmektedir. Pankreatoblastom oldukça nadir bir tümör olmasına karşın sendromla ilişkilendirildiği bildirilen olgular literatürde yer almaktadır. Söz konusu çeşitlilik, izlem programlarının yalnızca böbrek ve karaciğere yönelik değil, organizmanın bütününü kapsayacak biçimde planlanmasını gerekli kılmaktadır.
Kanser riskinin moleküler alt tipe göre değişkenlik göstermesi, genetik tanı sürecinin önemini artırmaktadır. IC1 metilasyon kazancı olan hastalarda Wilms tümörü riskinin belirgin biçimde yüksek olduğu, IC2 metilasyon kaybı bulunan çocuklarda ise tümör riskinin görece daha düşük seyrettiği bildirilmektedir. Paternal uniparental dizomi tablosunda risk hem Wilms tümörü hem de hepatoblastom için artmış olarak değerlendirilmektedir. CDKN1C mutasyonlu olgularda nöroblastom riskinin diğer alt tiplere göre daha belirgin olabileceği vurgulanmaktadır. Bu nedenle moleküler tanı yalnızca sendromun doğrulanmasına yönelik bir basamak değil, aynı zamanda kişiselleştirilmiş izlem stratejisinin temelini oluşturan bir araç niteliği taşımaktadır.
İzlem programları, uluslararası uzlaşı raporları doğrultusunda planlanmakta ve düzenli aralıklarla yapılan abdominal ultrasonografi temel görüntüleme yöntemi olarak kullanılmaktadır. Doğumdan itibaren yedinci yaşa kadar üç ayda bir karın ve böbrek ultrasonografisi önerilmektedir. Söz konusu inceleme, hem böbreklerde gelişebilecek Wilms tümörünün hem de karaciğerdeki olası kitlelerin erken dönemde saptanmasını mümkün kılmaktadır. Karaciğer odaklı izlemde ayrıca dört yaşa kadar üç ayda bir serum alfa-fetoprotein ölçümü yapılması önerilmektedir. Alfa-fetoprotein düzeyinde beklenenin üzerinde seyir gözlendiğinde ileri inceleme süreci başlatılmaktadır.
Görüntüleme yöntemlerinin seçiminde radyasyondan kaçınma ilkesi ön planda tutulmaktadır. Bu nedenle rutin izlem süreçlerinde bilgisayarlı tomografi yerine ultrasonografi ve gerektiğinde manyetik rezonans görüntüleme tercih edilmektedir. Sedasyon gerekliliği ve ekonomik yük etkinliği gibi unsurlar göz önünde bulundurularak izlem planı her hastaya özgü biçimde şekillendirilmektedir. Görüntüleme aralıklarının düzenli sürdürülmesi, ebeveynlerle kurulan sürekli iletişim ve takip randevularına devamlılık, programın işlerliği açısından belirleyici unsurlar arasında yer almaktadır. Aile hekimi, çocuk doktoru ve çocuk onkoloji ekibinin uyumlu çalışması bu süreçte temel bir gerekliliktir.
Hipoglisemi yönetimi de sendromlu çocukların izleminde dikkat gerektiren bir alandır. Yenidoğan döneminde hiperinsülinizme bağlı olarak ortaya çıkabilen düşük kan şekeri atakları, nörolojik gelişim üzerinde olumsuz etkiler bırakma potansiyeli taşıdığından özenli bir yaklaşımla yönetilir. Hipoglisemi atakları beslenme düzeninin yeniden yapılandırılması, gerekli durumlarda intravenöz glukoz desteği ve seçilmiş hastalarda diazoksit gibi medikal seçeneklerle kontrol altına alınmaya çalışılmaktadır. Söz konusu metabolik yönetim, ileride kanser riskini doğrudan azaltmasa da çocuğun genel gelişiminin sağlıklı seyretmesi açısından destekleyici bir rol üstlenmektedir.
Makroglossi, sendromun en görünür bulgularından biri olarak değerlendirilmekte ve bazı çocuklarda solunum, beslenme veya konuşma üzerinde olumsuz etkiler ortaya çıkarabilmektedir. Söz konusu durumlar çoğu durumda multidisipliner bir ekip tarafından değerlendirilmekte; konuşma terapisi, beslenme desteği ve gerektiğinde cerrahi yaklaşımla yönetilmektedir. Cerrahi planlama, çocuğun yaşı, klinik bulgular ve fonksiyonel etkilenme düzeyi göz önünde bulundurularak özelleştirilmektedir. Hemihiperplazi varlığında ise iskelet sistemindeki uzunluk farkları açısından ortopedik izlem sürdürülmekte, gerekli görüldüğünde uygun girişimler planlanmaktadır.
Aileye yönelik genetik danışmanlık süreci, sendromun yönetiminde temel basamaklardan birini oluşturmaktadır. İmprinting bozukluklarının kalıtım biçiminin klasik Mendel kalıtımından farklı olması, ailelere sunulan bilginin uzmanlık gerektirmesine yol açmaktadır. Sonraki gebeliklerde tekrarlama olasılığı, sendromun alt tipine bağlı olarak değişiklik göstermekte; özellikle CDKN1C mutasyonlu olgularda kalıtım riski belirgin biçimde artabilmektedir. Yardımcı üreme teknikleri ile gerçekleşen gebeliklerde sendromun görülme sıklığının az da olsa arttığına ilişkin veriler dikkat çekmektedir. Bu nedenle aileye verilen bilgilendirme, hem mevcut çocuğun izlemi hem de sonraki üreme planları açısından kapsamlı bir biçimde sunulmaktadır.
Psikososyal destek, kronik izlem gerektiren bu çocukların ve ailelerin yaşam kalitesinin korunmasında önemli bir yere sahiptir. Düzenli görüntüleme randevuları, kan testleri ve olası tümör tanısına ilişkin endişe yükü, ailelerde belirgin kaygıya yol açabilmektedir. Çocuk psikiyatrisi, sosyal hizmet ve hemşirelik desteğinin koordineli biçimde sunulması, sürecin daha sürdürülebilir bir çerçevede yürütülmesine katkı sağlamaktadır. Okul çağına ulaşan çocuklarda izlem randevularının eğitim hayatıyla uyumlu hale getirilmesi, akademik sürekliliğin korunması açısından gözetilen bir ayrıntıdır. Akran ilişkilerinde hemihiperplazi veya makroglossi gibi görünür bulgular nedeniyle ortaya çıkabilecek psikolojik etkiler de değerlendirme kapsamında tutulmaktadır.
Tümör saptanması durumunda yaklaşım, çocukluk çağı onkolojisinin yerleşik protokolleri çerçevesinde planlanmaktadır. Wilms tümöründe cerrahi, kemoterapi ve gerektiğinde radyoterapi kombinasyonları ile yürütülen yaklaşımla yönetilir. Hepatoblastomda da benzer biçimde cerrahi rezeksiyon ve kemoterapi kombinasyonu uygulanmaktadır. Çocuk onkoloji ekibinin sendromun genel özelliklerini bilmesi, anestezi yönetimi, postoperatif izlem ve onkolojik takip süreçlerinde tabloya özgü ayrıntıların gözetilmesi açısından önem taşımaktadır. Söz konusu çocukların izleminde, sadece mevcut tümörün değil, sendromun barındırdığı diğer kanser risklerinin de göz önünde bulundurulması gereklidir.
Erişkinlik dönemine geçişle birlikte izlem yoğunluğu azalsa da uzun dönemli takibin sürdürülmesi önerilmektedir. Çocukluk çağında saptanan tümörlerin geç komplikasyonları, fertilite üzerine olası etkiler, endokrin denge ve psikolojik durum açısından değerlendirme erişkin hekimliğine devir sürecinde özen gerektiren konular arasında yer almaktadır. Geçiş kliniklerinin oluşturulması, çocuk onkoloji ekibinden erişkin onkoloji ve genel sağlık takip ekiplerine aktarımın kesintisiz biçimde gerçekleştirilmesini desteklemektedir. Beckwith-Wiedemann sendromunda erken tanı, moleküler alt tipin belirlenmesi, düzenli izlem programlarının uygulanması ve multidisipliner ekip yaklaşımı, çocuğun büyüme sürecinin sağlıklı bir çerçevede sürdürülmesine katkı sağlamaktadır.
