Anjiyödem, deri altı doku, submukoza ve mukozal tabakalarda ortaya çıkan, lokalize ve geçici karakterde ödem ile tanımlanan bir klinik tablodur. Patofizyolojik açıdan değerlendirildiğinde, vasküler geçirgenliğin artması sonucu interstisyel alana plazma sızması ile karakterize edilir. Özellikle yüz, dudaklar, dil, uvula, larinks, genital bölge ve ekstremitelerde yerleşim gösterebilen bu ödem, yüzeyel ürtikerin aksine daha derin doku katmanlarını etkilemektedir. Anjiyödemin klinik önemi, havayolu obstrüksiyonuna yol açabilme potansiyelinden kaynaklanmaktadır. Larinks ve üst solunum yolu tutulumu durumunda, dakikalar içinde hayatı tehdit eden bir tablo gelişebilir. Bu nedenle acil servis hekimlerinin anjiyödemi hızla tanıması, altta yatan etiyolojiyi belirlemeye çalışması ve uygun tedavi yaklaşımını gecikmeksizin başlatması kritik öneme sahiptir.

Anjiyödem, tek başına ortaya çıkabileceği gibi ürtiker ile birlikte de görülebilir. Epidemiyolojik veriler, ürtiker olgularının yaklaşık yüzde kırk ila ellisinde eşzamanlı anjiyödem bulunduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, izole anjiyödem olguları tüm vakaların yaklaşık yüzde on ila yirmisini oluşturur ve bu olgularda herediter veya edinsel bradikinin aracılı mekanizmalar akla gelmelidir. Dolayısıyla anjiyödem, hem allerjik hem de non-allerjik mekanizmalarla tetiklenebilen, heterojen bir klinik antite olarak ele alınmalıdır.

Anjiyödemin Patofizyolojik Mekanizmaları

Anjiyödemin gelişiminde iki temel mediyatör yolağı rol oynamaktadır: histamin aracılı yolak ve bradikinin aracılı yolak. Bu iki mekanizmanın ayrımı, tedavi stratejisinin belirlenmesinde hayati önem taşır.

Histamin Aracılı Anjiyödem

Mast hücreleri ve bazofillerden salınan histamin, H1 ve H2 reseptörleri aracılığıyla vasküler endotel hücrelerinde kontraksiyona neden olur. Bu süreçte interselüler bağlantılar gevşer ve vasküler geçirgenlik artar. IgE aracılı tip I hipersensitivite reaksiyonları bu mekanizmanın en sık karşılaşılan tetikleyicisidir. Besinler, ilaçlar, böcek sokmaları ve lateks gibi allerjenler, duyarlı bireylerde mast hücre degranülasyonunu tetikleyerek histamin salınımına yol açar. Histamin aracılı anjiyödem genellikle ürtiker ile birlikte seyreder, kaşıntılıdır ve antihistaminik tedaviye yanıt verir.

Bradikinin Aracılı Anjiyödem

Bradikinin, kalikrein-kinin sisteminin aktivasyonu sonucu oluşan güçlü bir vazoaktif peptiddir. Bradikinin B2 reseptörleri aracılığıyla endotel hücrelerinde nitrik oksit ve prostaglandin üretimine yol açarak vasküler geçirgenliği artırır. C1-inhibitör eksikliği veya fonksiyon bozukluğu durumunda, kompleman ve kontakt aktivasyon sistemlerinin kontrolsüz aktivasyonu bradikinin birikimine neden olur. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri de bradikinin yıkımını engelleyerek benzer bir mekanizma ile anjiyödeme yol açabilir. Bradikinin aracılı anjiyödem tipik olarak ürtiker olmaksızın seyreder, kaşıntısızdır ve antihistaminik tedaviye yanıt vermez.

Etiyolojik Sınıflandırma ve Klinik Tipler

Anjiyödemin sistematik bir şekilde sınıflandırılması, tanısal yaklaşımın ve tedavi planlamasının temelini oluşturur. Güncel literatürde anjiyödem aşağıdaki başlıca kategorilere ayrılmaktadır:

Allerjik anjiyödem: IgE aracılı mekanizmalarla gelişir. Besin allerjileri, ilaç allerjileri ve böcek venom allerjisi en sık nedenlerdir. Genellikle akut başlangıçlıdır ve anafilaksi tablosunun bir komponenti olabilir.
İlaca bağlı anjiyödem: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri en sık sorumlu tutulan ilaç grubudur. ACE inhibitörü kullanan hastaların yaklaşık yüzde sıfır nokta bir ila altısında anjiyödem geliştiği bildirilmektedir. Non-steroid antiinflamatuar ilaçlar da psödoallerjik mekanizmalarla anjiyödeme neden olabilir.
Herediter anjiyödem (HAE): Otozomal dominant geçişli, C1-inhibitör eksikliği veya fonksiyon bozukluğu ile karakterize genetik bir hastalıktır. Tip I HAE de C1-INH düzeyi düşüktür, Tip II HAE de ise düzey normal ancak fonksiyon bozuktur. Normal C1-INH düzeyli HAE ise faktör XII mutasyonu veya diğer genetik varyantlarla ilişkilidir.
Edinsel anjiyödem: Lenfoproliferatif hastalıklar veya otoimmün bozukluklara bağlı olarak C1-INH tüketiminin artması sonucu gelişir. Genellikle ileri yaşta ortaya çıkar ve altta yatan hastalığın tedavisi ile düzelme gösterebilir.
İdiyopatik anjiyödem: Kapsamlı değerlendirmeye rağmen altta yatan nedenin belirlenemediği olgulardır. Kronik tekrarlayan anjiyödem olgularının önemli bir kısmını oluşturur.

Klinik Prezentasyon ve Şüphe Edilmesi Gereken Durumlar

Anjiyödem tanısında klinik gözlem ve anamnez en değerli araçlardır. Acil servise başvuran hastalarda anjiyödemden şüphelenilmesi gereken başlıca klinik senaryolar şunlardır:

Ani gelişen yüz ve dudak şişliği: Özellikle periyorbital ödem, dudak ödemi ve yüzde asimetrik şişlik anjiyödemin en tipik prezentasyonudur. Hasta genellikle dakikalar ile saatler içinde gelişen, ağrısız veya hafif gerginlik hissi ile karakterize şişlik tanımlar.
Dilde ve uvulada büyüme: Dil ödemi konuşma güçlüğüne, uvula ödemi ise yutma güçlüğüne neden olabilir. Bu bulgular havayolu kompromisinin habercisi olabileceğinden derhal değerlendirilmelidir.
Ses kısıklığı ve stridor: Laringeal ödem geliştiğinde ses kısıklığı, inspiratuar stridor ve dispne ortaya çıkar. Bu durum acil havayolu yönetimi gerektiren kritik bir tablodur.
Karın ağrısı atakları: Özellikle herediter anjiyödemde, intestinal submukozal ödem şiddetli karın ağrısı, bulantı, kusma ve ishal ile prezente olabilir. Bu tablo sıklıkla akut batın ile karıştırılmakta ve gereksiz cerrahi girişimlere yol açabilmektedir.
Tekrarlayan asimetrik ekstremite ödemi: El, ayak veya genital bölgede tekrarlayan, çukurlaşmayan ödem atakları anjiyödemi düşündürmelidir.

Fizik muayenede anjiyödem, iyi sınırlı olmayan, soluk veya hafif eritamatöz, çukurlaşmayan, sıcak olmayan ödem olarak karşımıza çıkar. Palpe edildiğinde genellikle ağrısızdır ancak gerginlik hissi tarif edilebilir. Ürtiker eşlik ediyorsa kaşıntılı, eritemli, kabarık plaklar da gözlenir. Hayati bulgular değerlendirmesinde taşikardi, hipotansiyon ve oksijen desatürasyonu anafilaksiyi düşündüren alarm işaretleridir.

Herediter Anjiyödemde Tanısal İpuçları

Herediter anjiyödem, tanı konulması en çok geciken anjiyödem formudur. Literatürde ortalama tanı gecikmesinin sekiz ila on iki yıl arasında değiştiği bildirilmektedir. Acil servis hekimlerinin aşağıdaki klinik ipuçlarını değerlendirmesi tanı sürecini önemli ölçüde kısaltabilir:

Aile öyküsü: Birinci derece akrabalarda tekrarlayan anjiyödem atakları veya açıklanamayan karın ağrısı öyküsü sorgulanmalıdır. Ancak hastaların yaklaşık yüzde yirmi beşinde de novo mutasyon söz konusu olabileceğinden, negatif aile öyküsü tanıyı dışlamaz.
Ürtiker yokluğu: Tekrarlayan anjiyödem ataklarında ürtikerin eşlik etmemesi, bradikinin aracılı bir mekanizmayı güçlü şekilde düşündürür.
Antihistaminik ve kortikosteroid yanıtsızlığı: Standart allerjik tedaviye yanıt vermeyen tekrarlayan anjiyödem atakları mutlaka herediter anjiyödem açısından araştırılmalıdır.
Prodromal semptomlar: Hastaların bir kısmı atak öncesinde eritema marjinatum benzeri serpijinöz döküntü, yorgunluk veya huzursuzluk tarif edebilir.
Travma ve stres ile tetiklenme: Dental işlemler, cerrahi girişimler, emosyonel stres ve mekanik travma atakları tetikleyebilir.
Tekrarlayan karın ağrısı atakları: Özellikle genç hastalarda açıklanamayan, tekrarlayan şiddetli karın ağrısı atakları herediter anjiyödem düşündürmelidir.

Laboratuvar değerlendirmesinde C4 düzeyi tarama testi olarak kullanılabilir. C4 düzeyinin düşük bulunması halinde C1-INH düzeyi ve fonksiyonel C1-INH aktivitesi istenmelidir. Atak sırasında C4 düzeyi hemen daima düşüktür ve normal bir C4 değeri atak sırasında herediter anjiyödemi büyük oranda dışlar.

ACE İnhibitörü İlişkili Anjiyödem

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, klinik pratikte en sık anjiyödeme neden olan ilaç grubudur. Bu ilaçlar bradikinin yıkımından sorumlu olan ACE enzimini inhibe ederek bradikinin birikimini ve buna bağlı vasküler geçirgenlik artışını tetikler. ACE inhibitörü ilişkili anjiyödemin bazı karakteristik özellikleri tanıda yol göstericidir.

İlaç başlangıcından haftalar, aylar hatta yıllar sonra bile gelişebilir. Olguların yaklaşık yüzde altmışında anjiyödem ilacın ilk yılında ortaya çıkarken, yüzde yirmiye yakın olguda ilaç kullanımının beşinci yılından sonra bile gelişebilmektedir. Bu durum, klinisyenlerin ilacı anjiyödem nedeni olarak göz ardı etmesine neden olabilir. Afrika kökenli bireylerde risk beş kat daha yüksektir. Ödem genellikle dil, dudaklar ve yüzde lokalizedir. Ürtiker eşlik etmez ve antihistaminik tedaviye yanıt alınamaz. Tedavinin temel adımı ilacın kesilmesidir; ancak ilacın kesilmesinden sonra bile atakların birkaç hafta daha devam edebileceği unutulmamalıdır. Anjiyotensin reseptör blokerleri ile çapraz reaksiyon oranı düşük olmakla birlikte yüzde iki ila on arasında bildirilmektedir ve bu hastaların yakın takibi önerilmektedir.

Acil Serviste Ayırıcı Tanı

Anjiyödem tanısı klinik olarak konulmakla birlikte, bazı durumlar anjiyödemi taklit edebilir ve ayırıcı tanıda göz önünde bulundurulmalıdır:

Selülit ve erizipel: Yüz bölgesinde gelişen enfeksiyöz tablolar ödem ile karışabilir. Ancak selülitte ateş, lokal ısı artışı, hassasiyet ve belirgin eritem mevcuttur.
Kontakt dermatit: Özellikle periorbital bölgede allerjik kontakt dermatit anjiyödemi taklit edebilir. Anamnezde tetikleyici ajan maruziyeti ve veziküler lezyonların varlığı ayırıcı tanıda yardımcıdır.
Superior vena kava sendromu: Yüz ve boyunda ödem, pletora ve venöz distansiyon ile karakterizedir. Mediastinal kitle öyküsü ve bilateral üst ekstremite ödemi tanıyı destekler.
Hipotiroidizm: Miksödem, özellikle periorbital bölgede kronik nonpitting ödem ile prezente olabilir. Ancak gelişimi yavaştır ve akut anjiyödem tablosundan farklıdır.
Dermatomiyozit: Heliotrope döküntü ile birlikte periorbital ödem görülebilir. Proksimal kas güçsüzlüğü ve karakteristik deri bulguları ayırıcı tanıda yol göstericidir.
Gleich sendromu: Episodik anjiyödem, eozinofili ve kilo artışı triadı ile karakterize nadir bir tablodur.
Melkersson-Rosenthal sendromu: Tekrarlayan orofasiyal ödem, fasiyal paralizi ve fissürlü dil triadı ile tanımlanır.

Kapsamlı bir anamnez, fizik muayene ve gerekli laboratuvar tetkikleri ile bu tablolar büyük oranda anjiyödemden ayırt edilebilir. Şüpheli olgularda ileri tetkik ve konsültasyon planlanmalıdır.

Acil Yaklaşım ve Havayolu Yönetimi

Anjiyödem olgularında acil yaklaşımın birincil hedefi havayolunun değerlendirilmesi ve güvence altına alınmasıdır. Laringeal tutulum şüphesi olan her hasta derhal monitorize edilmeli ve havayolu ekipmanları hazır bulundurulmalıdır.

Havayolu Değerlendirmesi

Ses kısıklığı, stridor, disfaji, drooling ve dispne havayolu kompromisinin erken belirtileridir. Bu bulgulardan herhangi birinin varlığında hasta yakın gözlem altına alınmalı ve erken entübasyon kararı geciktirilmemelidir. Anjiyödemde havayolu ödemi hızla progrese olabilir ve geç kalınmış entübasyon girişimi başarısız olabilir. Zor havayolu yönetimine hazırlık kapsamında videolaringoskop, fiberoptik bronkoskop ve cerrahi havayolu ekipmanları hazır tutulmalıdır.

Histamin Aracılı Anjiyödemde Tedavi

Anafilaksi eşlik ediyorsa intramusküler adrenalin hemen uygulanmalıdır. Erişkinlerde uyluk anterolateral bölgeye 0.3-0.5 mg adrenalin uygulanır ve gerekirse beş ila on beş dakika arayla tekrarlanabilir. Antihistaminikler hem H1 hem H2 reseptör blokerleri olarak uygulanmalıdır. Difenhidramin veya klorfeniramin H1 blokörü olarak, ranitidin ise H2 blokörü olarak intravenöz yolla verilebilir. Sistemik kortikosteroidler bifazik reaksiyonun önlenmesi amacıyla eklenir; metilprednizolon 1-2 mg/kg intravenöz doz sık tercih edilen rejimdir. Bronkospazm mevcutsa inhaler beta-2 agonist tedavi eklenmelidir.

Bradikinin Aracılı Anjiyödemde Tedavi

Bradikinin aracılı anjiyödemde adrenalin, antihistaminik ve kortikosteroid tedavileri etkisizdir. Bu hastalarda spesifik tedavi ajanları kullanılmalıdır. C1-INH konsantresi intravenöz yolla uygulanır ve atak sırasında eksik olan inhibitörü yerine koyar. İcatibant, bradikinin B2 reseptör antagonistidir ve subkutan enjeksiyon şeklinde uygulanır. Ekalantid ise kallikrein inhibitörüdür ve subkutan olarak verilir. Taze donmuş plazma, spesifik ajanların bulunmadığı durumlarda C1-INH kaynağı olarak kullanılabilir ancak teorik olarak substrat sağlayarak atağı kötüleştirebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Laboratuvar Tetkikleri ve Tanısal Algoritmalar

Acil serviste anjiyödem tanısı öncelikle klinik değerlendirmeye dayanır; ancak etiyolojinin aydınlatılması ve uygun tedavi planlamasının yapılması için laboratuvar tetkikleri önemli bir role sahiptir. Acil durumda istenecek tetkikler ile poliklinik takibinde istenecek tetkikler birbirinden ayrılmalıdır.

Akut dönemde tam kan sayımı, C-reaktif protein, sedimentasyon hızı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, triptaz düzeyi ve kompleman parametreleri değerlendirilmelidir. Triptaz düzeyinin yüksekliği mast hücre aracılı bir mekanizmayı desteklerken, normal triptaz bradikinin aracılı anjiyödem lehine yorumlanabilir. Kompleman değerlendirmesinde C3, C4, C1-INH düzeyi ve fonksiyonel C1-INH aktivitesi istenmelidir. C4 düzeyi herediter anjiyödem için hassas bir tarama testidir ve atak sırasında hemen daima düşük bulunur.

Tekrarlayan anjiyödem olgularında poliklinik ortamında allerji testleri, spesifik IgE ölçümleri, otoimmün belirteçler, tiroid fonksiyon testleri ve gerekli görüldüğünde genetik analizler planlanmalıdır. Herediter anjiyödem düşünülen olgularda C1-INH gen mutasyon analizi ve aile taraması önerilmektedir.

Uzun Dönem Yönetim ve Profilaksi

Anjiyödem olgularında uzun dönem yönetim, altta yatan etiyolojiye göre şekillendirilir. Tüm hastalarda tetikleyici faktörlerin belirlenmesi ve bunlardan kaçınılması tedavinin temelini oluşturur.

Allerjik anjiyödemde: Sorumlu allerjenin tanımlanması ve kaçınma stratejilerinin öğretilmesi esastır. Hastaya adrenalin otoenjektörü reçete edilmeli ve kullanımı öğretilmelidir. Allerjen spesifik immünoterapi uygun olgularda değerlendirilebilir.
ACE inhibitörü ilişkili anjiyödemde: İlacın kalıcı olarak kesilmesi ve alternatif antihipertansif tedaviye geçilmesi gereklidir. Hasta anjiyotensin reseptör blokörlerine de dikkatli geçirilmelidir.
Herediter anjiyödemde uzun dönem profilaksi: Subkutan C1-INH konsantresi, lanadelumab gibi anti-kallikrein monoklonal antikorlar ve berotralstat gibi oral kallikrein inhibitörleri uzun dönem profilakside kullanılmaktadır. Attenüe androjenler olan danazol ve stanozolol daha önce yaygın kullanılmakla birlikte yan etki profilleri nedeniyle günümüzde daha az tercih edilmektedir.
Herediter anjiyödemde kısa dönem profilaksi: Dental işlemler, cerrahi girişimler ve diğer invaziv prosüdürler öncesinde C1-INH konsantresi ile kısa dönem profilaksi uygulanmalıdır.
İdiyopatik anjiyödemde: Yüksek doz antihistaminik tedavi ve omalizumab dirençli olgularda değerlendirilebilir.

Hastalar acil durum eylem planı ile donatılmalı, tıbbi uyarı bilekliği veya kartı taşımaları önerilmelidir. Herediter anjiyödem hastalarının uzmanlaşmış merkezlerde düzenli takibi ve hasta dernekleri ile iletişime geçmeleri teşvik edilmelidir.

Özel Hasta Gruplarında Anjiyödem

Belirli hasta popülasyonlarında anjiyödem yönetimi farklılıklar gösterebilir ve bu grupların ayrıca değerlendirilmesi gerekmektedir.

Gebelikte Anjiyödem

Herediter anjiyödem ataklarının sıklığı gebelikte artabilir. Östrojen düzeylerindeki yükselme bradikinin üretimini stimüle edebilir. Gebelikte C1-INH konsantresi güvenle kullanılabilirken, icatibant ve ekalantid için yeterli güvenlik verisi bulunmamaktadır. Danazol gebelikte kontrendikedir. Allerjik anjiyödemde adrenalin gebelik kategorisi C olmasına rağmen hayatı tehdit eden durumlarda kullanılmalıdır.

Pediatrik Anjiyödem

Çocuklarda anjiyödemin en sık nedeni besin allerjileridir. Herediter anjiyödem genellikle birinci on yılda semptom vermeye başlar ve puberte döneminde atak sıklığı artış gösterir. Pediatrik olgularda adrenalin dozu kiloya göre ayarlanmalıdır. C1-INH konsantresi çocuklarda da güvenle kullanılabilmektedir. Lanadelumab on iki yaş üzeri çocuklarda onaylıdır.

Yaşlı Hastalarda Anjiyödem

İleri yaşta ilk kez ortaya çıkan anjiyödem olgularında edinsel C1-INH eksikliği mutlaka değerlendirilmelidir. Altta yatan lenfoproliferatif hastalık veya monoklonal gamopati araştırılmalıdır. ACE inhibitörü kullanımının yaygınlığı nedeniyle ilaca bağlı anjiyödem de bu yaş grubunda sık karşılaşılan bir nedendir. Yaşlı hastalarda komorbiditelerin fazlalığı ve polifarmasi ilaç etkileşimleri açısından dikkatli değerlendirme gerektirir.

Anjiyödem Ataklarının Önlenmesinde Hasta Eğitimi ve Multidisipliner Yaklaşım

Anjiyödem yönetiminde hasta eğitimi tedavinin ayrılmaz bir parçasıdır. Hastalar ve yakınları atağın erken belirtilerini tanıma, tetikleyicilerden kaçınma, acil tedavi ilaçlarını uygulama ve ne zaman acil servise başvurmaları gerektiği konularında kapsamlı olarak bilgilendirilmelidir. Herediter anjiyödem hastalarına evde kendi kendine tedavi uygulama eğitimi verilmesi, atak süresini ve hastaneye başvuru sıklığını önemli ölçüde azaltmaktadır.

Anjiyödem, multidisipliner bir yaklaşım gerektiren karmaşık bir klinik tablodur. Acil tıp, allerji ve immünoloji, dermatoloji, kulak burun boğaz, anesteziyoloji ve gerektiğinde hematoloji branşlarının iş birliği optimal hasta bakımı için esastır. Özellikle herediter anjiyödem olgularında allerji ve immünoloji uzmanı tarafından uzun süreli takip planlanmalıdır.

Anjiyödem alanında araştırmalar hızla devam etmektedir. Yeni bradikinin reseptör antagonistleri, kallikrein inhibitörleri ve gen tedavisi yaklaşımları geliştirilme aşamasındadır. Preklinik çalışmalarda antisens oligonükleotidler ve RNA interferans teknolojileri ile prekallikrein veya faktör XII üretiminin baskılanması umut verici sonuçlar ortaya koymaktadır. Bu gelişmeler önümüzdeki yıllarda anjiyödem tedavi seçeneklerini önemli ölçüde genişletme potansiyeline sahiptir.

Anjiyödem, doğru ve zamanında tanı konulduğunda etkili şekilde yönetilebilen bir durumdur. Acil servis hekimlerinin bu klinik tabloyu hızla tanıması, histamin ve bradikinin aracılı mekanizmaları ayırt etmesi ve uygun tedavi stratejisini gecikmeksizin başlatması hayat kurtarıcıdır. Koru Hastanesi Acil Servis bölümünde uzman hekimlerimiz, anjiyödem dahil tüm acil allerjik ve immünolojik tablolarda güncel tanı ve tedavi protokollerini uygulayarak hastalarımıza en üst düzeyde bakım sunmaktadır.

Anjiyoödem Ne Zaman Şüphelenilir?