Akciğer kanseri, dünya genelinde kansere bağlı ölümlerin önemli bir bölümünü oluşturan, biyolojik davranışı oldukça değişken bir hastalık grubudur. Uzun yıllar boyunca sınıflandırma yalnızca mikroskop altındaki görünüme dayanırken, günümüzde tümör hücrelerinin taşıdığı moleküler değişikliklerin de belirleyici olduğu bir döneme geçilmiştir. Bu bakış açısı değişikliği, özellikle küçük hücreli dışı akciğer kanseri olarak bilinen alt tipte kayda değer bir dönüşüm yaratmış; sürücü mutasyon adı verilen hücresel değişikliklerin belirlenmesi, hedefe yönelik yaklaşımların gündeme gelmesine zemin hazırlamıştır. Bu sayede geleneksel kemoterapinin yanına, tümör hücresine özgü moleküler hedefleri baskılayan ilaçlar eklenmiş ve hastalığın yönetiminde yeni bir sayfa açılmıştır.
Hedefe yönelik yaklaşımın temelinde, kanser hücresinin çoğalması, hayatta kalması ve çevre dokulara yayılması için kullandığı belirli sinyal yollarının tanımlanması yer almaktadır. Bu sinyal yollarında görev alan proteinlerin normalden farklı çalışmasına yol açan gen değişiklikleri, sürücü mutasyon olarak adlandırılmaktadır. Söz konusu değişiklikler saptandığında, ilgili protein üzerinde etki gösteren küçük moleküllü ilaçlar ya da tek klonlu antikorlar ile hücrenin çoğalma programı yavaşlatılmaya çalışılmaktadır. Geleneksel kemoterapinin hızlı bölünen tüm hücreleri etkileme özelliğine karşın, hedefe yönelik ilaçların yalnızca belirli bir sinyal yolağına odaklanması, yan etki profilinin farklı seyretmesine katkı sağlamaktadır.
Bu tedavi seçeneklerinin uygun görülebilmesi için, tanı sırasında elde edilen tümör dokusunun ya da bazı durumlarda kan örneğinin moleküler incelemeye tabi tutulması gerekmektedir. Patoloji birimlerinde uygulanan immünohistokimya, floresan in situ hibridizasyon ve yeni nesil dizileme gibi yöntemler ile hastanın tümöründeki gen değişiklikleri araştırılmaktadır. Elde edilen bulgular çoğunlukla göğüs hastalıkları, tıbbi onkoloji, patoloji, radyoloji ve girişimsel radyoloji uzmanlarının katıldığı çok disiplinli konseylerde değerlendirilmektedir. Böylece hastalığın evresi, tümörün moleküler yapısı ve kişinin genel durumu birlikte ele alınmakta; kararlar bireyselleştirilmiş bir çerçevede oluşturulmaktadır.
Hedefe yönelik yaklaşımın en çok çalışılan sürücü değişikliği, epidermal büyüme faktörü reseptörü olarak bilinen EGFR genindeki mutasyonlardır. Bu mutasyonlar, özellikle sigara içmemiş ya da az miktarda içmiş, adenokarsinom alt tipine sahip hastalarda daha sık gözlenmektedir. EGFR mutasyonu saptandığında, tirozin kinaz baskılayıcı olarak adlandırılan ağız yoluyla alınan ilaçlar ile hastalığın ilerlemesi geciktirilmeye çalışılmaktadır. Farklı kuşak EGFR baskılayıcıların geliştirilmesiyle birlikte, tedavi sırasında ortaya çıkan direnç mekanizmalarına karşı da yeni seçenekler oluşturulmuştur. Böylece hastalığın seyrinde uzun süreli kontrol dönemlerinin sağlanabildiği olgular giderek artmıştır.
Bir diğer önemli sürücü değişiklik, anaplastik lenfoma kinaz geninde yaşanan yeniden düzenlenmelerdir. ALK yeniden düzenlemesi olarak adlandırılan bu durum, akciğer kanserli hastaların küçük bir bölümünde saptanmakla birlikte, uygun ilaçlarla belirgin yanıtların elde edilebildiği bir gruptur. Benzer biçimde, ROS1 gen füzyonları ile giden vakalarda da özgül baskılayıcı ilaçlar gündeme gelmektedir. Bu iki değişiklik, çoğunlukla genç yaş grubundaki, sigara öyküsü sınırlı olan ve adenokarsinom histolojisine sahip hastalarda daha belirgin biçimde görülmektedir. Tanı sırasında ilgili testlerin talep edilmesi, uygun hastanın uygun ilaçla buluşabilmesi açısından belirleyici bir adım olarak öne çıkmaktadır.
BRAF V600E mutasyonu, RET gen füzyonları, MET ekson 14 atlanma değişiklikleri, NTRK füzyonları, KRAS G12C mutasyonu ve HER2 değişiklikleri, hedefe yönelik yaklaşımın gündeme geldiği diğer moleküler alt gruplar arasında yer almaktadır. Bu değişikliklerin her biri, farklı sıklıkla karşımıza çıkmakta; her biri için özgül olarak geliştirilmiş baskılayıcı ilaçlar mevcut bulunmaktadır. Söz konusu moleküler haritanın çıkarılması, günümüzde küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanısı konulan ileri evre hastalar için standart yaklaşımın bir parçası hâline gelmiştir. Böylece tek bir hastalık başlığı altında değerlendirilen akciğer kanseri, aslında birbirinden farklı biyolojik özellikler taşıyan alt grupların toplamı olarak ele alınmaktadır.
Hedefe yönelik ilaçların önemli bir bölümü ağız yoluyla, günlük olarak kullanılmaktadır. Bu durum, damar yolundan uygulanan geleneksel kemoterapiye kıyasla hastanın yaşam düzenini daha az etkileme potansiyeli taşımaktadır. Ancak ağızdan alınan ilaçların da düzenli aralıklarla, hekim tarafından belirlenen dozda ve kesintisiz biçimde kullanılması gerekmektedir. İlaç kullanımı sırasında ortaya çıkabilecek deri kuruluğu, tırnak değişiklikleri, ishal, karaciğer enzim yükseklikleri ve nadiren akciğer iltihaplanması gibi durumların erken fark edilebilmesi için düzenli kontrollerin aksatılmaması önerilmektedir. Kontroller sırasında yapılan laboratuvar tetkikleri ve görüntülemeler, hem yanıtın hem de yan etki profilinin değerlendirilmesi açısından önemli veriler sunmaktadır.
Hedefe yönelik yaklaşımların en çok tartışılan konularından biri, zaman içinde gelişen direnç mekanizmalarıdır. Başlangıçta belirgin yanıt alınan bir hastada, aylar ya da yıllar içinde tümörün ilaca karşı yeni yollar geliştirmesi söz konusu olabilmektedir. Bu durumda, yeniden biyopsi ya da sıvı biyopsi olarak adlandırılan kan tabanlı testler ile direnç mekanizmasının tanımlanmasına çalışılmaktadır. Elde edilen bulgular doğrultusunda, farklı bir hedefe yönelik ilaca geçilmesi ya da tedavinin kemoterapi ile birleştirilmesi gibi seçenekler değerlendirilmektedir. Bu dinamik süreç, hastalığın seyrinin tek bir plana bağlı kalmadığını, dönem dönem yeniden şekillendirilebildiğini göstermektedir.
Sıvı biyopsi olarak bilinen kan tabanlı moleküler incelemeler, özellikle yeterli doku örneği elde edilemeyen ya da yeniden biyopsi güçlüğü bulunan hastalarda önemli bir seçenek olarak öne çıkmaktadır. Dolaşımda bulunan tümör kaynaklı serbest DNA parçalarının incelenmesi ile hem tanı anındaki moleküler profil hem de tedavi sırasında oluşan yeni değişiklikler saptanabilmektedir. Bu yaklaşım, işlem yükünü azaltması ve tekrarlanabilir olması nedeniyle klinik uygulamada giderek daha geniş bir yer kaplamaktadır. Sıvı biyopsinin sonuçları, doku bazlı incelemeler ile birlikte değerlendirildiğinde, karar sürecine katkı sağlayan bütünsel bir tablo oluşturulmasına yardımcı olmaktadır.
Hedefe yönelik yaklaşımın klasik anlamda uygulandığı grup, ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseridir. Ancak son yıllarda erken evre hastalıkta da bu ilaçların rolü tartışılmaya başlanmıştır. Ameliyat sonrası dönemde, tümörde belirli sürücü mutasyonlar saptanan seçilmiş hastalarda, hastalığın tekrarlama olasılığını azaltmak amacıyla hedefe yönelik ilaçların belirli süre kullanılabildiği durumlar gündeme gelmektedir. Bu tür kararlar, hastalığın evresi, cerrahi patoloji sonuçları, moleküler profil ve kişinin genel sağlık durumu birlikte değerlendirilerek çok disiplinli konseylerde şekillendirilmektedir. Erken evrede uygulanan hedefe yönelik yaklaşımın uzun vadeli sonuçları, güncel çalışmalar ile takip edilmeye devam etmektedir.
Hedefe yönelik ilaçlar ile bağışıklık sistemini yönlendiren immünoterapi ilaçlarının bir arada kullanımı, dikkat gerektiren bir alan olarak öne çıkmaktadır. Bazı sürücü mutasyonların bulunduğu vakalarda, tek başına immünoterapi yanıtının sınırlı kaldığı ve hedefe yönelik yaklaşımın öncelik taşıdığı bilinmektedir. Diğer taraftan, iki grup ilacın ardışık kullanımında yan etki profilinin farklılaşabildiği ve bazı istenmeyen etkilerin daha belirgin görülebildiği bildirilmektedir. Bu nedenle tedavi sıralamasının, hastanın moleküler profili ve klinik durumu göz önünde bulundurularak dikkatle planlanması önem taşımaktadır. Sıralamanın belirlenmesinde çok disiplinli konseylerin sağladığı ortak akıl, kararların güvenliğine katkı sağlamaktadır.
Hedefe yönelik yaklaşımın gündeme geldiği bir başka konu, beyin metastazlarının yönetimidir. Akciğer kanserinde beyin sistemine yayılım, hastalığın seyrini belirleyen önemli başlıklardan biridir. Bazı yeni kuşak hedefe yönelik ilaçların, kan-beyin bariyerini daha etkin biçimde geçebildiği ve merkezi sinir sistemindeki lezyonlar üzerinde de anlamlı yanıt oluşturabildiği bildirilmektedir. Bu durum, geleneksel olarak yalnızca radyoterapi ile ele alınan beyin metastazlarında, sistemik ilaç seçeneklerinin de belirleyici bir rol üstlenmesine olanak tanımaktadır. Radyasyon onkolojisi ile tıbbi onkoloji ekiplerinin ortak değerlendirmesi, hastanın klinik tablosuna en uygun stratejinin oluşturulmasına katkı sağlamaktadır.
Hasta ve yakınları açısından hedefe yönelik yaklaşımın anlaşılabilir biçimde aktarılması, tedavi sürecinin başarısına katkı sağlayan önemli bir unsurdur. Kullanılacak ilacın etki mekanizması, olası yan etkileri, günlük yaşamı nasıl etkileyebileceği ve düzenli kontrol takviminin nasıl işleyeceği hakkında bilgilendirme yapılması önerilmektedir. İlaçların diğer ilaçlarla, bitkisel ürünlerle ya da bazı besinlerle olası etkileşimlerinin gözden geçirilmesi, güvenli kullanımın parçasıdır. Bu nedenle kullanılan tüm ilaçların ve besin destek ürünlerinin hekim ile paylaşılması gerekmektedir. Bilgiye dayalı bir işbirliği ortamı, kararların hasta merkezli biçimde şekillenmesine katkı sağlamaktadır.
Akciğer kanserinde hedefe yönelik yaklaşımın yeri, önümüzdeki dönemde daha da genişleme eğilimindedir. Yeni sürücü mutasyonların tanımlanması, mevcut ilaçlara direnç geliştiren mekanizmaların çözümlenmesi, antikor-ilaç konjugatları gibi yeni molekül sınıflarının klinik kullanıma girmesi ve moleküler test altyapılarının yaygınlaşması, bu genişlemenin temel bileşenleri arasında yer almaktadır. Böylece akciğer kanseri, tek bir şablonla ele alınan bir başlık olmaktan uzaklaşmakta; her hastanın kendine özgü moleküler profiline göre değerlendirildiği bir yaklaşımla yönetilen bir alan hâline gelmektedir. Bu süreçte erken tanı, doğru moleküler inceleme ve çok disiplinli değerlendirme, hastalığın seyrine katkı sağlayan temel unsurlar olarak öne çıkmaktadır.
