Akciğer hastalıklarının tanısında ve yönetiminde son yıllarda genetik testlerin rolü belirgin biçimde artmıştır. Solunum sistemi hastalıklarının bir kısmı doğrudan kalıtsal geçiş göstermekte, önemli bir bölümü ise çevresel etkenlerle genetik yatkınlığın etkileşimi sonucunda ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle günümüz göğüs hastalıkları pratiğinde genetik değerlendirme, klinik muayene, radyolojik inceleme ve solunum fonksiyon testlerini tamamlayan önemli bir basamak olarak kabul edilmektedir. Moleküler biyolojideki gelişmeler, akciğer dokusunu etkileyen pek çok hastalığın altında yatan gen değişikliklerinin ayrıntılı biçimde tanımlanmasına olanak sağlamış, böylece tanı süreçleri daha kesin, izlem ve yönetim yaklaşımları ise daha kişiselleştirilebilir hâle gelmiştir.
Genetik testler, hücrelerdeki DNA yapısında bulunan farklılıkların, gen mutasyonlarının veya kromozomal değişikliklerin tespit edilmesine yönelik moleküler analizleri kapsamaktadır. Akciğer hastalıklarında bu testler; kalıtsal hastalıkların tanınması, kanserlerde hedefe yönelik uygulamaların planlanması, ilaç yanıtının öngörülmesi ve aile üyelerinin risk değerlendirmesi gibi farklı amaçlarla kullanılmaktadır. Kan örneği, tükürük, yanak içi sürüntüsü, biyopsi materyali veya bronkoalveoler lavaj sıvısı gibi çeşitli biyolojik örnekler üzerinden çalışılabilen bu analizler, uzmanlaşmış moleküler patoloji laboratuvarlarında yapılmaktadır. Sonuçların yorumlanması ise multidisipliner bir yaklaşım gerektirmektedir.
Kalıtsal akciğer hastalıkları içinde en sık karşılaşılan tabloların başında kistik fibrozis gelmektedir. CFTR geninde meydana gelen değişiklikler, klor iyon kanalının işlevini bozarak solunum yollarında yoğun ve yapışkan sekresyonlara yol açmaktadır. Genetik test aracılığıyla CFTR mutasyonlarının belirlenmesi hem tanının doğrulanmasına hem de hastalığın seyrine ilişkin öngörülerin oluşturulmasına katkı sağlamaktadır. Ayrıca belirli mutasyon gruplarına yönelik geliştirilen moleküler yaklaşımlar, ancak kesin genetik tanı sonrasında uygun görülmektedir. Bu nedenle CFTR mutasyon panelleri, kistik fibrozis şüphesi bulunan olgularda önemli bir başvuru yöntemi olarak öne çıkmaktadır.
Alfa-1 antitripsin eksikliği, erişkin dönemde amfizem tablosuna neden olabilen bir diğer kalıtsal akciğer hastalığıdır. SERPINA1 geninde bulunan farklı allelik varyantlar, dolaşımdaki alfa-1 antitripsin proteininin miktarını ve işlevini değiştirmektedir. Sigara içmeyen ya da genç yaşta belirgin amfizem bulguları geliştiren bireylerde bu hastalıktan şüphelenilmektedir. Genetik test, kan düzeyi ölçümüyle birlikte değerlendirildiğinde tanının kesinleştirilmesine olanak vermektedir. Aynı zamanda etkilenmiş bireylerin birinci derece akrabalarında da taşıyıcılık durumunun belirlenmesi, erken önlemlerin planlanabilmesi açısından yol gösterici olmaktadır.
İdiyopatik pulmoner fibrozis gibi ilerleyici akciğer hastalıklarında da genetik yatkınlığın rolü giderek daha ayrıntılı biçimde anlaşılmaktadır. MUC5B geninde tanımlanmış bir promoter polimorfizmi, hastalığa yatkınlıkla belirgin biçimde ilişkilendirilmiştir. Buna ek olarak TERT, TERC, RTEL1 ve PARN gibi telomer uzunluğunu düzenleyen genlerdeki değişiklikler, ailesel akciğer fibrozu olgularında sıklıkla karşılaşılan bulgular arasındadır. Bu tür durumlarda genetik değerlendirme, hastalığın seyrinin öngörülmesine, aile bireylerinin izlem programına dâhil edilmesine ve bazı olgularda organ nakli öncesi risk analizinin daha ayrıntılı yapılmasına katkı sağlamaktadır.
Primer siliyer diskinezi, solunum yollarında yer alan silyaların yapı ve hareket bozukluğu ile karakterize kalıtsal bir hastalıktır. Kronik öksürük, tekrarlayan akciğer enfeksiyonları, sinüzit ve orta kulak iltihabı ile seyredebilmektedir. DNAH5, DNAI1, CCDC39 ve CCDC40 başta olmak üzere pek çok gende tanımlanmış mutasyonlar hastalığın gelişiminde rol oynamaktadır. Genetik test, klinik bulgular, elektron mikroskopisi ve nazal nitrik oksit ölçümü ile birlikte değerlendirildiğinde tanının doğrulanmasında güvenilir bir araç olarak kullanılmaktadır. Erken tanı konulan olgularda solunum yolu bakımının düzenli yürütülmesi, akciğer hasarının ilerlemesinin yavaşlatılmasına yardımcı olmaktadır.
Kalıtsal pulmoner arteriyel hipertansiyon, akciğer damar yatağını etkileyen ve ilerleyici seyir gösteren nadir bir hastalıktır. BMPR2 geninde bulunan mutasyonlar, ailesel olguların önemli bir bölümünde saptanmaktadır. Bunun yanı sıra ALK1, ENG, SMAD9 ve CAV1 gibi genlerdeki değişiklikler de hastalıkla ilişkilendirilmiştir. Şüpheli olgularda genetik test, hem tanının kesinleştirilmesine hem de asemptomatik aile bireylerinde risk değerlendirmesinin yapılmasına olanak sağlamaktadır. Böylece taşıyıcı bireylerin belirli aralıklarla ekokardiyografi ve klinik değerlendirme ile izlenmesi mümkün olmaktadır.
Akciğer kanserlerinde genetik testler, son yıllarda tanı ve yönetim süreçlerinin ayrılmaz bir parçası hâline gelmiştir. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde tümör dokusundan elde edilen örneklerde EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS, MET, RET, HER2 ve NTRK gibi sürücü gen değişikliklerinin araştırılması standart uygulama olarak kabul edilmektedir. Bu değişikliklerin tespit edilmesi, hedefe yönelik moleküler yaklaşımların planlanmasına zemin hazırlamakta ve hastanın klinik seyrine ilişkin daha ayrıntılı öngörülerin oluşturulmasına yardımcı olmaktadır. Yeni nesil dizileme teknolojileri, aynı örnek üzerinden çok sayıda genin eş zamanlı değerlendirilmesine olanak vermektedir.
Doku örneği elde edilemeyen ya da yetersiz kalınan durumlarda sıvı biyopsi olarak adlandırılan kan tabanlı moleküler testler değerlendirmeye alınabilmektedir. Dolaşımdaki tümör DNA’sının analiz edilmesine dayanan bu yöntem, özellikle tekrar biyopsi yapılamayan olgularda önemli bir alternatif oluşturmaktadır. Sıvı biyopsi, moleküler direnç mekanizmalarının izlenmesinde, hedefe yönelik uygulamalara verilen yanıtın değerlendirilmesinde ve olası nükslerin öngörülmesinde giderek daha yaygın biçimde kullanılmaktadır. Yöntemin duyarlılığı, kullanılan platforma, tümör yüküne ve örneğin işlem koşullarına göre farklılık gösterebilmektedir.
PD-L1 ekspresyon düzeyinin belirlenmesi ve tümör mutasyon yükünün ölçülmesi, immünoterapi kararlarında yol gösterici olarak öne çıkan analizler arasındadır. Bunlar doğrudan bir kalıtsal genetik test niteliği taşımasa da moleküler değerlendirme kapsamında ele alınmaktadır. Bunun yanı sıra bazı olgularda BRCA1 ve BRCA2 gibi genlerde bulunabilecek kalıtsal değişikliklerin araştırılması, ailesel kanser sendromlarının değerlendirilmesi açısından anlamlı olabilmektedir. Böyle durumlarda genetik danışmanlık süreci son derece önemli bir yer tutmakta ve kararlar multidisipliner bir ekip tarafından şekillendirilmektedir.
Astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı gibi yaygın kronik solunum hastalıklarında genetik test rutin uygulama olarak yer almasa da farmakogenetik değerlendirmeler giderek daha fazla ilgi çekmektedir. Beta-2 adrenerjik reseptör geninde bulunan bazı polimorfizmlerin, uzun etkili bronkodilatatörlere verilen yanıtla ilişkili olabileceği öne sürülmektedir. Lökotrien yolağını etkileyen genetik değişiklikler ise antilökotrien uygulamalarına verilen yanıtla bağlantılı görülmektedir. Bu tür farmakogenetik bilgiler, ileri dönemde yönetim planlamasının kişiselleştirilmesine katkı sağlayabilecek çalışma alanları arasında yer almaktadır.
Sarkoidoz, hipersensitivite pnömonisi ve bazı difüz parankimal akciğer hastalıklarında da genetik yatkınlığın rolüne ilişkin araştırmalar sürmektedir. BTNL2 geni ve HLA bölgesinde tanımlanan bazı varyantların sarkoidoz gelişimine yatkınlıkla ilişkilendirildiği bildirilmektedir. Ancak bu bilgiler henüz doğrudan tanısal amaçlı klinik kullanımda rutin yer bulmamaktadır. Genetik verilerin, klinik ve radyolojik bulgularla birlikte değerlendirilmesi gerektiği; tek başına bir varyantın kesin tanı koydurmadığı vurgulanmaktadır. Bu nedenle bu testlerin planlanması ve yorumlanması, konuya hâkim uzman hekimlerin katılımıyla yürütülmektedir.
Genetik testin planlanmasından önce ayrıntılı bir aile öyküsü alınması büyük önem taşımaktadır. Birinci ve ikinci derece akrabalarda erken yaşta ortaya çıkan akciğer hastalıkları, açıklanamayan solunum yetmezliği, tekrarlayan pnömoni, kronik sinopulmoner enfeksiyonlar veya akciğer nakli öyküsü, kalıtsal bir tablonun düşünülmesi gerektiğine işaret edebilmektedir. Etnik köken, akraba evliliği ve çocukluk çağında geçirilen hastalıklar da değerlendirme kapsamında ele alınmaktadır. Elde edilen bilgiler doğrultusunda hangi gen ya da gen panelinin çalışılmasının uygun olacağına karar verilmektedir. Böylece hem gereksiz analizlerden kaçınılmakta hem de klinik anlamda değerli sonuçlara ulaşma olasılığı artırılmaktadır.
Genetik test sonuçlarının yorumlanması, teknik bir analizin ötesinde ayrıntılı bir klinik değerlendirme gerektirmektedir. Tespit edilen bir varyantın patojenik, olası patojenik, önemi belirsiz ya da iyi huylu olarak sınıflandırılması; uluslararası veri tabanları, güncel kılavuzlar ve hastanın klinik tablosu birlikte değerlendirilerek yapılmaktadır. Bir varyantın taşınması, o hastalığın kesin biçimde ortaya çıkacağı anlamına gelmemekte; benzer şekilde varyant saptanmaması da bazı durumlarda hastalığı dışlamak için yeterli olmayabilmektedir. Bu nedenle genetik test sonuçları, klinik bulgular ve diğer laboratuvar verileriyle bütüncül biçimde ele alınmalıdır.
Genetik danışmanlık, sürecin önemli bir bileşenini oluşturmaktadır. Testin amacı, olası sonuçları, ortaya çıkabilecek belirsizlikler, aile üyelerine etkileri ve psikososyal boyutları hakkında ayrıntılı bilgilendirme yapılması önerilmektedir. Kalıtsal bir hastalık tanısı alan bireylerin akrabalarında taşıyıcılık taraması gündeme gelebilmekte, üreme planlaması sürecinde de belirli seçenekler değerlendirilebilmektedir. Bu bağlamda hasta mahremiyetinin korunması, verilerin güvenliği ve sonuçların yalnızca ilgili sağlık profesyonelleri tarafından paylaşılması etik açıdan büyük önem taşımaktadır. Kararların gönüllülük esasına dayanması temel bir ilke olarak kabul edilmektedir.
Akciğer hastalıklarında genetik testlerin klinik pratikteki yeri, moleküler tanı teknolojilerindeki gelişmelerle birlikte hızla genişlemeye devam etmektedir. Yeni nesil dizileme, tüm ekzom ve tüm genom analizleri, RNA dizileme ve metilasyon çalışmaları gibi ileri yöntemler; hem nadir hem de yaygın akciğer hastalıklarının anlaşılmasında önemli bilgiler sunmaktadır. Bununla birlikte her testin belirli endikasyonları, sınırlılıkları ve klinik değeri bulunmaktadır. Genetik değerlendirmenin, göğüs hastalıkları uzmanı, tıbbi genetik uzmanı, moleküler patolog ve gerektiğinde diğer branşların hekimlerinin katılımıyla yürütülen bütüncül bir süreç içinde ele alınması, doğru tanıya ve uygun izlem planına ulaşılmasında belirleyici bir rol üstlenmektedir.
