Hemofagositik lenfohistiyositoz olarak da bilinen hemofagositik sendrom (HFS), aktive olmuş makrofajların ve sitotoksik T lenfositlerin kontrolsüz proliferasyonu ile karakterize, hayatı tehdit eden bir hiperinflamatuvar sendromdur. Yoğun bakım ünitelerinde gözlenen sepsis benzeri klinik tabloların ayırıcı tanısında giderek daha sık akla gelen bu antite, gecikmiş tanı ve tedavi durumunda mortalitesi yüzde elliyi aşan ciddi bir tablodur. Hastalığın ilk kez 1939 yılında Scott ve Robb-Smith tarafından "histiyositik medüller retiküloz" olarak tanımlanmasının ardından geçen seksen yılı aşkın sürede, klinik tanınırlığı belirgin biçimde artmıştır.

Erişkin yoğun bakım hastalarında HFS insidansı milyonda bir ila beş arasında değişmekle birlikte, sepsis tanısıyla izlenen hastalarda yapılan prospektif çalışmalarda yüzde dört ila on arasında değişen oranlarda saptandığı bildirilmektedir. Pediatrik yoğun bakımlarda görülme sıklığı erişkinlere kıyasla daha yüksektir; özellikle primer (ailevi) formlar süt çocukluğu ve erken çocukluk döneminde belirgindir. Sekonder formlar ise her yaşta görülebilmekle birlikte, immün baskılanmış hastalarda, malign hematolojik hastalıklarda ve viral enfeksiyonlar sonrasında daha sık ortaya çıkmaktadır. Cinsiyet dağılımı bakımından primer formlarda hafif erkek baskınlığı bulunurken, sekonder formlarda anlamlı bir farklılık saptanmamıştır.

Tanım ve Patofizyoloji

Hemofagositik sendrom, doğal öldürücü hücreler ve sitotoksik T lenfositlerin işlevselliğindeki bozukluk sonucu enfekte veya antijen sunan hücrelerin yok edilememesi nedeniyle ortaya çıkan, sürekli antijenik uyarıma yanıt olarak gelişen kontrolsüz bir sitokin fırtınasıdır. Patofizyolojinin temelinde perforin-granzim yolağındaki defektler yatmaktadır. Perforin proteinini kodlayan PRF1 geni, Munc13-4 proteinini kodlayan UNC13D geni, sintaksin-11 ve STXBP2 gibi genlerdeki mutasyonlar primer formdan sorumlu tutulmaktadır.

Sekonder formlarda ise altta yatan tetikleyici faktöre bağlı olarak makrofajların aşırı aktivasyonu söz konusudur. Aktive makrofajlar tarafından salınan interferon-gama, tümör nekroz faktörü-alfa, interlökin-1, interlökin-6, interlökin-18 ve granülosit-makrofaj koloni stimülan faktör başta olmak üzere çok sayıda sitokinin sistemik dolaşıma yüksek konsantrasyonlarda salınımı, "sitokin fırtınası" olarak adlandırılan klinik tabloyu oluşturur. Bu hiperinflamatuvar yanıt, kemik iliği, dalak, karaciğer ve lenf nodlarında histiyositlerin eritrosit, lökosit ve trombositleri fagosite etmesi ile karakterize hemofagositoz bulgusuna yol açar. Sürekli salınan ferritin, hücre yıkımının ve makrofaj aktivasyonunun en güvenilir laboratuvar göstergelerinden biri olarak kabul edilmektedir.

Nedenler ve Risk Faktörleri

Hemofagositik sendrom, primer (ailevi/genetik) ve sekonder (edinsel) olmak üzere iki ana grupta sınıflandırılır. Yoğun bakım pratiğinde sıklıkla karşılaşılan formlar sekonder olanlardır.

Enfeksiyöz nedenler: Epstein-Barr virüsü, sitomegalovirüs, herpes simpleks virüsü, HIV, influenza, dengue ve SARS-CoV-2 başta olmak üzere viral enfeksiyonlar; tüberküloz, brusella, leptospira, salmonella, mikobakteriyel ve riketsiyal enfeksiyonlar; leishmaniasis, malaria ve histoplazmoz gibi paraziter ve fungal etkenler.
Malign hastalıklar: T hücreli lenfomalar, NK hücreli lenfomalar, Hodgkin ve non-Hodgkin lenfomalar, akut lösemiler ve solid organ tümörleri.
Otoimmün/otoinflamatuvar hastalıklar: Sistemik juvenil idiyopatik artrit, sistemik lupus eritematozus, erişkin başlangıçlı Still hastalığı, Kawasaki hastalığı (bu durumda makrofaj aktivasyon sendromu olarak adlandırılır).
İmmün yetmezlik durumları: Solid organ ve hematopoetik kök hücre nakli alıcıları, kemoterapi alan hastalar, biyolojik ajan kullananlar.
Genetik predispozisyon: PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2, RAB27A, LYST, AP3B1 gen mutasyonları.

Belirti ve Bulgular

Hemofagositik sendromun klinik tablosu büyük ölçüde sepsis, ağır enfeksiyon ve karaciğer yetmezliği ile örtüşmektedir; bu durum tanıyı zorlaştıran en önemli faktördür. Hastalar tipik olarak günlerce süren yüksek ateş, halsizlik, iştahsızlık ve genel durum bozukluğu ile başvururlar. Yoğun bakım hekiminin dikkatini çekmesi gereken birkaç klinik özellik bulunmaktadır.

Antibiyoterapiye yanıtsız, otuz dokuz dereceyi aşan, sürekli karakterde yüksek ateş
Hepatosplenomegali ve ilerleyici karaciğer fonksiyon bozukluğu
Generalize lenfadenopati
Sitopeni bulguları: solukluk, peteşi, ekimoz, mukozal kanamalar
Sarılık ve kolestaz bulguları
Dispne, taşipne, hipoksemi (akut solunum sıkıntısı sendromu gelişimi)
Hipotansiyon ve dolaşım yetmezliği bulguları
Nörolojik tutulum: bilinç değişikliği, konvülziyonlar, ataksi, kraniyal sinir paralizileri
Cilt döküntüleri (makülopapüler, peteşiyal veya purpurik)
Yaygın damar içi pıhtılaşma bulguları ile uyumlu kanama diatezi

Tanı Yöntemleri

Hemofagositik sendromun tanısında günümüzde en yaygın olarak HLH-2004 kriterleri kullanılmaktadır. Bu kriterlere göre genetik tanı yokluğunda klinik ve laboratuvar açıdan sekiz kriterden en az beşinin karşılanması gereklidir. Erişkin yoğun bakım hastalarında HScore adı verilen ve dokuz parametreyi içeren skorlama sistemi de tanısal duyarlılığı artırmak amacıyla kullanılmaktadır.

Laboratuvar incelemeleri: Tam kan sayımında en az iki seride sitopeni (hemoglobin altında dokuz gram/desilitre, trombosit altında yüz bin/mikrolitre, nötrofil altında bin/mikrolitre); serum ferritin düzeyinin beş yüz nanogram/mililitreden yüksek olması, özellikle on bin nanogram/mililitreyi aşan değerler tanı için son derece değerlidir.
Biyokimyasal testler: Serum trigliserit düzeyinin iki yüz altmış beş miligram/desilitreden yüksek olması, fibrinojen düzeyinin yüz elli miligram/desilitreden düşük olması, transaminaz, laktat dehidrogenaz ve bilirubin yüksekliği.
İmmünolojik testler: Düşük veya yok denecek kadar azalmış doğal öldürücü hücre aktivitesi; çözünür interlökin-2 reseptör (sCD25) düzeyinin iki bin dört yüz ünite/mililitreden yüksek olması.
Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi: Hemofagositoz bulgusunun gösterilmesi için altın standart yöntemdir. Ancak hemofagositoz bulgusu olmaması tanıyı dışlamaz.
Görüntüleme: Abdominal ultrasonografi ve bilgisayarlı tomografi ile hepatosplenomegali ve lenfadenopatinin değerlendirilmesi.
Genetik incelemeler: Şüpheli olgularda PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2 ve diğer ilgili genlerin sekanslanması.
Tetikleyici faktör araştırması: Viral PCR panelleri, kan ve doku kültürleri, otoimmün belirteçler, lenfoma araştırması için biyopsiler.

Ayırıcı Tanı

Hemofagositik sendromun klinik tablosu çok sayıda ciddi hastalığı taklit edebilir. Yoğun bakım hekiminin ayırıcı tanıda akla getirmesi gereken durumlar şunlardır:

Septik şok: Ateş, sitopeni, organ disfonksiyonu ve yaygın damar içi pıhtılaşma bulguları örtüşür; ancak sepsiste ferritin düzeyi nadiren on bin nanogram/mililitreyi aşar.
Yaygın damar içi pıhtılaşma sendromu: Trombositopeni, fibrinojen düşüklüğü ve kanama eğilimi her iki tabloda da görülür; HFS'de ferritin yüksekliği ve hipertrigliseridemi ayırıcıdır.
Trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik üremik sendrom: Mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve trombositopeni ile gelir; ADAMTS13 aktivitesi ölçümü ayırıcıdır.
Akut karaciğer yetmezliği: Ferritin yüksekliği ortak olabilir; ancak HFS'de sitopeni ve splenomegali daha belirgindir.
Lenfoma ve lösemi: Kemik iliği tutulumu ile sitopeni yapabilir; HFS bu hastalıklara eşlik edebilir veya komplikasyon olarak gelişebilir.
Sistemik juvenil idiyopatik artrit ve erişkin başlangıçlı Still hastalığı: Yüksek ferritin düzeyleri ile karakterizedir; makrofaj aktivasyon sendromu gelişimi açısından yakın takip gereklidir.
Viral hemorajik ateşler: Endemik bölge öyküsü, klinik seyir ve serolojik testlerle ayırt edilir.

Tedavi

Hemofagositik sendrom tedavisi, hem altta yatan tetikleyici faktörün eradikasyonu hem de hiperinflamatuvar yanıtın baskılanmasını hedefler. Tedaviye gecikme mortaliteyi belirgin biçimde artırdığı için tanı şüphesinde dahi destekleyici tedaviye erken başlanmalıdır. Standart tedavi protokolü HLH-94 ve güncellenmiş HLH-2004 protokollerine dayanır.

Deksametazon: İlk iki hafta on miligram/metrekare/gün, sonraki iki hafta beş miligram/metrekare/gün, takip eden iki hafta iki buçuk miligram/metrekare/gün dozunda azaltılarak verilir.
Etoposid: İlk iki hafta haftada iki kez yüz elli miligram/metrekare intravenöz, sonraki altı hafta haftada bir kez yüz elli miligram/metrekare dozunda uygulanır. Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarına göre doz ayarlaması yapılmalıdır.
Siklosporin A: Hedef kan düzeyi iki yüz nanogram/mililitre olacak şekilde altı miligram/kilogram/gün oral yolla başlanır.
İntratekal metotreksat ve prednizolon: Santral sinir sistemi tutulumu olan olgularda eklenir.
Anakinra: Özellikle makrofaj aktivasyon sendromunda interlökin-1 reseptör antagonisti olarak iki ila on miligram/kilogram/gün dozunda subkütan uygulanır.
Tosilizumab: Sekiz miligram/kilogram intravenöz dozda interlökin-6 inhibisyonu için kullanılabilir.
Ruksolitinib: JAK inhibitörü olarak refrakter olgularda günde iki kez beş ila yirmi miligram dozunda denenebilir.
İntravenöz immünglobulin: İki gram/kilogram toplam doz, iki ila beş güne bölünerek uygulanır.
Rituksimab: EBV ilişkili HFS'de haftada bir kez üç yüz yetmiş beş miligram/metrekare dozunda kullanılır.
Etiyolojiye yönelik tedavi: Antiviral, antifungal, antibakteriyel tedavi; lenfoma kemoterapisi; otoimmün hastalık tedavisi.
Allojeneik hematopoetik kök hücre nakli: Primer HFS ve refrakter sekonder olgularda küratif tedavi seçeneğidir.
Destekleyici tedavi: Mekanik ventilasyon, vazopressör desteği, renal replasman tedavisi, kan ve kan ürünü transfüzyonları, tromboprofilaksi.

Komplikasyonlar

Hemofagositik sendromun komplikasyonları hem hastalığın kendisinden hem de uygulanan immünsüpresif tedavilerden kaynaklanabilir. Çoklu organ disfonksiyonu sendromu en korkulan komplikasyondur ve mortalitenin başlıca nedenidir.

Akut solunum sıkıntısı sendromu
Akut böbrek hasarı ve renal replasman tedavisi gerekliliği
Akut karaciğer yetmezliği
Yaygın damar içi pıhtılaşma sendromu ve hayatı tehdit eden kanamalar
Santral sinir sistemi tutulumuna bağlı kalıcı nörolojik defisitler
Fırsatçı enfeksiyonlar (CMV reaktivasyonu, Pneumocystis jirovecii pnömonisi, invaziv fungal enfeksiyonlar)
Sekonder maligniteler
Etoposide bağlı ikincil lösemi gelişimi
Tedaviye sekonder steroid yan etkileri (hiperglisemi, miyopati, osteoporoz, psikoz)
Posterior reversible ensefalopati sendromu

Yoğun Bakım Yönetiminde Özel Konular

Hemofagositik sendrom hastalarının yoğun bakım sürecinde dikkat edilmesi gereken bazı özel başlıklar bulunmaktadır. Bu hastalarda hemodinamik instabilite, koagülopati, sıvı yönetimi ve immünsüpresif tedavinin yan etkileri ile baş etmek deneyim ve sürekli izlem gerektirir. Sıvı tedavisinde dengelenmiş kristalloid solüsyonların kullanımı, hipoalbüminemiyi gidermek üzere albümin replasmanı, kapiler kaçış sendromu varlığında kontrollü resüsitasyon stratejileri uygulanır. Kanama ve trombozun aynı anda görülebileceği bu hasta grubunda traneksamik asit, fibrinojen konsantresi, kriyopresipitat ve taze donmuş plazma replasmanı koagülopatinin spesifik tipine göre yapılandırılmalıdır.

Antimikrobiyal yönetim hemofagositik sendrom hastalarında özellikle önemlidir; çünkü hem altta yatan tetikleyici enfeksiyonlar etkin biçimde tedavi edilmeli, hem de ağır immünsüpresif tedavi sırasında gelişen fırsatçı enfeksiyonlar erken yakalanmalıdır. Pneumocystis jirovecii profilaksisi için trimetoprim-sülfametoksazol günde 80/400 miligram, antifungal profilaksi için flukonazol günde 200-400 miligram, viral reaktivasyon takibi için EBV ve CMV PCR ölçümleri standart protokollerin parçasıdır. Hospitalizasyon süresince galaktomannan ve beta-D-glukan düzeyleri haftalık izlenmelidir. Beslenme desteği bu hastalarda kritik öneme sahiptir; erken enteral beslenme tercih edilmeli, yetersiz olduğunda parenteral beslenme eklenmelidir. Yoğun katabolik durum nedeniyle protein desteği günde 1,5-2 gram/kilogram düzeyinde planlanır.

Korunma ve Önleme

Primer HFS'nin önlenmesi günümüzde mümkün değildir; ancak ailevi olgularda genetik danışmanlık ve prenatal tanı seçenekleri sunulabilmektedir. Sekonder HFS açısından risk altındaki popülasyonlarda alınabilecek önlemler bulunmaktadır.

İmmünsüpresif tedavi alan hastalarda viral reaktivasyonların yakın takibi (özellikle EBV ve CMV viral yük ölçümleri)
Allojeneik kök hücre nakli sonrası rutin viral surveyans
Otoimmün hastalıklı hastalarda ferritin düzeylerinin periyodik izlenmesi
Yüksek ateş, sitopeni ve organomegali kombinasyonu olan hastalarda erken HFS şüphesi
Endemik bölgelere seyahat öncesinde tropikal enfeksiyon profilaksisi
Kanıtlanmış viral enfeksiyonlarda zamanında ve yeterli antiviral tedavi
Lenfoma tanısında erken evreleme ve tedavi başlangıcı
Genetik HFS aile öyküsü olan yenidoğanlarda yakın izlem

Prognoz ve Uzun Dönem Takip

Hemofagositik sendromun prognozu, altta yatan etiyolojiye, başlangıçtaki klinik ağırlığa ve tedaviye yanıta bağlı olarak değişkenlik gösterir. Tedavi edilmeyen hemofagositik sendromda mortalite yüzde 95'in üzerindedir. Tedavi edilen olgularda mortalite oranı; pediatrik primer formlarda yüzde 30-40, sekonder formlarda yüzde 30-60 arasındadır. Erişkin yoğun bakım hastalarında prognoz daha kötü olup, mortalitenin yüzde 50'yi aştığı bildirilmektedir. Allojeneik hematopoetik kök hücre nakli ile primer ve refrakter olgularda 5 yıllık sağkalım yüzde 50-70 düzeyinde sağlanabilmektedir.

Tedaviye yanıt değerlendirmesi haftalık aralıklarla yapılmalıdır. Klinik düzelme (ateşin gerilemesi, organomegalinin azalması), laboratuvar parametrelerinin normale dönmesi (sitopenilerin düzelmesi, ferritinin düşmesi, fibrinojenin yükselmesi), enflamatuvar belirteçlerin gerilemesi tedavi yanıtının göstergeleridir. Sekiz haftalık indüksiyon tedavisinin sonunda tam yanıt elde edilemeyen olgularda alternatif tedavi rejimlerine geçilmesi veya allojeneik kök hücre nakline yönlendirilmesi düşünülmelidir.

Uzun dönem takipte nüks riski, ikincil malignite gelişimi, kronik organ disfonksiyonu ve psikososyal destek ihtiyacı değerlendirilmelidir. Etoposid alan hastalarda ikincil akut miyeloid lösemi gelişme riski yüzde 1-5 arasında bildirilmektedir. Santral sinir sistemi tutulumu olan hastaların önemli bir kısmında kalıcı nörolojik defisitler kalabilmektedir. Pediatrik olgularda büyüme ve gelişim takibi, eğitim hayatına dönüş süreçlerinin desteklenmesi gerekmektedir. Allojeneik nakil sonrası graft-versus-host hastalığı, fırsatçı enfeksiyonlar ve geç komplikasyonlar açısından düzenli takip yapılmalıdır.

Ne Zaman Doktora Başvurmalı

Hemofagositik sendrom hızla ilerleyen ve hayatı tehdit eden bir tablo olduğundan, erken tanı yaşam kurtarıcıdır. Aşağıdaki belirti ve bulgular varlığında acil tıbbi değerlendirme gereklidir.

Beş günden uzun süren, yüksek doz antibiyotik tedavisine yanıtsız ateş
Yüksek ateşle birlikte ilerleyici halsizlik, bilinç değişikliği
Cilt ve mukozalarda yaygın peteşi, ekimoz veya kanama
Belirgin karın şişkinliği, sağ üst kadran ağrısı, sarılık
Bilinen hematolojik veya otoimmün hastalığı olan kişilerde yeni gelişen ateş ve sitopeni
Kemoterapi veya immünsüpresif tedavi alan hastalarda açıklanamayan ateş ve organomegali
Solid organ veya kemik iliği nakli alıcılarında ateş, dispne, transaminaz yüksekliği
Yenidoğan ve süt çocuklarında tekrarlayan ateş atakları, splenomegali, sitopeni
Daha önce tanı almış HFS hastalarında nüks şüphesi uyandıran semptomlar

Kapanış

Hemofagositik sendrom, yoğun bakım pratiğinde nadir ancak son derece kritik bir tanıdır. Hastalığın klinik tablosunun sepsis ve diğer hiperinflamatuvar tablolarla örtüşmesi, deneyimli bir multidisipliner ekip gerektirmektedir. Erken tanı, doğru tetikleyici faktör araştırması, zamanında başlanan immünsüpresif tedavi ve kapsamlı destekleyici bakım bu hastalarda yaşam beklentisini belirgin biçimde artırmaktadır. Tedavinin başarısı, hekim deneyimine, kullanılan teknolojiye ve hasta-yakını işbirliğine bağlıdır. Koru Hastanesi Anestezi ve Reanimasyon bölümünde uzman hekimlerimiz, üçüncü basamak yoğun bakım koşullarında hemofagositik sendrom tanı ve tedavisinde modern protokolleri eksiksiz biçimde uygulamakta; hematoloji, enfeksiyon hastalıkları ve patoloji bölümleri ile koordineli çalışarak hastalarımıza yüksek standartlarda hizmet sunmaktadır.