Von Willebrand faktörü (vWF), endotel hücreleri ve trombositlerde sentezlenen, hemostazda hem trombosit-damar duvarı etkileşiminde hem de Faktör VIII'in plazmada stabilize edilmesinde merkezi rol oynayan büyük bir multimerik glikoproteindir. Klinik biyokimyada von Willebrand faktör değerlendirmesi en sık karşılaşılan kalıtsal kanama bozukluğu olan von Willebrand hastalığının tanısında, edinsel von Willebrand sendromunun ayırıcı tanısında, trombotik trombositopenik purpurada (TTP) ADAMTS13 aktivitesi ile birlikte değerlendirmede ve perioperatif hemostaz risk değerlendirmesinde kritik bilgi sağlamaktadır. Antijenik düzey, ristosetin kofaktör aktivitesi, kollajen bağlanma, multimer analizi ve Faktör VIII düzeyi ile bütünsel değerlendirme yapılmaktadır.
Von Willebrand Faktör Nedir?
Von Willebrand faktörü 12. kromozomda yer alan VWF geni tarafından kodlanan, endotel hücrelerinin Weibel-Palade cisimciklerinde ve megakaryositlerin alfa granüllerinde sentezlenen büyük bir glikoproteindir. Kanda dimerlerden multimerlere kadar uzanan farklı boyutlardaki formlarda dolaşır; en büyük multimerler en yüksek hemostatik aktiviteye sahiptir. Sağlıklı bireylerde plazma vWF antijen referans aralığı yüzde 50-160 arasında değerlendirilmekte, ristosetin kofaktör aktivitesi yüzde 50-150 arasındadır. Faktör VIII düzeyi ile yakın korelasyon gösterir; vWF, Faktör VIII'i proteoliz ve hızlı temizlenmeden korur.
Kan grubu vWF düzeylerini etkileyen önemli bir faktördür; O kan grubu olanlarda vWF antijen düzeyleri yaklaşık yüzde 20-25 daha düşüktür. Bu durum tanısal değerlendirmede dikkate alınmalıdır. vWF aynı zamanda akut faz reaktanı olup inflamasyon, gebelik, östrojen kullanımı, fiziksel stres, akut hastalık durumlarında düzeyleri yükselebilmektedir. Bu nedenle düşük sonuç saptanan hastalarda, akut faz reaksiyonu olmayan dönemde test tekrarlanmalı; en az iki kez ölçüm yapılmalıdır.
Hemostatik Fonksiyonu
Von Willebrand faktörü iki temel hemostatik görev üstlenmektedir. Birincisi yüksek shear stres koşullarında trombosit-damar duvarı etkileşiminde köprü görevidir; subendotelyal kollajene bağlanır, trombosit yüzeyindeki GPIb-IX-V reseptörü ile etkileşime girerek trombosit adhezyonunu sağlar. İkincisi Faktör VIII'in plazmada taşıyıcısı ve stabilizatörü olarak görev yapar; vWF eksikliğinde Faktör VIII hızla parçalanır ve düzeyi düşer.
Von Willebrand Faktör Bozukluklarının Nedenleri
Von Willebrand hastalığı doğumsal kalıtsal bir kanama bozukluğu olup üç ana tipi bulunmaktadır. Tip 1 (yaklaşık yüzde 70-80 olgusu) kantitatif kısmi eksiklik; tüm multimer boyutlarında orantılı azalma vardır. Tip 2 (yaklaşık yüzde 15-20) kalitatif defekt olup dört alt tip içerir: Tip 2A büyük multimerlerin kaybı, Tip 2B trombosit GPIb'ye artmış afinite ve trombositopeni, Tip 2M trombosit reseptörüne bağlanmada azalma normal multimer dağılımı, Tip 2N Faktör VIII bağlama bölgesinde defekt. Tip 3 (yaklaşık yüzde 1-3) ciddi kantitatif eksiklik; vWF tamamen yok ya da çok düşüktür ve klinik tablo hemofili benzeri olabilir.
Edinsel von Willebrand sendromu nedenleri arasında lenfoproliferatif hastalıklar (özellikle monoklonal gamopati, Waldenström makroglobulinemi), miyeloproliferatif hastalıklar (esansiyel trombositoz, polisitemia vera), otoimmün hastalıklar (sistemik lupus eritematozus), kardiyovasküler durumlar (aort stenozu - Heyde sendromu, ventrikül destek cihazları, ekstrakorporeal membran oksijenasyonu), hipotiroidizm, valproik asit kullanımı, üremi yer almaktadır. vWF düzeyinde yükselme ise akut faz reaksiyonu, inflamasyon, gebelik, östrojen kullanımı, malignite, diyabet, ileri yaş, stres durumlarında izlenmektedir.
Belirtileri ve Klinik Tablo
Von Willebrand hastalığında en sık görülen belirtiler mukokütanöz kanamalardır. Tekrarlayan burun kanamaları, diş eti kanaması, ciltte kolay morarma, peteşi ve ekimozlar, cerrahi ya da diş çekimi sonrası uzayan kanama, gastrointestinal kanama (özellikle anjiodisplazi birlikteliğinde) yaygın bulgulardır. Kadın hastalarda menoraji önemli bir bulgu olup yaşam kalitesini ciddi biçimde etkileyebilir; demir eksikliği anemisine neden olabilir. Doğum sonrası kanama, postpartum hemoraji, menstrüel kanamada ortalama günlük tampon değişim sayısı yüksek olabilir.
Tip 3 von Willebrand hastalığında klinik tablo daha şiddetli olup hemofili benzeri eklem içi kanama, kas içi hematom, intrakraniyal kanama görülebilir. Tip 2B'de trombositopeni eşlik eder; özellikle gebelik, stres, cerrahi gibi vWF düzeyinin arttığı durumlarda paradoksal olarak trombositopeni şiddetlenebilir. Edinsel von Willebrand sendromunda altta yatan hastalığa özgü bulgular eşlik eder; Heyde sendromunda aort stenozu ile birlikte gastrointestinal anjiodisplazi kanaması tipiktir.
Tanı Süreci
Von Willebrand hastalığı tanısı için kapsamlı laboratuvar değerlendirmesi gerekmektedir. İlk basamak testler arasında tam kan sayımı (trombosit sayısı), aPTT (uzayabilir), PT (normal), kanama zamanı (artık önerilmiyor), PFA-100 (trombosit fonksiyonu) yer almaktadır. Spesifik testler vWF antijen ölçümü (immünolojik), ristosetin kofaktör aktivitesi (vWF:RCo), vWF kollajen bağlama aktivitesi (vWF:CB), Faktör VIII düzeyi, ristosetin ile indüklenen trombosit agregasyonu (RIPA), vWF multimer analizi (jel elektroforezi) ile yapılmaktadır.
vWF antijen düzeyi yüzde 30 altında ve ristosetin kofaktör aktivitesi yüzde 30 altında ise von Willebrand hastalığı tanısı yüksek olasılıkla konulur. Tip ayrımı için aktivite/antijen oranı önemlidir; oranın 0,7 altında olması Tip 2 von Willebrand hastalığını düşündürür. Multimer analizi büyük multimerlerin yokluğunu Tip 2A ve 2B'de gösterir. RIPA testi düşük doz ristosetin ile artmış agregasyon Tip 2B tanısını destekler. Faktör VIII düzeyinin vWF'den orantısız düşük olması Tip 2N için tipiktir; aile öyküsü ve genetik analiz tanıyı kesinleştirir.
Tamamlayıcı Testler
Edinsel von Willebrand sendromu şüphesinde altta yatan hastalığın araştırılması (serum protein elektroforezi, immünfiksasyon, JAK2 mutasyonu, kemik iliği değerlendirmesi, ekokardiyografi, otoimmün belirteçler) gerekmektedir. Aile öyküsü olan hastalarda VWF gen analizi tanı doğrulamasında ve tip belirlemede yararlıdır. Kanama skorlama sistemleri (ISTH-BAT, BSS, Tosetto) kanama riskinin standart değerlendirmesinde kullanılmaktadır.
Ayırıcı Tanı
Mukokütanöz kanama ve düşük vWF düzeyi saptanan olgularda titiz ayırıcı tanı yapılmalıdır.
- Tip 1 von Willebrand hastalığı: Hafif-orta düzeyde mukokütanöz kanama, vWF antijen ve aktivite orantılı azalma, normal multimer dağılımı, otozomal dominant geçiş, çoğunlukla DDAVP yanıtı vardır.
- Tip 2A von Willebrand hastalığı: Mukokütanöz kanama, aktivite/antijen oranı düşük (<0,7), multimer analizinde büyük multimerlerin yokluğu, normal trombosit sayısı görülür.
- Tip 2B von Willebrand hastalığı: Trombositopeni, mukokütanöz kanama, düşük doz ristosetin ile artmış RIPA, büyük multimerlerin azalması, gebelik ve stres dönemlerinde kötüleşme tipiktir.
- Tip 2N von Willebrand hastalığı: Faktör VIII düzeyi belirgin düşük (hemofili benzeri), vWF antijen normal-hafif düşük, vWF Faktör VIII bağlama testi azalmış, otozomal resesif geçiş izlenir.
- Tip 3 von Willebrand hastalığı: Ciddi mukokütanöz ve sistemik kanama, vWF antijen ve aktivite çok düşük (<5 yüzde), düşük Faktör VIII düzeyi, otozomal resesif geçiş gösterir.
- Edinsel von Willebrand sendromu: Geç başlangıçlı kanama, altta yatan hastalık (lenfoproliferatif, kardiyovasküler, otoimmün), aile öyküsü yokluğu, hastalığın kontrolü ile düzelme görülür.
- Hemofili A: X'e bağlı resesif geçiş, eklem içi kanama, kas içi hematom, düşük Faktör VIII, normal vWF antijen ve aktivite düzeyi tipiktir.
Tedavi Yaklaşımı
Von Willebrand hastalığı tedavisinde temel iki yaklaşım bulunmaktadır. Birincisi DDAVP (desmopressin) uygulamasıdır; endotelyal hücrelerde depolanmış vWF salınımını uyararak plazma vWF ve Faktör VIII düzeylerini yükseltir. Tip 1 ve bazı Tip 2A olgularında etkili olup intravenöz, intranazal ya da subkütan formlarda kullanılabilir. Tip 2B'de trombositopeni şiddetlenebileceğinden dikkatli olunmalıdır. İkinci yaklaşım vWF/Faktör VIII konsantresi (plazma kaynaklı ya da rekombinant) replasmanıdır; ciddi olgularda, cerrahi öncesi, doğumda, majör kanamada kullanılmaktadır.
Adjuvan tedaviler arasında antifibrinolitik ajanlar (traneksamik asit, epsilon aminokaproik asit) menoraji ve mukozal kanamalarda etkilidir. Kadın hastalarda menoraji yönetiminde oral kontraseptifler (vWF düzeyini artırır), levonorgestrel salgılayan rahim içi araç (LNG-IUD), traneksamik asit kullanılmaktadır. Topikal hemostatik ajanlar (fibrin yapıştırıcı, trombin) lokal kanamada yararlıdır. Edinsel von Willebrand sendromunda altta yatan hastalığın tedavisi temel yaklaşımdır; intravenöz immünoglobulin, plazmaferez, immünosupresif tedavi seçilmiş olgularda kullanılmaktadır. Heyde sendromunda aort kapak replasmanı vWF eksikliğini düzeltir.
Komplikasyonlar
Tedavi edilmemiş von Willebrand hastalığında tekrarlayan kanamalar yaşam kalitesini ciddi biçimde etkileyebilmektedir. Menoraji nedeniyle kronik demir eksikliği anemisi, halsizlik, performans düşüklüğü, sosyal kısıtlılık görülebilir. Cerrahi ya da diş çekimi sonrası uzayan kanama, transfüzyon ihtiyacı, hospitalizasyon, postoperatif komplikasyonlar gelişebilir. Tip 3 olgularda eklem içi kanama, hemartroz, eklem hasarı, kas içi hematom, intrakraniyal kanama gibi ciddi tablolar yaşanabilir.
Doğum sonrası kanama, postpartum hemoraji kadın hastalarda önemli morbidite kaynağıdır; ciddi olgularda anne ölümleri bildirilmiştir. Edinsel von Willebrand sendromunda altta yatan hastalığa bağlı komplikasyonlar (Heyde sendromunda gastrointestinal kanama, miyeloproliferatif hastalıklarda tromboz ve kanama paradoksu) klinik yönetimi karmaşık hale getirir. vWF konsantresi tedavisinde alerjik reaksiyonlar, viral bulaş riski (modern preparatlarda minimal), inhibitör gelişimi (özellikle Tip 3 olgularda) takip edilmelidir.
Korunma ve Önleme
Von Willebrand hastalığı doğumsal bir bozukluk olduğundan birincil korunma mümkün değildir. Ancak komplikasyonların önlenmesinde uygun yaşam tarzı düzenlemeleri ve perioperatif yönetim önemlidir. Aspirin ve nonsteroidal anti-inflamatuvar ilaçlardan kaçınılması, antitrombotik ilaçların dikkatli kullanımı, intramusküler enjeksiyondan kaçınılması, travmatik aktivitelerden kaçınılması temel önerilerdir. Diş bakımının düzenli yapılması, profilaktik traneksamik asit ile diş işlemleri sırasında kanama önlenebilir.
Genetik danışmanlık tip 3 ve diğer şiddetli formların aile içi taranmasında önemlidir. Gebelik planlayan kadınlarda obstetrik ve hematoloji uzmanları ile birlikte risk değerlendirmesi yapılmalı, doğum öncesi vWF düzeyleri ölçülmeli, doğum planlaması yapılmalıdır. Yenidoğan döneminde aile öyküsü olan bebeklerde kord kanı vWF değerlendirmesi yapılabilir. Tüm bireylerde sağlıklı yaşam tarzı, dengeli beslenme, demir eksikliği anemisinin erken saptanması ve tedavisi önemlidir.
Doktora Ne Zaman Başvurmalı?
Tekrarlayan ya da uzayan burun kanaması, diş eti kanaması, ciltte yaygın morarma, küçük travmaların ardından beklenenden fazla kanama, cerrahi ya da diş çekimi sonrası uzayan kanama, ağır menstrüel kanama, doğum sonrası kanama, gastrointestinal kanama (kanlı kusma, siyah dışkı), kanlı idrar gibi belirtiler kanama eğilimini düşündürür ve hekim değerlendirmesi gerektirmektedir. Ailede kanama hastalığı öyküsü olan bireyler, çocukluk çağında kolay morarma ya da kanama yaşamış kişiler hematoloji ve biyokimya değerlendirmesi için sağlık kuruluşuna başvurmalıdır.
Cerrahi planlanan, hamilelik planlayan, hamile olan, doğum yapacak von Willebrand hastalığı olan bireylerde mutlaka uzman değerlendirmesi yapılmalıdır. Ani başlayan baş ağrısı, denge kaybı, görme bozukluğu, bilinç değişikliği gibi bulgular intrakraniyal kanama belirtisi olabilir ve acil servise başvurmayı gerektirir. Kalp kapak hastalığı, miyeloproliferatif hastalık, monoklonal gamopati gibi tabloları olan ve geç başlayan kanamalar saptanan bireylerde edinsel von Willebrand sendromu açısından değerlendirme yapılmalıdır.
Klinik Değerlendirme
Von Willebrand faktörü, hemostatik sistemin temel düzenleyicilerinden biri olup, doğumsal ve edinsel bozukluklarda klinik biyokimya değerlendirmesinin önemli bir bileşenidir. Kapsamlı tanı için vWF antijen düzeyi, ristosetin kofaktör aktivitesi, kollajen bağlama aktivitesi, Faktör VIII düzeyi, multimer analizi ve gerektiğinde RIPA testleri birlikte değerlendirilmelidir. Tip ayrımı klinik yönetim açısından kritik öneme sahip olup tedavi seçimini ve perioperatif yaklaşımı belirlemektedir. Kan grubu, akut faz reaksiyonu, gebelik, östrojen etkisi gibi yorumlama yanılgılarına yol açabilecek faktörlerin dikkate alınması doğru tanı için zorunludur.
Koru Hastanesi Biyokimya bölümünde uzman hekimlerimiz ve deneyimli koagülasyon laboratuvar ekibimiz, vWF antijen, ristosetin kofaktör aktivitesi, kollajen bağlama aktivitesi, Faktör VIII düzeyi, RIPA, multimer analizi gibi kapsamlı von Willebrand panelini uluslararası kalite standartlarında gerçekleştirmektedir. Hematoloji, kadın doğum, dahiliye, cerrahi, anestezi, kardiyoloji disiplinleri ile entegre biçimde, kanama öyküsü olan hastalarımızın tanısını, tedavi izlemini, perioperatif yönetimini ve aile taramasını multidisipliner anlayışla yürütmekteyiz. Erken tanı, uygun replasman tedavisi ve doğru yönetim hastalarımızın yaşam kalitesinin korunmasında belirleyici bir rol üstlenmektedir.
