Skleroderma (sistemik skleroz, SSc), küçük damar vaskülopatisi, otoimmün disregülasyon ve aşırı kollajen birikimine bağlı cilt ile iç organ fibrozisi ile karakterize, nadir görülen kronik bir bağ doku hastalığıdır. Yıllık insidans 100.000'de 1-2, prevalans 100.000'de 25-50 civarında olup kadın/erkek oranı yaklaşık 4-5/1'dir. Tipik başlangıç yaşı 30-50 arasındadır. Mortalite ve morbidite oranı yüksek olan sistemik skleroz, romatolojik hastalıklar arasında en yüksek olgu mortalitesine sahiptir. ICD-10 kodu M34 olarak sınıflandırılan bu hastalık, sınırlı kutanöz, diffüz kutanöz, sistemik skleroz sine skleroderma ve örtüşme sendromları olmak üzere alt tiplere ayrılır. Patogenezde vasküler hasar, otoimmün T ve B hücre aktivasyonu, profibrotik sitokin (TGF-beta, PDGF, CTGF) salınımı, fibroblast aktivasyonu ve ekstrasellüler matriks birikimi temel mekanizmalardır. Son yıllarda nintedanib ve tosilizumab onayı, otolog kök hücre transplantasyonu ve hedefe yönelik biyolojik tedaviler skleroderma yönetiminde belirgin ilerleme sağlamıştır.
Skleroderma Nedir?
Skleroderma, ciltte sertleşme, derinin altında kollajen birikmesi ve sistemik tutulum gösteren bir otoimmün hastalıktır. ACR/EULAR 2013 sınıflama kriterlerine göre tanı puan tabanlı sistemle konulur. Patofizyolojik açıdan üç temel anormallik saptanır: vaskülopati (endotel disfonksiyonu, intimal proliferasyon, küçük arter ve arteriyol obliterasyonu), otoimmünite (anti-Scl-70/topoizomeraz I, anti-sentromer, anti-RNA polimeraz III, anti-U3-RNP, anti-Th/To, anti-PM-Scl gibi otoantikorlar) ve fibrozis (fibroblast aktivasyonu, miyofibroblast diferansiyasyonu, aşırı kollajen tip I ve III sentezi, ekstrasellüler matriks birikimi). Vasküler hasar erken bulgu olup tüm organ sistemlerini etkiler. Endotelin-1, NADPH oksidaz, ROS üretimi ve TGF-beta yolağı patogenezde merkezi rol oynar. Genetik yatkınlık (HLA-DRB1, HLA-DPB1, IRF5, STAT4, BANK1 polimorfizmleri), çevresel faktörler (silika, organik solvent, vinil klorür maruziyeti) ve enfeksiyöz tetikleyiciler suçlanmaktadır.
Sınıflama
Sınırlı kutanöz sistemik skleroz (lcSSc) cilt tutulumu dirsek ve diz altında, yüzde sınırlıdır; eskiden CREST sendromu (kalsinoz, Raynaud fenomeni, özofagus dismotilitesi, sklerodaktili, telanjektazi) olarak bilinirdi. Anti-sentromer antikor pozitifliği yüksek, pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) riski belirgindir. Diffüz kutanöz sistemik skleroz (dcSSc) cilt tutulumu dirsek ve diz üzerinde, gövdede ve yüzde yaygındır; anti-Scl-70 ve anti-RNA polimeraz III pozitifliği, hızlı ilerleyici interstisyel akciğer hastalığı (İAH), böbrek krizi, kardiyak tutulum daha sıktır. Sistemik skleroz sine skleroderma (ssSSc) cilt tutulumu olmaksızın iç organ tutulumu ile seyreder. Örtüşme sendromları (lupus, polimiyozit, Sjögren) eşlik edebilir. Lokalize skleroderma (morfea, lineer skleroderma, "en coup de sabre") sadece cildi tutar ve sistemik tutulum yapmaz, farklı bir antitedir.
Skleroderma Nedenleri
Skleroderma etyolojisi multifaktöriyeldir. Genetik yatkınlık birinci derece akrabalarda risk artışı (yüzde 1,5-3) ve monozigot ikiz konkordansı ile desteklenir. HLA-DRB1*1104, HLA-DRB1*0301, HLA-DPB1*1301 ile birliktelik gösterilmiştir. CD247, IRF5, STAT4, BANK1, BLK, TNFAIP3, PTPN22 risk genleri arasındadır. Çevresel faktörler arasında silika tozu (madenci, döküm işçileri), organik solventler (trikloroetilen, perkloroetilen), vinil klorür, epoksi reçineler, pestisitler, sigara, silikon implant öyküsü yer alır. İlaç ilişkili sklerodermiform reaksiyonlar bleomisin, taksanlar, gemsitabin, kokain, L-triptofan (eosinofili-miyalji sendromu), pentazosin ile bildirilmiştir. Enfeksiyöz tetikleyiciler arasında sitomegalovirüs, Epstein-Barr virüs, parvovirüs B19, Helicobacter pylori suçlanmıştır. Hormonal faktörler kadın baskınlığını ve postmenopozal dönemde sıklığı açıklar. Mikroçimerizm, gebelik sırasında fetal hücrelerin anneye geçmesi ve uzun yıllar sonra otoimmün hastalık tetiklemesi olası bir mekanizmadır. Mikrobiota dengesizliği güncel araştırma konusudur.
Risk Faktörleri
- Kadın cinsiyet ve 30-50 yaş arası
- Ailede otoimmün hastalık öyküsü
- Silika ve organik solvent maruziyeti
- Vinil klorür ve epoksi reçineye mesleki maruziyet
- Sigara kullanımı
- Silikon implant öyküsü (tartışmalı)
- Bleomisin, taksan, kokain kullanımı
- Belirli HLA tipleri (DRB1*1104, DRB1*0301)
- Postmenopozal dönem
- Mikroçimerizm
Belirtiler
Skleroderma klinik bulguları ilk belirtilerden başlayarak sistemik tutuluma kadar değişkenlik gösterir. Raynaud fenomeni en erken bulgu olup hastaların yüzde 95'inde görülür; soğuk veya stres ile parmaklarda solukluk (beyazlaşma), siyanoz (morarma) ve sonra kızarıklık (eritem) sıralaması (üç fazlı renk değişikliği) izlenir. Sklerodermiada Raynaud uzun süreli, simetrik ve dijital ülserlere ilerleyebilir. Cilt tutulumu üç fazlıdır: ödematöz (puffy hands, parmak ve el sırtı şişkinliği), indüratif (deri sertleşmesi, sklerodaktili) ve atrofik (deri incelmesi, kontraktür). Yüz tutulumunda mikrostomi, dudak çizgilerinde derinleşme, telanjektaziler, mimik kaybı (maske yüz) görülür. Kalsinoz cutis (subkutan kalsiyum birikimleri), tendon sürtünme sesi (tendon friction rub), eklem kontraktürü, miyozit, akrooseolizis (parmak ucu kemiklerinde rezorpsiyon) gözlenir. Gastrointestinal tutulum yüzde 80-90 olguda saptanır: özofagus dismotilitesi, gastroözofageal reflü hastalığı (GERD), Barrett özofagus, gastrik antral vasküler ektazi (watermelon stomach), ince bağırsak motilite bozukluğu, malabsorpsiyon, kronik intestinal psödoobstrüksiyon, fekal inkontinans, anal sfinkter disfonksiyonu izlenir. Pulmoner tutulum interstisyel akciğer hastalığı (İAH, NSIP veya UIP paterni) ve pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) şeklinde olur ve mortalitenin başlıca nedenidir. Kardiyak tutulum miyokard fibrozisi, perikardiyal efüzyon, aritmi, ileti bozuklukları, kalp yetmezliği şeklinde izlenir. Renal kriz hipertansiyon, akut böbrek hasarı, mikroangiopatik hemolitik anemi ile prezente olur ve hayati tehlike taşır. Cinsel disfonksiyon, depresyon, anksiyete, kronik ağrı eşlik eder. Sicca semptomları (göz ve ağız kuruluğu) sık görülür.
Sistemlere Göre Bulgular
- Cilt: Raynaud, sklerodaktili, telanjektazi, kalsinoz, dijital ülser
- Gastrointestinal: GERD, dismotilite, malabsorpsiyon
- Pulmoner: İAH, PAH, dispne, kronik öksürük
- Kardiyak: aritmi, perikardit, kalp yetmezliği
- Renal: skleroderma renal krizi, hipertansiyon
- Kas-iskelet: artralji, miyozit, kontraktür, akrooseolizis
- Diğer: sicca, hipotiroidi, fibromiyalji, depresyon
Tanı ve Laboratuvar Değerleri
Tanı ACR/EULAR 2013 sınıflama kriterlerine göre konulur; metakarpofalangeal eklemler proksimalinde cilt tutulumu (9 puan) tek başına tanı koydurur. Diğer kriterler arasında parmak deri tutulumu (puffy hands, sklerodaktili), parmak ucu lezyonları (dijital tip ülseri, çukur skar), telanjektazi, anormal tırnak yatağı kapilleroskopisi, PAH ve/veya İAH, Raynaud fenomeni ve skleroderma ilişkili otoantikorlar (anti-sentromer, anti-Scl-70, anti-RNA polimeraz III) yer alır; toplam 9 puan ve üzeri tanı koyar. Laboratuvar değerlendirmesinde tam kan sayımı (anemi araştırması), CRP, sedimentasyon, kreatinin, elektrolitler, idrar tetkiki, ANA (yüzde 95 pozitif), spesifik otoantikorlar (anti-Scl-70 dcSSc'de yüzde 30-40, anti-sentromer lcSSc'de yüzde 50-90, anti-RNA polimeraz III dcSSc'de yüzde 15-25), anti-U3 RNP, anti-Th/To, anti-PM-Scl, anti-Ku, romatoid faktör, kompleman C3 ve C4 istenir. Tırnak yatağı kapilleroskopisi (nailfold capillaroscopy) erken tanıda kritiktir; "scleroderma pattern" (genişlemiş ve dev kapillerler, mikroaneurizmler, dropout, kapiller dağılımda düzensizlik) saptanır. Modifiye Rodnan deri skor (mRSS) cilt tutulumunun objektif değerlendirmesi için kullanılır. Pulmoner değerlendirme yüksek çözünürlüklü toraks BT (HRCT, NSIP veya UIP paterni), pulmoner fonksiyon testleri (FVC, DLCO; FVC azalması veya DLCO yüzde 60 altı tutulum işareti), ekokardiyografi (sistolik pulmoner arter basıncı 35 mmHg üstünde PAH şüphesi), tahmini PAH için sağ kalp kateterizasyonu (mPAP 20 mmHg üstü) gereklidir. Gastrointestinal değerlendirmede özofageal manometri, üst GI endoskopi, gastrik boşalma ve ince bağırsak motilite çalışmaları yapılır. Renal değerlendirmede kan basıncı izlemi, kreatinin, idrar protein, plazma renin aktivitesi takip edilir. Kardiyak değerlendirmede EKG, ekokardiyografi, kardiyak MR (geç gadolinium tutulumu), Holter ve troponin kullanılır. Cilt biyopsisi atipik klinikte ayırıcı tanı için yapılır.
Önerilen Tetkikler
- ANA, anti-Scl-70, anti-sentromer, anti-RNA polimeraz III
- Tırnak yatağı kapilleroskopisi
- Modifiye Rodnan deri skoru (mRSS)
- HRCT toraks ve PFT (FVC, DLCO)
- Ekokardiyografi ve gerektiğinde sağ kalp kateterizasyonu
- Üst GI endoskopi ve özofageal manometri
- Kreatinin, BUN, idrar protein, kan basıncı izlemi
- EKG, kardiyak MR, troponin (endikasyonda)
- Tam kan, CRP, kompleman
Ayırıcı Tanı
Skleroderma ile karışabilecek tablolar arasında eozinofilik fasiit (Shulman sendromu), nefrojenik sistemik fibrozis (gadolinyum maruziyeti sonrası), skleromiksödem, skleredema (Buschke), kronik graft-versus-host hastalığı (cGVHD), porfiria kutanea tarda, primer biliyer kolanjit, amyloidoz, paraneoplastik fasiit-pannikülit, eozinofilia-miyalji sendromu (L-tryptophan), toksik yağ sendromu (kolza yağı), kronik karbon disülfid maruziyeti, lokalize skleroderma (morfea), Werner sendromu, progeria, sistemik lupus eritematozus, dermatomiyozit, mikst bağ doku hastalığı (MCTD), undifferensiye bağ doku hastalığı (UCTD) yer alır. Raynaud fenomeni ayırıcı tanısında primer Raynaud (tırnak yatağı kapilleri normal, ANA negatif), sekonder Raynaud (lupus, MCTD, vaskülitler) önemli yer tutar. Diabetes mellitus ile gelişen "diabetic cheiroarthropathy" sklerodaktili benzeri tablo yapabilir. Kronik solvent ve silika maruziyeti olan bireylerde mesleki-çevresel skleroderma düşünülmelidir.
Tedavi
Skleroderma tedavisinde organ tutulumuna göre bireyselleştirilmiş yaklaşım uygulanır. Genel olarak immünomodülatör, vazodilatör, antifibrotik ve organ spesifik tedaviler kombine edilir. Cilt tutulumu için metotreksat 15-25 mg/hafta, mikofenolat mofetil 2-3 g/gün, siklofosfamid 1-2 mg/kg/gün veya 750 mg/m² IV (renal krizde dikkat), tosilizumab 8 mg/kg IV/4 hafta veya 162 mg subkutan/hafta (anti-IL-6, FDA onaylı), rituksimab 1 g IV iki kez (B hücre depllesyonu), nintedanib 150 mg iki kez gün (antifibrotik, SSc-İAH için onaylı) kullanılır. Otolog kök hücre transplantasyonu (HSCT) hızlı ilerleyici dcSSc'de mortalite ve morbiditeyi azalttığı gösterilmiştir (ASTIS, SCOT çalışmaları). Raynaud fenomeni ve dijital ülser tedavisinde kalsiyum kanal blokerleri (nifedipin XL 30-90 mg/gün, amlodipin 5-10 mg/gün), fosfodiesteraz-5 inhibitörleri (sildenafil 25-50 mg üç kez gün, tadalafil 20 mg/gün), endotelin reseptör antagonistleri (bosentan 62,5-125 mg iki kez gün, ambrisentan, masitentan), prostasiklin analogları (iloprost IV 0,5-2 ng/kg/dk infüzyon, treprostinil), nitrat (gliseril trinitrat lokal), Statin tedavisi kullanılır. Skleroderma renal krizinde ACE inhibitörü (kaptopril, enalapril) hayat kurtarıcıdır; kortikosteroid kullanımından kaçınılmalıdır (prednizolon 15 mg/gün üzeri renal kriz tetikleyebilir). PAH tedavisinde kombinasyon tedavisi (ambrisentan + tadalafil veya bosentan + sildenafil) kullanılır; ileri vakalarda riosiguat (sGC stimülatörü), prostasiklin analogları (epoprostenol IV) ve atriyal septostomi/akciğer transplantasyonu seçenekleri vardır. Gastrointestinal tutulumda PPI yüksek doz (esomeprazol 40 mg iki kez gün veya pantoprazol 80 mg/gün), prokinetik (metoklopramid, domperidon, eritromisin), antibiyotik rotasyonu (rifaksimin, siprofloksasin, metronidazol, amoksisilin) bakteriyel aşırı çoğalma için, beslenme desteği uygulanır. İnterstisyel akciğer hastalığında siklofosfamid, mikofenolat, tosilizumab, nintedanib, rituksimab kullanılır. Fizik tedavi, ergoterapi, beslenme desteği, psikososyal destek tedavinin entegre parçalarıdır.
Tedavi Algoritması
- Erken dcSSc: metotreksat veya mikofenolat ± tosilizumab
- Hızlı ilerleyici dcSSc: HSCT veya siklofosfamid
- SSc-İAH: nintedanib + immün baskılayıcı
- SSc-PAH: kombinasyon (ERA + PDE5i ± prostasiklin)
- Raynaud: kalsiyum kanal blokeri, PDE5i, ERA
- Dijital ülser: bosentan, iloprost
- Renal kriz: ACE inhibitörü acil ve agresif
- GERD ve GI motilite: PPI, prokinetik, antibiyotik rotasyonu
Komplikasyonlar
Skleroderma komplikasyonları arasında interstisyel akciğer hastalığı (mortalite başlıca nedeni), pulmoner arteriyel hipertansiyon, skleroderma renal krizi, kardiyak fibrozis, aritmi, kalp yetmezliği, gastrointestinal sistem komplikasyonları (Barrett özofagus, intestinal psödoobstrüksiyon, malabsorpsiyon, beslenme yetmezliği), dijital ülser ve gangren, kalsinoz cutis ile cilt enfeksiyonu, sekonder Sjögren sendromu, hipotiroidi, primer biliyer kolanjit, akciğer kanseri (özellikle İAH zemininde), depresyon ve anksiyete, kronik ağrı, fonksiyonel kayıp ve sakatlık yer alır. Tedaviye bağlı komplikasyonlar: siklofosfamid ile hemorajik sistit, fertilite kaybı, malignite riski; mikofenolat ile gastrointestinal yan etkiler, lökopeni, enfeksiyon; tosilizumab ile karaciğer enzim yüksekliği, nötropeni, gastrointestinal perforasyon; rituksimab ile enfeksiyon, infüzyon reaksiyonu, hipogammaglobulinemi; nintedanib ile diare, karaciğer enzim yüksekliği; bosentan ile karaciğer toksisitesi, sıvı retansiyonu; sildenafil ile baş ağrısı, sıcak basması, görme bulanıklığı; prostasiklin ile flushing, hipotansiyon görülebilir. ACE inhibitörü dışında steroid kullanımı renal kriz tetikleyebileceğinden dikkat gerektirir.
Korunma
Skleroderma için birincil korunma sınırlıdır ancak silika, organik solvent, vinil klorür ve toksik kimyasal maruziyetinden kaçınma, sigaranın bırakılması, mesleki güvenlik önlemleri risk azaltıcıdır. İkincil korunma erken tanı ve hastalık modifiye eden tedavi ile sağlanır. Raynaud fenomeni olan bireylerde sıcak tutma (eldiven, kalın çorap, ısı paketleri), beta bloker kullanımının sorgulanması, sigara ve kafein azaltılması, stres yönetimi önerilir. Üçüncül korunma organ tutulumlarının erken saptanması ve agresif tedavisi ile sağlanır. Yıllık ekokardiyografi, pulmoner fonksiyon testleri, HRCT toraks, kreatinin ve idrar takibi, üst GI endoskopi düzenli yapılmalıdır. Skleroderma renal krizi için kan basıncı düzenli ölçümü kritiktir. PAH erken tanısı için periyodik tarama (DETECT algoritması) önemlidir. Aşılama (pnömokok, influenza, hepatit B, COVID-19), kemik mineral yoğunluğu takibi (osteoporoz riski), göz ve ağız hijyeni, fizik tedavi, beslenme desteği, sosyal destek yaşam kalitesini artırır. Hasta eğitimi, destek grupları ve psikososyal danışmanlık önemli yer tutar.
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı?
Soğukla tetiklenen parmak renk değişiklikleri (Raynaud), parmak ve el sırtında şişlik, cilt sertleşmesi, parmak ucunda yara veya ülser, eklem ağrısı ve sertliği, yutma güçlüğü, sürekli reflü, açıklanamayan kilo kaybı, nefes darlığı, kuru öksürük, çarpıntı, yorgunluk, hipertansiyon (özellikle yeni başlayan), idrar miktarında değişiklik, ödem, telanjektazi varlığında romatoloji uzmanına başvurulmalıdır. Tanılı sklerodermalı hastalarda akut nefes darlığı, göğüs ağrısı, hızla yükselen kan basıncı, idrar çıkışı azalması, mental değişiklik, ciddi karın ağrısı, dijital iskemi acil servise başvuru gerektirir. Skleroderma renal krizi (yeni hipertansiyon, kreatinin yükselmesi, mikroangiopatik anemi) ve PAH alevlenmesi (ileri dispne, sağ kalp yetmezliği bulguları) acil müdahale gerektiren tablolardır.
Klinik Değerlendirme
Koru Hastanesi Romatoloji bölümünde uzman hekimlerimiz skleroderma tanı ve tedavisini güncel ACR/EULAR ve EUSTAR kılavuzları ışığında çok disiplinli yaklaşımla yürütmektedir. Polikliniğimizde detaylı klinik değerlendirme, modifiye Rodnan deri skoru, tırnak yatağı kapilleroskopisi, kapsamlı otoantikor paneli, HRCT toraks ve pulmoner fonksiyon testleri, ekokardiyografi ve gerektiğinde sağ kalp kateterizasyonu, üst GI endoskopi ve özofageal manometri, renal fonksiyon ve kan basıncı takibi, immün baskılayıcı tedaviler (metotreksat, mikofenolat, siklofosfamid, tosilizumab, rituksimab), antifibrotik tedavi (nintedanib), Raynaud ve dijital ülser yönetimi (kalsiyum kanal blokeri, sildenafil, bosentan, iloprost), pulmoner arteriyel hipertansiyon kombinasyon tedavisi, skleroderma renal krizi yönetimi (ACE inhibitörü), otolog kök hücre transplantasyonu adaylığı değerlendirmesi, fizik tedavi, beslenme desteği ve psikososyal destek hizmetleri eksiksiz biçimde sunulmaktadır. Romatoloji, göğüs hastalıkları, kardiyoloji, gastroenteroloji, nefroloji, dermatoloji, fizik tedavi ve rehabilitasyon, beslenme uzmanlığı, psikiyatri, hematoloji ve ortopedi ekiplerimizin koordineli çalışması ile her hastaya bireyselleştirilmiş bakım planı sunulmaktadır. Raynaud fenomeni, parmak şişliği, cilt sertleşmesi, eklem ağrısı, reflü, nefes darlığı veya skleroderma şüphesi olan tüm bireylerin Romatoloji polikliniğimize başvurmaları erken tanı, organ koruyucu tedavi ve uzun dönem prognozun iyileştirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır.
