Philadelphia Kromozomu Pozitif ALL

Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ ALL), kemik iliğinde lenfoid soydan gelen kan hücrelerinin kontrolsüz biçimde çoğaldığı bir kan kanseri alt tipidir. Bu tablonun en belirgin özelliği, kanser hücrelerinde 9. Ve 22. Kromozomlar arasında oluşan özel bir genetik değişikliktir. Bu değişiklik sonucunda Philadelphia kromozomu adı verilen kısalmış kromozom ortaya çıkar ve BCR-ABL1 adlı anormal bir gen meydana gelir. Bu gen, hücre içinde sürekli açık kalan bir sinyal yolu üreterek lösemi hücrelerinin durmaksızın bölünmesine zemin hazırlar.

Çocukluk çağı lösemilerinin yaklaşık yüzde üç ile beş arasındaki bölümünü oluşturan bu alt tip, daha önce yüksek riskli kabul edilirdi. Ancak tirozin kinaz inhibitörleri olarak bilinen hedefe yönelik akıllı ilaçların kullanıma girmesiyle birlikte sonuçlar belirgin biçimde iyileşmiştir. Günümüzde modern kemoterapi protokolleri ve bu yeni ilaçların birleştirildiği yaklaşımla yönetilen hastalarda uzun dönem sağkalım oranları yüz güldürücü düzeylere ulaşmıştır. Yine de tablonun erken fark edilmesi, doğru merkezde değerlendirilmesi ve aileye sürecin doğru anlatılması son derece önemlidir.

Kimlerde Görülür?

Philadelphia kromozomu pozitif ALL, her yaş grubunda görülebilen bir hastalık olmakla birlikte çocukluk çağında yetişkinlere kıyasla daha az sıklıkta karşımıza çıkar. Çocuk yaş grubunda görülme sıklığı ileri yaşa doğru artış gösterir. Özellikle on yaş üzerindeki çocuklar ve ergenlik dönemindeki gençler bu alt tip açısından daha sık etkilenen grubu oluşturur. Erkek çocuklarda kız çocuklarına göre hafifçe daha yüksek bir sıklık bildirilmiştir, ancak bu fark belirgin bir cinsiyet üstünlüğü yaratacak düzeyde değildir.

Bu tablonun ortaya çıkışında belirgin bir coğrafi farklılık ya da etnik köken etkisi gösterilememiştir. Yani dünyanın her bölgesinde benzer oranlarda rastlanır. Ailesinde kanser öyküsü bulunan çocuklarda risk artışı söz konusu olsa da, Philadelphia kromozomu pozitif ALL büyük çoğunlukla daha önce tamamen sağlıklı görünen bir çocukta birden ortaya çıkar. Önceden geçirilmiş enfeksiyonlar, alerjik durumlar veya kronik hastalıklar bu lösemi alt tipi için belirleyici unsur olarak gösterilmemiştir.

Bazı genetik yatkınlık sendromları bu hastalık için zemin hazırlayabilir. Down sendromu olan çocuklarda lösemi gelişme olasılığının arttığı bilinmektedir. Bunun yanı sıra Li-Fraumeni sendromu, nörofibromatozis tip bir gibi nadir kalıtsal tablolarda da risk yükselir. Ayrıca daha önce başka bir kanser nedeniyle radyoterapi ya da yoğun kemoterapi almış çocuklarda ileride lösemi gelişme ihtimali bir miktar artar. Yine de büyük çoğunluk hastada herhangi bir risk faktörü saptanmaz ve hastalık beklenmedik biçimde başlar.

Belirtileri ve Bulguları Nelerdir?

Philadelphia kromozomu pozitif ALL'nin belirtileri, kemik iliğinin sağlıklı kan üretiminden uzaklaşmasıyla ilgilidir. Lösemi hücreleri kemik iliğini doldurdukça sağlıklı alyuvar, akyuvar ve trombositlerin üretimi azalır. Bu nedenle hastalığın ilk işaretleri çoğunlukla yorgunluk, halsizlik, ciltte solukluk ve günlük aktivitelere karşı azalan istek olarak fark edilir. Anne babalar çocuğun okul başarısında düşüş, oyun oynama isteğinde azalma veya yürürken çabuk yorulma gibi değişiklikleri fark edebilir.

Trombosit sayısındaki azalmaya bağlı olarak ciltte küçük kırmızı noktacıklar yani peteşiler, kolay morarmalar, burun kanaması ve diş eti kanaması gibi bulgular sık karşılaşılan şikayetlerdir. Akyuvarların işlev görmemesi nedeniyle tekrarlayan ateş atakları, geçmek bilmeyen enfeksiyonlar ve antibiyotiklere rağmen kontrol altına alınamayan boğaz iltihapları aileyi sağlık kuruluşuna yönlendiren en yaygın sebepler arasında yer alır. Geceleri yatağı ıslatacak düzeyde gece terlemeleri de bu tabloya eşlik edebilir.

Lösemi hücrelerinin organlarda birikmesine bağlı bulgular da sıklıkla görülür. Karaciğer ve dalakta büyüme sonucunda karın şişliği, erken doyma hissi ve sağ üst kadranda dolgunluk şikayeti ortaya çıkar. Boyun, koltuk altı ve kasık bölgesinde ağrısız lenf bezi büyümeleri ailenin dikkatini çeker. Kemik ve eklem ağrıları, özellikle bacaklarda hissedilen ve geceleri çocuğu uyutmayan ağrılar küçük yaş grubunda sık görülen şikayetler arasındadır. Bazı çocuklar yürümeyi reddedebilir veya topallayarak yürüyebilir.

Bu lösemi alt tipinde merkezi sinir sistemi tutulumu diğer ALL alt tiplerine kıyasla daha sık görülebilir. Bu durumda baş ağrısı, sabaha karşı olan kusmalar, görme bulanıklığı ve yüz kaslarında zayıflık gibi şikayetler eklenir. Erkek çocuklarda nadiren testislerde ağrısız büyüme dikkati çekebilir. Belirtilerin bir kısmı sinsi başlar ve birkaç hafta içinde belirgin biçimde ağırlaşır. Bu nedenle çocukta birden fazla şikayetin bir araya gelmesi durumunda mutlaka değerlendirme yapılmalıdır.

Nedenleri Nelerdir?

Philadelphia kromozomu pozitif ALL'nin temelinde, lenfoid kök hücrelerde meydana gelen edinsel bir genetik kaza yatar. Bu kaza, 9. Kromozomdaki ABL1 geni ile 22. Kromozomdaki BCR geninin yer değiştirmesi sonucunda oluşur. Bu yer değiştirme tıp dilinde translokasyon olarak adlandırılır. Sonuçta ortaya çıkan BCR-ABL1 birleşik geni, hücre içinde sürekli aktif olan bir enzim üretir. Bu enzim hücreyi durmadan bölünmeye ve normal yaşam döngüsünü görmezden gelmeye iter.

Bu genetik değişiklik kalıtsal değildir. Yani anne ya da babadan geçmez ve kardeşlere geçme riski taşımaz. Hastalık çocuğun hayatının bir döneminde kemik iliği hücrelerinden birinde rastgele oluşan bir hata sonucunda gelişir. Bu hatanın neden yalnızca bazı çocuklarda meydana geldiği henüz tam olarak açıklanamamıştır. Ancak hem genetik yatkınlık zemini hem de bazı çevresel etkenlerin bir araya gelmesiyle ortaya çıktığı düşünülmektedir.

Çevresel risk etkenleri arasında yüksek doz iyonlaştırıcı radyasyona maruz kalma, bazı kimyasal maddelerle uzun süreli temas ve geçmişte alınan yoğun sitotoksik tedaviler sayılabilir. Çocukluk çağında bu etkenlerle karşılaşma oranı oldukça düşük olduğundan, vakaların büyük bölümünde belirgin bir çevresel sebep ortaya konulamaz. Hamilelik sürecinde anneye yapılan rutin tetkikler veya çocukluk döneminde çekilen sıradan filmler, bu hastalık için bir risk faktörü olarak gösterilmemiştir.

Tanı Nasıl Konulur?

Tanı süreci, hastanın öyküsünün dikkatli biçimde dinlenmesi ve ayrıntılı bir fizik muayene ile başlar. Hekim, halsizlik ve solukluğun ne zamandır olduğunu, ateş ve kanama bulgularının seyrini ve aile öyküsünü değerlendirir. Muayenede karaciğer ile dalak büyüklüğü, lenf bezlerinde ele gelen büyümeler, ciltte peteşi ve ekimoz varlığı ile kemik hassasiyeti araştırılır. Bu aşamada şüphe duyulduğunda hızla kan tetkiklerine geçilir ve değerlendirme bir çocuk hematoloji uzmanı tarafından sürdürülür.

Tam kan sayımı, ilk yapılan ve yol gösteren tetkiktir. Bu testte alyuvar ve trombosit sayısında azalma ile birlikte akyuvar sayısında belirgin artış veya azalma görülebilir. Periferik yayma adı verilen incelemede kan örneği mikroskop altında değerlendirilir ve dolaşımda olmaması gereken genç lösemi hücreleri yani blastlar tespit edilebilir. Biyokimyasal incelemelerde laktat dehidrojenaz ve ürik asit gibi değerlerde yükselme dikkat çeker. Pıhtılaşma testleri tedavi planlaması açısından önem taşır.

Kesin tanı kemik iliği incelemesi ile konulur. Genellikle leğen kemiğinin arka kısmından lokal ya da kısa süreli genel anestezi altında alınan örnekte blast hücrelerinin oranı belirlenir. Bu hücreler üzerinde akım sitometri yöntemiyle yüzey belirteçleri incelenir ve ALL alt tipi netleştirilir. Sitogenetik analiz ve floresan in situ hibridizasyon yöntemiyle Philadelphia kromozomunun varlığı gösterilir. Moleküler düzeyde BCR-ABL1 birleşik gen ürünü polimeraz zincir reaksiyonu ile saptanır. Bu test, tedavinin izleminde de büyük önem taşır.

• Tam kan sayımı ve periferik yayma incelemesi
• Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi ile blast oranı tayini
• Akım sitometri ile immünfenotipik analiz
• Sitogenetik inceleme ve FISH ile kromozom analizi
• BCR-ABL1 için moleküler PCR testi
• Beyin omurilik sıvısının lomber ponksiyon ile değerlendirilmesi

Tanı aşamasında merkezi sinir sistemi tutulumunu araştırmak amacıyla lomber ponksiyon uygulanır. Beyin omurilik sıvısında lösemi hücresi olup olmadığı incelenir. Görüntüleme yöntemleri içinde toraks ve karın ultrasonografisi rutin olarak yapılır, gerektiğinde manyetik rezonans veya bilgisayarlı tomografi eklenir. Kalp fonksiyonlarını değerlendirmek için ekokardiyografi planlanır çünkü tedavi sürecinde kullanılacak bazı ilaçlar kalbi etkileyebilir. Tüm bu değerlendirmeler birlikte yorumlanarak hastalığın evresi ve risk grubu belirlenir.

Komplikasyonlar Nelerdir?

Philadelphia kromozomu pozitif ALL'de komplikasyonlar hem hastalığın kendisinden hem de uygulanan yoğun tedavilerden kaynaklanabilir. Tanı anında en sık karşılaşılan sorunlardan biri enfeksiyon riskinin belirgin biçimde artmasıdır. Akyuvar sayısındaki düşüklük nedeniyle bakteriyel, viral ve mantar kaynaklı enfeksiyonlar daha sık ve daha ağır seyirli olabilir. Bu nedenle ateş gelişen çocuklar acil olarak değerlendirilir ve geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi gecikmeden başlatılır.

Trombosit sayısındaki düşüklüğe bağlı kanama riski önemli bir sorun oluşturur. Burun ve diş eti kanamaları, ciltte yaygın morarmalar, idrarda ya da dışkıda kan görülmesi gibi bulgular yakından izlenir. Nadir olmakla birlikte beyin içi kanama ciddi bir komplikasyondur ve acil müdahale gerektirir. Tedavi sürecinde kullanılan kemoterapi ilaçlarına bağlı bulantı, kusma, ağızda yara, saç dökülmesi ve karaciğer fonksiyonlarında bozulma sık görülen yan etkilerdir.

Tümör lizis sendromu, tedavinin ilk günlerinde lösemi hücrelerinin hızla parçalanması sonucu kan değerlerinde ani değişiklikler oluşturan bir tablodur. Potasyum, fosfor ve ürik asit yükselirken kalsiyum düşebilir ve böbrek fonksiyonları bozulabilir. Bu nedenle tedavinin başlangıcında bol sıvı verilir ve metabolik değerler sık aralıklarla izlenir. Uzun dönemde ise kemik gelişiminde gecikme, hormonal değişiklikler, kalp ve böbrek fonksiyonlarında etkilenme, sonraki yıllarda ikinci bir kanser gelişme riski gibi geç dönem sorunlar dikkatle takip edilir.

• Enfeksiyonlara karşı belirgin biçimde artmış duyarlılık
• Trombositopeniye bağlı kanama eğilimi
• Tümör lizis sendromu ve böbrek fonksiyon bozukluğu
• Kemoterapiye bağlı mukozit, bulantı ve karaciğer etkilenmesi
• Merkezi sinir sistemi tutulumu ve nörolojik bulgular
• Uzun dönemde büyüme, hormon ve organ işlevlerinde etkilenme

Ne Zaman Doktora Başvurmalısınız?

Çocuğunuzda açıklanamayan ve birkaç günden uzun süren halsizlik, ciltte solukluk, iştahsızlık ve oyun oynama isteğinde belirgin azalma fark ediyorsanız bir hekim değerlendirmesi almanız önerilir. Özellikle bu şikayetlere ateş, gece terlemesi, sebepsiz kilo kaybı veya tekrarlayan enfeksiyonlar eşlik ediyorsa süreci geciktirmemeniz uygun olur. Bu bulgular pek çok farklı durumda da görülebilir, ancak bir araya geldiklerinde mutlaka ayrıntılı incelenmeleri gerekir.

Ciltte küçük kırmızı noktacıklar, kolay morarmalar, durduramadığınız burun kanamaları veya diş fırçalarken oluşan diş eti kanamaları önemli uyarı işaretleridir. Boyunda, koltuk altında ya da kasık bölgesinde ele gelen, büyüyen ve ağrısız şişlikler de değerlendirme gerektirir. Bacaklarda geceleri uykudan uyandıran kemik ve eklem ağrıları, yürümek istememe veya topallama gibi bulgular çocuk hekiminize aktarmanız gereken belirtilerdir.

Baş ağrısı ile birlikte sabaha karşı kusma, görme bulanıklığı, dengesizlik veya yüz hareketlerinde değişiklik gibi nörolojik şikayetler varsa zaman kaybetmeden bir sağlık kuruluşuna başvurmanız gerekir. Karında belirgin şişlik, sağ üst kadranda dolgunluk hissi ve erken doyma da gözden kaçırılmamalıdır. Erken değerlendirme, tanı sürecinin daha rahat yürütülmesini ve tedaviye zamanında başlanmasını sağlar. Çocuğunuzun düzenli sağlık kontrollerini aksatmamanız da olası tabloların erken aşamada fark edilmesine yardımcı olur.

Son Değerlendirme

Philadelphia kromozomu pozitif ALL, geçmişte zorlu kabul edilen ancak günümüzde hedefe yönelik akıllı ilaçlar ve modern kemoterapi protokollerinin birlikte kullanılmasıyla seyri belirgin biçimde iyileşmiş bir lösemi alt tipidir. Hastalığın temelinde özel bir genetik değişiklik bulunur ve bu değişiklik tedavi seçeneklerinin kişiye özel planlanmasına olanak tanır. Erken tanı, doğru risk sınıflaması ve deneyimli bir ekip eşliğinde sürdürülen takip, sonuçların daha olumlu yönde şekillenmesinde belirleyici unsurdur.

Philadelphia kromozomu pozitif all gibi tablolarda ileri görüntüleme yöntemleri, güncel yaklaşımlar ve bütüncül bir bakış açısı birlikte değerlendirilir. Belirtileriniz hakkında endişeleriniz varsa bir uzman hekime başvurarak süreci doğru adımlarla başlatabilirsiniz.