Nötropenik ateş, mutlak nötrofil sayısının (ANC) 500/mm³ altına düşmesi veya 1000/mm³ altında olup 48 saat içinde 500/mm³ altına düşmesi beklenen hastalarda tek bir oral ölçümde 38,3°C üzerinde ateş veya 38,0°C üzerinde bir saatten uzun süren ateş olarak tanımlanan onkolojik bir acil durumdur. Sitotoksik kemoterapi alan hastaların yaklaşık yüzde ellisinde, akut lösemi tedavisi gören bireylerin ise neredeyse tamamında nötropenik ateş atağı gözlenir. Hematolojik malignite hastalarında nötropeni süresi yedi günü aştığında bakteriyemi insidansı belirgin biçimde artar; gram negatif basillerin neden olduğu kan dolaşımı enfeksiyonlarında mortalite oranı yüzde otuza ulaşabilir. Avrupa Antimikrobiyal Direnç Sürveyans Ağı verileri, nötropenik hastalarda izole edilen Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae suşlarının üçüncü kuşak sefalosporinlere direnç oranlarının yüzde otuzu geçtiğini, Pseudomonas aeruginosa kökenlerinin yüzde yirmisinin karbapenem direnci taşıdığını göstermektedir. ICD-10 sınıflandırmasında D70 nötropeni kodu, R50.9 ise tanımlanmamış ateş kodu olarak kullanılır. Türkiyede yıllık ortalama 180 bin yeni kanser tanısı konulduğu ve bunların yarısının kemoterapi aldığı düşünüldüğünde, nötropenik ateş yönetiminin halk sağlığı açısından kritik önemi anlaşılmaktadır.
Nötropenik Ateş Nedir?
Nötropenik ateş, kemik iliği baskılanması nedeniyle savunma hücrelerinin ileri derecede azaldığı bir konakta enfeksiyöz veya non-enfeksiyöz bir uyarana karşı gelişen sistemik inflamatuar yanıttır. Patofizyolojinin merkezinde nötrofil aracılı fagositozun ve oksidatif patlamanın yetersizliği yer alır. Normalde dolaşımdaki nötrofiller mikroorganizmaları opsonize ederek fagolizozomal yıkım gerçekleştirir; ancak ANC 100/mm³ altına düştüğünde mukozal bariyer geçişi yapan endojen flora bakterileri kontrolsüz biçimde proliferasyon gösterir. Kemoterapinin neden olduğu gastrointestinal mukozit, gut bakterilerinin sistemik dolaşıma translokasyonuna zemin hazırlar; bu translokasyon viridans grubu streptokoklar, enterokoklar ve gram negatif basillerin bakteriyemi etkenleri olarak öne çıkmasına yol açar.
Patofizyolojik süreçte sitokin fırtınası belirleyici rol oynar. Tümör nekroz faktörü alfa, interlökin 1, interlökin 6 ve interlökin 8 salınımı ateşi tetiklerken, antiinflamatuar sitokin yanıtının yetersizliği septik şoka ilerlemeyi kolaylaştırır. Mukozal hasara bağlı clostridioides difficile kolonizasyonunun aktivasyonu, perineal selülit, perirektal abse ve tiflit gibi karın içi enfeksiyonlar nötropenik hastada sık görülen klinik tablolardır. Pulmoner tutulumda invaziv aspergillozis ve pneumocystis jirovecii pnömonisi gibi fırsatçı patojenler özellikle uzamış nötropenide ön plana çıkar.
Nedenleri
Nötropenik ateşin altında yatan nedenler enfeksiyöz ve non-enfeksiyöz olarak iki ana gruba ayrılır. Mikrobiyolojik olarak tanımlanabilen enfeksiyon oranı yüzde otuz civarındadır; klinik olarak tanımlanan enfeksiyon yüzde yirmi beş, etyolojisi belirsiz ateş ise yüzde kırk beş oranında izlenir. Bakteriyel etkenlerin başında Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae ve Acinetobacter baumannii gibi gram negatif basiller yer alır. Gram pozitif etkenler arasında koagülaz negatif stafilokoklar, Staphylococcus aureus, viridans streptokoklar ve enterokoklar başta gelir.
Mantar etkenleri uzamış nötropeni dönemlerinde belirgin yer tutar. Candida albicans ve non-albicans Candida türleri kandidemi tablolarına neden olurken, Aspergillus fumigatus ve Aspergillus flavus invaziv pulmoner aspergillozun başlıca etkenleridir. Mukormikoz, Fusarium ve Scedosporium türleri daha nadir ancak yüksek mortaliteli enfeksiyonlara yol açar. Viral etiyolojide Herpes simpleks virüsü reaktivasyonu, sitomegalovirüs enfeksiyonu, varisella zoster virüsü ve solunum yolu virüsleri öne çıkar. Non-enfeksiyöz nedenler arasında ilaç ateşi, transfüzyon reaksiyonu, tümör ateşi, tromboflebit ve graft versus host hastalığı sayılabilir.
Belirtileri
Nötropenik hastalarda klasik enfeksiyon belirtileri inflamatuar yanıtın baskılanması nedeniyle silik seyredebilir. Ateş çoğu kez tek belirtidir; rigor, terleme ve halsizlik eşlik edebilir. Pürülan akıntı, eritem, ödem ve abse oluşumu nötrofil aracılı yanıt yetersizliği nedeniyle gözlenmeyebilir. Pnömoni varlığında bile akciğer grafisinde infiltrasyon başlangıçta saptanmayabilir; bu durum tomografi ile değerlendirme gerekliliğini artırır.
- Ani başlangıçlı ateş ve titreme nöbetleri
- Genel durum bozukluğu ve halsizlik
- Mukozit varlığında oral ülserler ve yutma güçlüğü
- Perirektal ağrı, defekasyon esnasında rahatsızlık hissi
- Karın ağrısı, ishal, distansiyon (tiflit bulguları)
- Kateter giriş yerinde hassasiyet ve eritem
- Öksürük, dispne, plöretik göğüs ağrısı
- Hemodinamik bozulma, hipotansiyon, taşikardi (sepsis bulguları)
- Mental durum değişikliği, oryantasyon bozukluğu
- İdrar yapma sırasında yanma ve sıkışma hissi
qSOFA kriterleri (sistolik kan basıncı ≤100 mmHg, solunum sayısı ≥22/dakika, mental durum değişikliği) iki veya üzerinde puan alan hastalarda sepsis olasılığı yüksektir ve agresif yönetim gerektirir.
Tanı
Nötropenik ateş tanısında ilk basamak detaylı öykü ve fizik muayenedir. Son kemoterapi tarihi, profilaksi rejimi, kateter varlığı, transfüzyon öyküsü, seyahat ve hayvan teması sorgulanmalıdır. Fizik muayenede deri, mukoz membranlar, kateter giriş yerleri, perianal bölge ve dental yapılar dikkatli incelenmelidir. Rektal muayene perianal abse riski nedeniyle tartışmalıdır; bakteriyemi tetikleyebileceğinden çoğu rehber önermez.
Laboratuvar değerlendirmesinde tam kan sayımı ve periferik yayma, ANC hesaplanması için zorunludur. ANC formülü: lökosit sayısı x (yüzde nötrofil + yüzde band) / 100 şeklinde hesaplanır. Biyokimyasal panel, karaciğer fonksiyon testleri, böbrek fonksiyonları, laktat dehidrogenaz, C-reaktif protein ve prokalsitonin bakılmalıdır. Prokalsitonin düzeyi 0,5 ng/mL üzerinde bakteriyel enfeksiyon olasılığını artırırken, 2 ng/mL üzerinde sepsis için yüksek özgüllük taşır. Laktat düzeyi 2 mmol/L üzerinde doku hipoperfüzyonunu işaret eder.
Mikrobiyolojik örnekleme açısından farklı venöz alanlardan en az iki set kan kültürü, varsa santral venöz kateterden ek kültür alınmalıdır. Kateter ilişkili kan akımı enfeksiyonunun tanısında diferansiyel pozitiflik zamanı (kateter kültürünün periferik kültürden iki saatten erken pozitifleşmesi) yüksek özgüllüğe sahiptir. İdrar kültürü, semptomatik bölgelerden alınan örnekler, gaita kültürü ve C. difficile toksin testi endikasyona göre yapılır. Toraks BT, sinüs BT, abdominopelvik BT ve ekokardiyografi klinik tablonun gerektirdiği şekilde planlanır. Galaktomannan ve beta-D-glukan testleri invaziv mantar enfeksiyonu şüphesinde değerli biyobelirteçlerdir.
Ayırıcı Tanı
Nötropenik ateşle başvuran hastada ayırıcı tanı geniş bir yelpazeyi kapsar. İlaç ateşi özellikle beta-laktam antibiyotikler, antifungal ajanlar ve sitokin tedavileri sonrasında bilinen bir durumdur; ilaç kesildikten 48-72 saat sonra ateşin gerilemesi tipiktir. Tümör ateşi paraneoplastik bir bulgu olarak özellikle Hodgkin lenfoma, böbrek hücreli karsinom ve hepatoselüler karsinomda izlenir; naproksen testi ile ayırıcı tanıda yardımcı olunabilir. Transfüzyon reaksiyonları kan ürünü uygulamasından sonraki dört saat içinde gelişen ateş, üşüme ve hipotansiyonla seyreder. Tromboflebit ve pulmoner emboli, immobilize hastalarda görülebilen ve ateşle prezente olabilen non-enfeksiyöz nedenlerdir. Engraftment sendromu, hematopoietik kök hücre transplantasyonu sonrası nötrofil iyileşmesi döneminde ortaya çıkan bir antitedir. Diferansiyel listede ayrıca venöz tromboembolizm, akut graft versus host hastalığı, hemofagositik lenfohistiyositoz ve adrenal yetmezlik de yer almalıdır.
Tedavi
Nötropenik ateş yönetiminde zaman kritik öneme sahiptir; ilk antibiyotik dozunun ateş tespitinden sonraki 60 dakika içinde uygulanması mortaliteyi anlamlı biçimde azaltır. Ampirik antibiyotik seçiminde MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) skoru kullanılarak risk stratifikasyonu yapılır. MASCC skoru 21 ve üzerinde olan düşük risk hastalarında oral siprofloksasin 750 mg 12 saatte bir ve amoksisilin-klavulanat 1 gr 12 saatte bir kombinasyonu uygun olabilir. Yüksek risk hastalarında parenteral monoterapi tercih edilir.
Birinci basamak tedavide piperasilin-tazobaktam 4,5 gr 6 saatte bir, sefepim 2 gr 8 saatte bir, meropenem 1 gr 8 saatte bir veya imipenem-silastatin 500 mg 6 saatte bir kullanılabilir. Hemodinamik instabilite, mukozit, kateter ilişkili enfeksiyon şüphesi veya MRSA kolonizasyonu varlığında vankomisin 15-20 mg/kg 8-12 saatte bir veya linezolid 600 mg 12 saatte bir eklenmesi önerilir. Vankomisin trough düzeyi 15-20 mcg/mL hedeflenmelidir. Karbapenem dirençli enterobacterales şüphesinde seftazidim-avibaktam 2,5 gr 8 saatte bir veya meropenem-vaborbaktam tercih edilebilir.
Antifungal tedavi 96 saatten uzun süren persistant ateşte ampirik olarak başlanır. Kaspofungin 70 mg yükleme sonrası 50 mg/gün, vorikonazol 6 mg/kg yükleme sonrası 4 mg/kg 12 saatte bir veya lipozomal amfoterisin B 3 mg/kg/gün uygun seçeneklerdir. İnvaziv aspergillozis kanıtlandığında izavukonazol veya vorikonazol birinci tercihtir. Mukormikoz şüphesinde lipozomal amfoterisin B 5-10 mg/kg/gün ile birlikte cerrahi debridman gereklidir. Granülosit koloni stimüle edici faktör (filgrastim 5 mcg/kg/gün) yüksek riskli hastalarda nötropeni süresini kısaltmak amacıyla kullanılabilir. Tedavi süresi enfeksiyon odağına ve nötrofil iyileşmesine göre belirlenir; bakteriyemi varlığında en az 14 gün, derin doku enfeksiyonlarında 4-6 hafta sürdürülür.
Komplikasyonlar
Nötropenik ateşin neden olabileceği komplikasyonlar yaşamı tehdit edici boyutlara ulaşabilir. Septik şok, multiorgan yetmezliği ve dissemine intravasküler koagülasyon en korkulan klinik tablolardır. Tiflit (nötropenik enterokolit) çekum tutulumu ile karakterize, mortalitesi yüzde elliye varan bir komplikasyondur; cerrahi konsültasyon erken planlanmalıdır. İnvaziv pulmoner aspergillozun tedavi edilmediğinde mortalitesi yüzde sekseni geçer. Endokardit, vertebral osteomiyelit, beyin apsesi, septik tromboflebit ve metastatik abseler bakteriyemi sonrası gelişebilen ciddi tablolardır. Acinetobacter baumannii ve karbapenem dirençli Klebsiella pneumoniae bakteriyemilerinde mortalite yüzde elliyi aşmaktadır. Uzamış antibiyotik kullanımı C. difficile enfeksiyonu, çoklu ilaç dirençli mikroorganizma kolonizasyonu ve ilaç toksisitesi açısından risk yaratır.
Korunma
Nötropenik ateşten korunmada multidisipliner yaklaşım esastır. Yüksek riskli hastalarda florokinolon profilaksisi (levofloksasin 500 mg/gün veya siprofloksasin 500 mg 12 saatte bir) nötropeni döneminde önerilir. Antifungal profilakside posakonazol 300 mg/gün, akut myeloid lösemi indüksiyon tedavisi alan hastalarda invaziv mantar enfeksiyonu insidansını anlamlı biçimde azaltır. Pneumocystis jirovecii profilaksisinde trimetoprim-sulfametoksazol 160/800 mg haftada üç gün veya pentamidin inhalasyonu kullanılır. Herpes simpleks reaktivasyonuna karşı asiklovir 400 mg 12 saatte bir profilaksi önerilir.
- Hasta odasında HEPA filtre kullanımı ve pozitif basınçlı izolasyon
- El hijyenine titiz uyum, ziyaretçi kısıtlaması
- Çiğ sebze, meyve ve pişmemiş et tüketiminden kaçınma (nötropenik diyet)
- Diş hekimi muayenesi ve oral hijyen önlemleri
- Aşılamaların kemoterapi öncesinde tamamlanması (canlı aşılar kontrendike)
- Santral kateter bakımının steril teknikle yapılması
- Filgrastim veya pegfilgrastim ile primer profilaksi (yüksek riskli rejimlerde)
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı
Kemoterapi alan her hasta ve yakını ateş eşiği konusunda eğitilmelidir. Tek ölçümde 38,3°C üzeri veya bir saatten uzun süren 38,0°C üzeri ateş varlığında derhal acil servise başvurulmalıdır. Titreme, terleme, halsizlik, bilinç bulanıklığı, nefes darlığı, göğüs ağrısı, karın ağrısı, ishal, öksürük, idrar yaparken yanma, kateter giriş yerinde kızarıklık veya akıntı, perianal bölgede ağrı, oral mukozada ülser ve kanama acil değerlendirme gerektiren durumlardır. Kanser hastaları ve aileleri evde dijital termometre bulundurmalı, günlük ateş takibi yapmalıdır. Ateş başvurusu öncesinde antipiretik almak tablonun maskelenmesine neden olabileceğinden önerilmez.
Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz nötropenik ateşli hastaların yönetiminde uluslararası rehberlere uygun, multidisipliner ve kişiselleştirilmiş bir yaklaşım sergilemektedir. Onkoloji, hematoloji, yoğun bakım ve mikrobiyoloji ekipleriyle koordineli çalışan bölümümüz, ileri tanı yöntemleri ve geniş antimikrobiyal arsenaliyle nötropenik ateşin her aşamasında titiz bir tedavi planı sunmaktadır. Hasta odaklı bakım anlayışı, hızlı laboratuvar desteği ve 7/24 erişim olanağı ile enfeksiyon kaynaklı komplikasyon risklerini en aza indirmeyi hedeflemekteyiz.
