Non-Tüberküloz Mikobakteriler Süreci

Non-tüberküloz mikobakteriler (NTM), Mycobacterium tuberculosis kompleksi ve Mycobacterium leprae dışında kalan, çevresel kaynaklı yaklaşık 200 farklı mikobakteri türünü kapsayan geniş bir mikroorganizma grubudur. Bu bakteriler toprakta, doğal su kaynaklarında, musluk sularında, duş başlıklarında, hastane su sistemlerinde ve hatta ev içi nemlendiricilerde sıklıkla bulunmakta olup özellikle son yirmi yılda hem bağışıklığı baskılanmış hem de yapısal akciğer hastalığı bulunan bireylerde önemli bir patojen haline gelmiştir. Epidemiyolojik veriler, NTM enfeksiyonlarının insidansının yıllık olarak yüzde sekiz ile on arasında bir artış gösterdiğini, prevalansın altmış beş yaş üstü popülasyonda yüz binde kırk ile yüz arasında değiştiğini ortaya koymaktadır. Türkiye verilerinde de özellikle Mycobacterium avium kompleksi (MAC) ve Mycobacterium kansasii izolasyonlarının arttığı, bronşektazi ve kistik fibroz hastalarında kolonizasyon oranının yüzde on beşe ulaştığı bildirilmektedir. ICD-10 kodlamasında A31 grubunda yer alan bu hastalıklar, klinisyenler için tanı ve tedavi açısından ciddi zorluklar oluşturmaktadır. Tedavi süresinin uzunluğu, çoklu ilaç direnci, ilaç yan etkileri ve tedavi başarı oranlarının düşüklüğü göz önüne alındığında konunun multidisipliner yaklaşımı gerektirdiği açıktır.

Non-Tüberküloz Mikobakteri Enfeksiyonu Nedir?

Non-tüberküloz mikobakteriler, asido-rezistan boyanma özelliği gösteren, yavaş üreyen ve yüzey lipidleri açısından zengin hücre duvarına sahip aerobik basillerdir. Bu mikroorganizmalar Runyon sınıflamasına göre dört gruba ayrılır: foto-kromojenler (Grup I, M. kansasii, M. marinum), sko-tokromojenler (Grup II, M. scrofulaceum, M. szulgai), non-kromojenler (Grup III, M. avium, M. intracellulare, M. xenopi) ve hızlı üreyenler (Grup IV, M. abscessus, M. fortuitum, M. chelonae). Patofizyolojik olarak NTM enfeksiyonları, organizmanın inhalasyon, ingestiyon veya inokülasyon yoluyla konağa girmesinin ardından makrofaj fagositozuna direnç göstermesi ve granülomatöz inflamatuar yanıt oluşturmasıyla karakterizedir. Mikobakterilerin hücre duvarındaki mikolik asit zinciri, fagolizozomal füzyonu engelleyerek hücre içi yaşam döngüsünü mümkün kılar. Konakta IFN-gama ve IL-12 sinyalizasyonundaki defektler, TLR2 polimorfizmleri ve CFTR mutasyonları bu enfeksiyonlara yatkınlığı belirgin biçimde artırmaktadır. Klinik prezentasyon akciğer tutulumu, lenfadenit, deri ve yumuşak doku enfeksiyonu ile dissemine hastalık şeklinde dört ana fenotipe ayrılır. Mycobacterium avium kompleksi enfeksiyonlarda en sık izole edilen tür olup pulmoner olguların yaklaşık yüzde seksenini oluşturmaktadır.

Non-Tüberküloz Mikobakteri Enfeksiyonunun Nedenleri

NTM enfeksiyonlarının gelişiminde hem konak faktörleri hem de çevresel maruziyet belirleyici rol oynamaktadır. Çevresel kaynaklar arasında en sık karşılaşılanlar şehir şebeke suları, jakuziler, sıcak küvetler, yüzme havuzları, akvaryumlar, toprak ve doğal su birikintileridir. Mycobacterium avium kompleksi özellikle biyofilm oluşumu açısından oldukça başarılıdır ve klorlu sulara dirençlidir. Mycobacterium abscessus ise hastane ortamında ve cerrahi aletlerde kontaminasyon kaynağı olarak öne çıkmaktadır. Bireysel risk faktörleri arasında akciğer mimarisinin bozulduğu durumlar, immün defektler ve genetik yatkınlık yer alır.

• Yapısal akciğer hastalığı: Bronşektazi, KOAH, geçirilmiş tüberküloz sekeli, pnömokonyoz, idiyopatik pulmoner fibrozis
• Bağışıklık baskılanması: HIV/AIDS (CD4 sayısı 50 hücre/mikrolitrenin altında), solid organ nakli alıcıları, hematolojik malignite, uzun süreli kortikosteroid kullanımı
• Genetik yatkınlık: Mendelyan IFN-gama reseptör defekti, IL-12 reseptör defekti, STAT1 mutasyonu, CFTR mutasyonu, alfa-1 antitripsin eksikliği
• Anatomik faktörler: Skolyoz, pectus excavatum, mitral valv prolapsusu (Lady Windermere sendromu)
• İatrojenik nedenler: Anti-TNF tedavisi (infliksimab, adalimumab, etanercept), JAK inhibitörleri, kalıcı kateter ve protez varlığı
• Çevresel maruziyet: Akvaryum temizliği (M. marinum), dövme yapımı, kozmetik prosedürler, mezoterapi enjeksiyonları, jakuzi kullanımı (hot tub lung)
• Yaş ve cinsiyet: Postmenopozal kadınlar, ileri yaş, düşük vücut kitle indeksi (18 kg/m kare altında)
• Mesleki maruziyet: Madencilik, çiftçilik, sağlık çalışanları, akvaryum işletmecileri

Non-Tüberküloz Mikobakteri Enfeksiyonunun Belirtileri

NTM enfeksiyonlarının klinik belirtileri tutulan organa, etken mikobakteri türüne ve konağın bağışıklık durumuna göre belirgin farklılıklar gösterir. Pulmoner tutulumda en sık görülen tablo subakut başlangıçlı, haftalardan aylara uzanan inatçı kuru veya prodüktif öksürük, hemoptizi, halsizlik, gece terlemesi ve kilo kaybıdır. Lady Windermere sendromu olarak adlandırılan tabloda, postmenopozal kadınlarda öksürük refleksinin baskılanması nedeniyle sağ orta lob ve lingulada bronşektazik nodüler infiltrasyon gelişir. Fibrokavi-ter form ise yapısal akciğer hastalığı olan erkeklerde apikal kaviter lezyonlarla seyreder ve tüberkülozu taklit eder. Hot tub lung tablosu ise jakuzi kullanımı sonrası gelişen hipersensitivite pnömonitidir ve ateş, dispne, hipoksemi ile prezente olur.

Ekstrapulmoner Belirtiler

• Servikal lenfadenit: Genellikle iki ile beş yaş arası çocuklarda tek taraflı, ağrısız, fistülize olabilen lenf nodu büyümesi
• Deri ve yumuşak doku: Granülomatöz nodüller, ülserler, sporotrikoid yayılım, sıklıkla M. marinum kaynaklı yüzücü granülomu
• Tenosinovit ve septik artrit: Özellikle el bileği ve parmak eklemlerinde kronik ağrı, şişlik, hareket kısıtlılığı
• Kateter ilişkili bakteriyemi: Ateş, titreme, hemodinamik instabilite, M. fortuitum ve M. abscessus sık etkenler
• Dissemine hastalık: AIDS hastalarında ateş, hepatosplenomegali, pansitopeni, kilo kaybı triadı
• Göz tutulumu: Keratit, korneal ülser (özellikle LASİK sonrası M. chelonae), endoftalmit
• Buruli ülseri: M. ulcerans nedenli ekstremite ülserleri, ağrısız fakat ilerleyici
• Kemik tutulumu: Vertebra ve uzun kemiklerde osteomiyelit, soğuk apse formasyonu

Non-Tüberküloz Mikobakteri Enfeksiyonunda Tanı

NTM enfeksiyonlarının tanısı, ATS/IDSA 2020 rehberine göre klinik, radyolojik ve mikrobiyolojik kriterlerin birlikte değerlendirilmesini gerektirir. Tanı için pulmoner formda en az iki ayrı balgam kültüründe veya bir bronkoalveoler lavaj kültüründe NTM üremesi şarttır. Mikrobiyolojik tanıda Löwenstein-Jensen ve Middlebrook 7H10 katı besiyerleri ile MGIT (Mycobacterial Growth Indicator Tube) sıvı besiyeri kullanılır. Tür düzeyinde tanımlama için MALDI-TOF kütle spektrometresi, hsp65 ve rpoB gen sekanslaması ile line-probe assay yöntemleri uygulanır. Klaritromisin direnci taraması için erm(41) geni özellikle M. abscessus subsp. abscessus için kritik öneme sahiptir.

Laboratuvar ve Görüntüleme Bulguları

• Tam kan sayımı: Anemi (Hb 11 g/dL altında), lenfopeni, hafif lökositoz, dissemine hastalıkta pansitopeni
• Akut faz reaktanları: CRP 20 ile 80 mg/L arasında, sedimentasyon hızı 40 ile 90 mm/saat arasında
• Karaciğer fonksiyonları: Dissemine hastalıkta ALP yüksekliği (300 U/L üzerinde), hafif transaminaz artışı
• HIV testi: Tüm hastalarda mutlaka çalışılmalı, CD4 sayısı belirlenmeli, viral yük ölçülmeli
• Yüksek çözünürlüklü toraks BT: Sentilobüler nodüller, tree-in-bud paterni, silindirik bronşektazi, mozaik atenüasyon, kavitasyon
• İnterferon gama salınım testi (IGRA): Tüberkülozu dışlamak için negatif olmalı (ancak çapraz reaksiyon olabilir)
• Histopatoloji: Kazeifiye olmayan veya az kazeifiye granülom, asido-rezistan basil pozitifliği
• Antimikrobiyal duyarlılık testi: Klaritromisin, amikasin, moksifloksasin, linezolid için MİK değerleri
• Galaktomannan ve beta-D-glukan: Aspergilloz ile ayırıcı tanıda yardımcı
• Bronkoskopi ve transbronşiyal biyopsi: Balgam üretemeyen hastalarda endike

Non-Tüberküloz Mikobakteri Enfeksiyonunda Ayırıcı Tanı

NTM enfeksiyonlarının klinik ve radyolojik bulguları pek çok hastalıkla örtüşebildiği için ayırıcı tanı titizlikle yapılmalıdır. Hatalı tanı, yıllar süren gereksiz antitüberküloz tedavi veya tedavi gecikmesine yol açabilir. Aşağıdaki hastalıklar mutlaka düşünülmelidir.

• Akciğer tüberkülozu: Apikal kavitasyon, pozitif IGRA, M. tuberculosis PCR pozitifliği ile ayrılır, kazeifiye granülom belirgin
• Pulmoner aspergilloz: Galaktomannan ve beta-D-glukan pozitifliği, hava hilali işareti, BT görüntülemesinde halo bulgusu
• Bronşiektazi sendromları: Kistik fibroz, primer silier diskinezi, alfa-1 antitripsin eksikliği
• Sarkoidoz: Bilateral hiler lenfadenopati, ACE düzeyi yüksekliği, kazeifiye olmayan granülom
• Akciğer kanseri: Soliter pulmoner nodül, PET-BT incelemesinde yüksek SUV, transtorasik biyopsi gerekli
• Toplum kökenli pnömoniler: Akut başlangıç, lober konsolidasyon, lökositoz
• Kronik nekrotizan aspergilloz: KOAH zemininde yavaş ilerleyen kavitasyon, IgG antikor pozitifliği
• Lenfoma: B semptomları, mediastinal lenfadenopati, biyopsi ile doğrulama gerekli
• Nokardiyoz: İmmünsupresif hastalarda dissemine paterler, modifiye asido-rezistan boyama pozitifliği

Non-Tüberküloz Mikobakteri Enfeksiyonunun Tedavisi

NTM enfeksiyonlarının tedavisi türe özgü, uzun süreli ve kombinasyon antimikrobiyal tedavi gerektirir. Tedavi planlaması mutlaka enfeksiyon hastalıkları uzmanı tarafından, antimikrobiyal duyarlılık testleri sonuçlarına göre düzenlenmelidir. Mycobacterium avium kompleksi için standart rejim makrolid (klaritromisin 500 mg iki kez günde veya azitromisin 250-500 mg günlük), rifampisin (10 mg/kg, maksimum 600 mg günlük) ve etambutol (15 mg/kg günlük) kombinasyonudur. Kavi-ter veya ileri hastalıkta amikasin (15 mg/kg intravenöz veya inhalasyon yoluyla) eklenir. Tedavi süresi balgam kültürünün negatifleşmesinden sonra en az 12 ay olmalı, toplam tedavi 18-24 ay sürmelidir.

Tür Bazlı Tedavi Yaklaşımları

• Mycobacterium kansasii: İzoniazid 300 mg, rifampisin 600 mg, etambutol 15 mg/kg ile 12 ay tedavi yeterlidir
• Mycobacterium abscessus: En zorlu form, indüksiyon fazında amikasin, sefoksitin (12 g/gün) veya imipenem (1 g üç kez günde) ve makrolid kombinasyonu, idame fazında inhale amikasin, klofazimin, linezolid kullanılır
• Mycobacterium marinum: Klaritromisin 500 mg iki kez günde + etambutol 15 mg/kg, üç-dört ay tedavi
• Mycobacterium fortuitum: Doksisiklin, siprofloksasin, trimetoprim-sulfametoksazol kombinasyonu
• Dissemine MAC (HIV pozitif): Klaritromisin + etambutol + rifabutin, antiretroviral tedavi ile birlikte
• Cerrahi rezeksiyon: Lokalize kaviter lezyonlar, refrakter hastalık ve hemoptizi durumlarında düşünülür
• İmmünomodülatör tedavi: IFN-gama eksikliğinde rekombinan IFN-gama, GM-CSF inhalasyonu
• Yeni ajanlar: Bedakilin, delamanid, omadasiklin seçilmiş olgularda umut verici sonuçlar göstermektedir

Non-Tüberküloz Mikobakteri Enfeksiyonunda Komplikasyonlar

NTM enfeksiyonları tedavi edilmediğinde veya tedaviye rağmen ilerlediğinde ciddi morbidite ve mortaliteye yol açabilir. Pulmoner formda en sık görülen komplikasyonlar masif hemoptizi, sekonder bakteriyel enfeksiyonlar, solunum yetmezliği ve kor pulmonaledir. Dissemine hastalıkta ise multiorgan yetmezliği gelişebilir. Tedavi ilişkili komplikasyonlar da klinik olarak son derece önemlidir.

• Masif hemoptizi: Bronşiyal arter embolizasyonu veya cerrahi müdahale gerektirebilir, mortalite yüksek
• Sekonder pnömoniler: Pseudomonas aeruginosa, S. aureus süperenfeksiyonları sık
• Solunum yetmezliği: Kronik tip 2 solunum yetmezliği, non-invaziv ventilasyon ihtiyacı
• İlaç toksisitesi: Etambutol kaynaklı optik nörit, aminoglikozid ototoksisite ve nefrotoksisite, makrolid ilişkili QT uzaması
• Karaciğer toksisitesi: Rifampisin ve izoniazid ilişkili hepatit, transaminaz yüksekliği
• Hematolojik yan etkiler: Linezolid kaynaklı miyelosüpresyon, klofazimin ile pigmentasyon
• İmmün rekonstitüsyon inflamatuar sendromu (IRIS): HIV hastalarında ART başlangıcı sonrası
• Tedavi başarısızlığı ve direnç gelişimi: Monoterapi veya yetersiz dozlarda sıktır
• Ölüm: Beş yıllık mortalite oranı tedavi alan hastalarda yüzde 25-40 arasında değişmektedir

Non-Tüberküloz Mikobakteri Enfeksiyonundan Korunma

NTM enfeksiyonlarından korunma, çevresel maruziyetin azaltılması ve risk gruplarında erken tanı ile mümkündür. Bu mikroorganizmaların doğal su kaynaklarında yaygın bulunması nedeniyle tamamen kaçınmak mümkün değildir; ancak risk grubundaki bireyler için belirli önlemler alınabilir. Hastane ortamında özellikle endoskopik ekipman ve cerrahi aletlerin sterilizasyonu kritik öneme sahiptir.

• Su kullanımı: Risk grubundaki hastalar duş yerine küvet kullanmalı, duş başlıkları düzenli olarak ısıtılarak dezenfekte edilmeli
• Jakuzi ve sıcak küvetlerden kaçınma: Özellikle KOAH ve bronşektazi hastalarında
• Akvaryum güvenliği: Akvaryum temizliği sırasında eldiven kullanımı, deri yaralarının korunması
• Hastane su sistemleri: Periyodik klorlama, ısı dezenfeksiyonu (60 derece üzerinde), filtre takılması
• Endoskop sterilizasyonu: Glutaraldehit veya ortofitalaldehid ile yüksek seviye dezenfeksiyon
• Cerrahi enjeksiyonlar: Steril teknik, tek kullanımlık ekipman, kozmetik prosedürlerde sertifikalı klinik tercihi
• İmmünsupresif hastalarda profilaksi: CD4 sayısı 50 hücre/mikrolitrenin altındaki HIV hastalarında azitromisin 1200 mg haftalık MAC profilaksisi
• Tütün ve alkol kullanımının azaltılması: Akciğer savunmasını korumak için
• Beslenme desteği: Düşük BMI hastalarda kalori ve protein desteği

Ne Zaman Doktora Başvurulmalı?

NTM enfeksiyonları sinsi seyirli olduğundan tanıda gecikme sıktır. Aşağıdaki belirti ve durumlarda mutlaka enfeksiyon hastalıkları veya göğüs hastalıkları uzmanına başvurulmalıdır.

• Üç haftadan uzun süren inatçı öksürük, özellikle hemoptizi eşlik ediyorsa
• Açıklanamayan kilo kaybı (altı ayda yüzde 10 üzerinde) ve gece terlemesi
• Bronşektazi tanılı hastalarda alevlenme sıklığında artış
• HIV hastalarında inatçı ateş, ishal ve ekstremite zayıflığı
• Akvaryum temizliği veya su kaynaklı temas sonrası geçmeyen deri lezyonları
• Çocuklarda büyüyen, ağrısız servikal lenf nodu
• Kozmetik prosedür sonrası inflamatuar nodüller, apse oluşumu
• Antitüberküloz tedaviye yanıtsız kavi-ter akciğer hastalığı
• Kateter ilişkili tekrarlayan ateş atakları
• Kontakt lens kullanımı sonrası inatçı keratit

Non-tüberküloz mikobakteri enfeksiyonları, doğru tanı ve uzun süreli kombine antimikrobiyal tedavi ile başarılı şekilde yönetilebilen ancak titiz bir takip gerektiren karmaşık bir hastalık grubudur. Hastalığın seyrinde tedavi başarısı; etken türün doğru saptanması, antimikrobiyal duyarlılık sonuçlarına dayalı rasyonel ilaç seçimi, hasta uyumu ve eşlik eden hastalıkların kontrolü ile doğrudan ilişkilidir. Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz, modern moleküler tanı yöntemleri, gelişmiş mikobakteri laboratuvar olanakları ve multidisipliner yaklaşım anlayışıyla NTM enfeksiyonu olan hastalara güncel uluslararası rehberlere uygun, bireyselleştirilmiş tedavi hizmeti sunmaktadır. Pulmoner formdan dissemine hastalığa kadar tüm NTM tablolarında, göğüs hastalıkları, radyoloji, patoloji ve cerrahi branşlarımızla yakın iş birliği içinde, hastalarımızın tanı ve tedavi sürecinin her aşamasında yanlarındayız.