Nokardioz Nedir?

Nokardioz, Nocardia cinsi aerobik aktinomicetlerin neden olduğu, akut, subakut veya kronik seyirli, fırsatçı bir bakteriyel enfeksiyon hastalığıdır. ICD-10 sınıflamasında A43 koduyla yer alan bu hastalık, dünya genelinde yıllık insidansı milyonda iki ila altı olarak bildirilmektedir; ancak immünsüprese populasyonun artması ile birlikte vaka sayıları belirgin bir yükseliş göstermektedir. Nocardia türleri toprakta, çürüyen bitki dokularında, suda ve organik maddelerde yaygın olarak bulunan saprofitik mikroorganizmalardır. Otuz beş ile altmış yaş aralığındaki erkeklerde kadınlara oranla yaklaşık üç kat daha sık karşılaşılır. Hastalığın klinik prezentasyonu pulmoner, kutanöz, sistemik ve serebral formlar olarak gruplandırılmakta; pulmoner tutulum vakaların yaklaşık yüzde altmış beşini, kutanöz tutulum yüzde on beşini, dissemine ve santral sinir sistemi tutulumu ise yüzde yirmisini oluşturmaktadır. İnhalasyon ana bulaş yolu olup, deri yaralanmaları doğrudan inokülasyon ile kutanöz nokardiyoza zemin hazırlar. Nokardiyoz, transplantasyon alıcıları, uzun süreli kortikosteroid kullananlar, HIV pozitif bireyler, hematolojik maligniteler ve kronik akciğer hastalığı olan kişilerde özellikle ağır seyretmektedir. Mortalite oranı dissemine vakalarda yüzde kırklara, beyin tutulumunda ise yüzde elliye kadar çıkabilmektedir. Erken tanı ve uygun antimikrobiyal tedavi ile hastalığın seyri belirgin biçimde iyileştirilebilmektedir.

Nokardioz Nedir?

Nokardioz, Nocardia asteroides kompleksi başta olmak üzere, N. brasiliensis, N. farcinica, N. nova, N. otitidiscaviarum, N. cyriacigeorgica ve N. abscessus gibi türlerin neden olduğu polimorfik klinik tablolarla seyreden bir enfeksiyondur. Nocardia bakterileri kısmi asit-fast pozitif boyanan, gram pozitif, dallanan, filamentöz aerob bakterilerdir. Hastalığın patofizyolojisinde temel mekanizma, mikroorganizmaların inhalasyon ya da inokülasyon yoluyla konağa girmesinin ardından konak immün yanıtına direnç göstermesidir. Nocardia türleri makrofaj fagolizozom füzyonunu inhibe edebilen, süperoksit dismutaz ve katalaz enzimleri aracılığıyla oksidatif strese karşı koyabilen bakterilerdir.

Patofizyolojik Mekanizmalar

Bakterilerin akciğere girişinin ardından alveolar makrofajlar tarafından fagosite edilirler ancak intraselüler yaşam kabiliyetleri sayesinde hücre içinde çoğalmaya devam ederler. T hücre aracılı immünite hastalığın kontrolünde temel rol oynar; bu nedenle hücresel immünitenin bozulduğu durumlarda enfeksiyon ilerleyici karakter kazanır. Hastalık başlangıçta süpüratif, nekrotizan pnömoni şeklinde ortaya çıkar; ardından kavitasyon, plevral tutulum ve hematojen yayılım gelişebilir. Beyin tutulumu, dissemine hastalığın en sık görülen ekstrapulmoner formudur ve karakteristik olarak çoklu beyin abseleri şeklinde prezente olur. Doku düzeyinde nötrofil infiltrasyonu baskın olup, granülom oluşumu nadirdir; bu özellik nokardiyozun tüberkülozdan önemli bir farkıdır.

Nokardioz Nedenleri ve Risk Faktörleri

Nokardioz gelişiminde temel etken, immün sistem yanıtının zayıflamasıdır. Etken bakterilerin çevresel kaynaklardan inhalasyon ya da kutanöz inokülasyon yoluyla alınması ile enfeksiyon başlar. Risk faktörleri arasında en önemlisi solid organ transplantasyonudur; akciğer, kalp, böbrek ve karaciğer transplantasyonu sonrasındaki ilk altı ay yüksek risk dönemidir. Hematopoetik kök hücre transplantasyonu sonrası graft versus host hastalığı varlığı da önemli bir risk faktörüdür. Uzun süreli yüksek doz kortikosteroid tedavisi, prednizon eşdeğeri günde yirmi miligramın üzerinde dört haftadan uzun süreli kullanımlarda risk belirgin artar.

Diğer Predispozan Faktörler

HIV enfeksiyonu, özellikle CD4 T lenfosit sayısının yüz hücre bölü mikrolitrenin altına düştüğü durumlar, nokardiyoz açısından yüksek risk oluşturur. Kronik granülomatöz hastalık, malign hematolojik bozukluklar, lenfoma, tümör nekroz faktörü alfa inhibitörleri ile biyolojik tedaviler, alemtuzumab ve rituksimab kullanımı diğer önemli risk faktörleridir. Diabetes mellitus, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, bronşiektazi, alkolizm, malnutrisyon ve siroz da nokardiyoz açısından zemin hazırlayan durumlar arasındadır. Bahçeyle uğraşanlar, çiftçiler ve toprak işçileri kutanöz inokülasyon riski açısından dikkat edilmesi gereken meslek gruplarıdır. İmmün yetkin bireylerde de pulmoner nokardiyoz görülebilir; bu hastalarda altta yatan bronşiektazi ya da kistik fibrozis sıklıkla mevcuttur.

Nokardioz Belirtileri ve Klinik Bulgular

Nokardiyozun klinik prezentasyonu tutulan organa göre değişmektedir. Pulmoner nokardiyozda en sık karşılaşılan semptomlar prodüktif öksürük, mukopürülan veya kanlı balgam, ateş, gece terlemesi, kilo kaybı, plöritik göğüs ağrısı, dispne ve halsizliktir. Hastalığın seyri akut, subakut ya da kronik olabilir; kronik form tüberkülozu yakından taklit edebilir. Düşük dereceli ateş, anoreksi, halsizlik ve kilo kaybı haftalar boyunca sinsi bir şekilde ilerleyebilir. Kavitasyon, plevral efüzyon ve ampiyem gelişebilir.

Kutanöz ve Santral Sinir Sistemi Bulguları

Kutanöz nokardiyozda primer inokülasyon sonrası ülserleşen lezyonlar, subkutan abseler, sporotrikoid lenfanjit benzeri lineer nodüller ve miçetom tablosu izlenebilir. Lezyonlar sıklıkla travma alanlarında, özellikle alt ekstremitelerde gelişir. Santral sinir sistemi tutulumunda baş ağrısı, mental durum değişiklikleri, fokal nörolojik defisitler, hemiparezi, afazi, görme bozuklukları, nöbet ve kafa içi basınç artışı bulguları gözlenir. Beyin abseleri tipik olarak çoklu, kontrast tutulumu gösteren lezyonlar şeklinde karşımıza çıkar. Dissemine hastalıkta cilt, eklem, kemik, böbrek, perikard, retina ve diğer organ tutulumu görülebilir. Endokardit, perikardit ve septik artrit nadir ancak ciddi klinik tablolardır.

Nokardioz Tanı Yöntemleri

Nokardioz tanısı klinik şüphe, mikrobiyolojik kültür ve histopatolojik inceleme ile konulur. Hastalığın altın standart tanı yöntemi mikrobiyolojik kültürdür. Balgam, bronkoalveolar lavaj sıvısı, doku biyopsisi, beyin omurilik sıvısı ve abse içeriği aerob koşullarda kanlı agar, çikolata agar ve Sabouraud dekstroz agarda kültüre edilir. Nocardia türleri yavaş üreyen mikroorganizmalardır; üç ila yirmi bir gün arasında kolonizasyon görülebilir. Bu nedenle laboratuvarın klinik şüphe konusunda bilgilendirilmesi büyük önem taşır. Modifiye Kinyoun ve Ziehl-Neelsen boyalarında kısmi asit-fast pozitiflik tipiktir. Tür düzeyinde tanımlama 16S rRNA gen sekanslama ya da MALDI-TOF kütle spektrometresi ile yapılır.

Laboratuvar ve Görüntüleme Bulguları

Rutin laboratuvar testlerinde lökositoz görülebilir; beyaz küre sayısı normal değer olan dört bin ile on bin hücre bölü mikrolitre aralığının üzerine çıkarak on iki bin ile yirmi bin arasında olabilir. Eritrosit sedimentasyon hızı saatte yirmi milimetrenin üzerinde, sıklıkla altmış ile yüz milimetre arasında bulunur. C-reaktif protein elli ile iki yüz miligram bölü litre düzeylerine çıkabilir. Kronik enfeksiyonda anemi ve hipoalbuminemi gelişebilir. Akciğer grafisinde nodüler infiltratlar, konsolidasyon, kavitasyon, plevral efüzyon ve apikal lezyonlar saptanır. Bilgisayarlı tomografi tipik olarak çoklu nodül, abse, kavite ve buzlu cam alanları gösterir. Beyin tutulumunda kontrastlı manyetik rezonans görüntülemede çoklu, halka tarzı kontrast tutan lezyonlar izlenir. Pulmoner nokardiyoz tanısı alan tüm hastalarda santral sinir sistemi taraması yapılması önerilmektedir; çünkü beyin tutulumu yüzde otuza varan oranlarda asemptomatik olabilir.

Nokardioz Ayırıcı Tanı

Nokardiyoz, klinik ve radyolojik açıdan birçok hastalıkla karışabilir. Birinci ayırıcı tanı tüberkülozdur; her iki hastalık da kronik öksürük, kilo kaybı, gece terlemesi ve apikal akciğer tutulumu ile seyreder ancak tüberkülozda asit-fast basil tam pozitif boyanır, granülom oluşumu belirgindir, interferon gama salınım testi pozitiftir. İkinci olarak aktinomikoz ayrılmalıdır; aktinomikoz anaerob koşullarda ürer, kısmi asit-fast pozitif değildir, sülfür granülleri içerir ve çoğunlukla immün yetkin bireylerde görülür. Üçüncü olarak invaziv aspergilloz, immünsüprese hastalarda nodüler ve kaviter pulmoner lezyonlar açısından ayırıcı tanıda yer almalıdır; galaktomannan ve beta D glukan testleri aspergilloz tanısında yardımcıdır. Dördüncü olarak akciğer kanseri, özellikle nodüler nokardiyozda, biyopsi ile dışlanmalıdır. Beşinci olarak diğer fırsatçı enfeksiyonlar, kriptokokkoz, Pneumocystis jirovecii pnömonisi, sitomegalovirüs pnömonisi ve atipik mikobakteri enfeksiyonları ayırıcı tanıda yer almalıdır.

Nokardioz Tedavisi

Nokardioz tedavisinin temel taşı sülfonamidler, özellikle trimetoprim sülfametoksazol kombinasyonudur. Tedavi protokolü hastalığın yaygınlığına ve immün durumuna göre düzenlenir. Pulmoner ya da yumuşak doku tutulumunda trimetoprim sülfametoksazol günde beş ile on miligram bölü kilogram trimetoprim komponenti üzerinden, iki ile dörde bölünmüş dozlarda kullanılır. Santral sinir sistemi tutulumu, dissemine hastalık ve immünsüprese vakalarda kombinasyon tedavisi tercih edilir. İmipenem günde iki gram, dört eşit doza bölünmüş şekilde, intravenöz; amikasin günde on beş miligram bölü kilogram, ikiye bölünmüş şekilde intravenöz; seftriakson günde iki gram intravenöz; linezolid günde bir iki gram, ikiye bölünmüş oral veya intravenöz olarak kullanılabilir.

Tedavi Süresi ve Takip

Tedavi süresi pulmoner ya da yumuşak doku tutulumunda altı ila on iki ay, santral sinir sistemi tutulumu ya da dissemine hastalıkta on iki ay ve üzerindedir. İmmünsüprese hastalarda tedavi süresi daha da uzayabilir; sekonder profilaksi gerekebilir. Tür bazlı duyarlılık testi yapılması önerilir; Nocardia farcinica özellikle seftriakson ve trimetoprim sülfametoksazole yüksek direnç oranları nedeniyle dikkat gerektirir. Tedavi süresince klinik yanıt, eritrosit sedimentasyon hızı, C-reaktif protein ve görüntüleme bulguları takip edilir. Hematolojik yan etkiler, böbrek fonksiyonları, karaciğer enzimleri ve elektrolit dengesi düzenli olarak izlenmelidir. Beyin abselerinde üç santimetreyi aşan, klinik kötüleşmeye yol açan ya da tıbbi tedaviye yanıt vermeyen lezyonlarda cerrahi drenaj endikasyonu bulunur.

Nokardioz Komplikasyonları

Nokardioz, geç tanı ve yetersiz tedavi durumunda ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Pulmoner tutulumda ampiyem, bronkoplevral fistül, mediastinit, perikardit ve solunum yetmezliği gelişebilir. Hematojen yayılım sonucu beyin abseleri, menenjit, ventrikülit, septik şok ve çoklu organ yetmezliği gözlenebilir. Beyin abselerinin rüptürü ventrikülit, intrakraniyal hipertansiyon, herniasyon ve mortaliteyle sonuçlanabilir. Eklem ve kemik tutulumunda osteomyelit, septik artrit ve patolojik kırıklar; göz tutulumunda endoftalmit ve kalıcı görme kaybı gelişebilir. Endokardit, özellikle protez kapaklı hastalarda, ciddi kapak yetmezliği ve sistemik embolilere neden olabilir. Tedavi süresince trimetoprim sülfametoksazol kullanımına bağlı hiperkalemi, böbrek fonksiyon bozukluğu, kemik iliği baskılanması, kütanöz reaksiyonlar ve Stevens-Johnson sendromu gibi yan etkiler görülebilir. Linezolid kullanımına bağlı trombositopeni, periferik nöropati ve laktik asidoz dikkat gerektirir.

Nokardiozdan Korunma ve Önleme

Nokardiyozdan korunmanın temeli, immünsüprese bireylerin çevresel maruziyetten korunması ve fırsatçı enfeksiyon profilaksisidir. Solid organ transplant alıcıları, yüksek doz kortikosteroid kullananlar ve diğer yüksek risk grupları toprakla doğrudan teması ve toz oluşturan aktiviteleri sınırlandırmalıdır. Bahçe işleri sırasında uygun maske, eldiven ve kapalı ayakkabı kullanımı önerilir. Pneumocystis jirovecii profilaksisi için kullanılan trimetoprim sülfametoksazolün haftada üç gün uygulanması nokardiyoz açısından da kısmi koruyucu etki sağlar; ancak tam koruma sunmamaktadır.

İmmün Sistem Korunması

Altta yatan immünsüpresif tedavinin en düşük etkin doza titrasyonu, kontrol altında tutulan altta yatan hastalıkların yönetimi, beslenme desteği, fiziksel aktivite ve düzenli takip nokardiyoz dahil tüm fırsatçı enfeksiyonlardan korunmada esastır. Hastane ortamında özellikle yapım onarım çalışmalarının yapıldığı dönemlerde immünsüprese hastalar için ek önlemler alınmalıdır. Yüksek riskli hastalarda nokardiyoz ile uyumlu semptomlar gelişmesi durumunda erken görüntüleme ve mikrobiyolojik tetkik yapılması, geç tanıya bağlı morbidite ve mortaliteyi azaltır. Hastalığın bulaşıcı olmadığı, kişiden kişiye geçmediği unutulmamalıdır.

Ne Zaman Doktora Başvurulmalı

İmmünsüprese bireylerde, transplant alıcılarında, yüksek doz kortikosteroid kullananlarda ve HIV pozitif bireylerde iki haftadan uzun süredir devam eden öksürük, balgam, ateş, kilo kaybı, gece terlemesi, dispne ya da plöritik göğüs ağrısı şikayetlerinde acil değerlendirme gerekir. Açıklanamayan baş ağrısı, mental durum değişiklikleri, fokal nörolojik defisitler, nöbet ya da görme bozuklukları beyin tutulumu açısından mutlaka araştırılmalıdır. Antibiyotik tedavisine yanıtsız nodüler ya da kaviter akciğer lezyonları, geçmeyen cilt lezyonları, abse oluşumu ve fistül gelişimi ileri tetkik gerektiren durumlardır. Yüksek ateş, solunum sıkıntısı, bilinç değişiklikleri ve hızlı klinik kötüleşme acil servis başvurusu gerektirir.

Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz, nokardiyoz tanı ve tedavisinde uluslararası rehberler doğrultusunda kapsamlı bir yaklaşım sergilemektedir. Modern mikrobiyoloji laboratuvarımızda Nocardia türlerinin izolasyonu, MALDI-TOF kütle spektrometresi ile tür düzeyinde tanımlama ve antimikrobiyal duyarlılık testleri yapılmaktadır. İleri görüntüleme yöntemlerimiz, transplantasyon ekibimiz, göğüs hastalıkları ve nöroloji uzmanlarımızla koordineli çalışan multidisipliner ekibimiz, immünsüprese hastalar başta olmak üzere tüm hastalarımıza bireyselleştirilmiş tedavi planları sunmaktadır. Erken tanı, uygun antimikrobiyal seçimi, yeterli süreli kombinasyon tedavisi, gerektiğinde cerrahi destek ve uzun dönem takip yaklaşımımız ile hastalarımızın yaşam kalitesini ve sağkalımını artırmayı hedeflemekteyiz. Şüpheli klinik bulguları olan tüm bireyler için kapımız her zaman açıktır.