Koksidioidomikoz, Coccidioides immitis ve Coccidioides posadasii adlı dimorfik mantarların neden olduğu, halk arasında vadi humması olarak da bilinen sistemik bir mantar enfeksiyonudur. ICD-10 sınıflamasında B38 kodu altında yer alan hastalık, başlıca Amerika Birleşik Devletleri nin güneybatı eyaletleri olan Arizona, California, Nevada, New Mexico, Texas ve Utah ile Meksika nın kuzeyi, Orta Amerika ve Güney Amerika nın bazı bölgelerinde endemik olarak bulunur. Endemik bölgelerde yıllık 150.000 yeni olgu tahmin edilmekte, ancak vakaların büyük çoğunluğu bildirilmemektedir. Arizona da yıllık insidans 100.000 nüfus başına 100 ile 150 arasında değişmekte olup ülkemizde seyahat ilişkili olgular nadir de olsa görülmektedir. Hastalık tüm yaş gruplarını etkileyebilir; ancak ileri yaş, gebelik ve immün baskılanma ciddi seyir için risk faktörleridir. Klinik spektrum asemptomatik enfeksiyondan akut pnömoniye, kronik pulmoner hastalığa ve dissemine forma kadar geniş bir yelpazede seyreder. Maruz kalan kişilerin yaklaşık %60 ı asemptomatik kalırken, %40 ı semptomatik akut hastalık geliştirir; bu olguların %5 ile %10 unda kronik pulmoner sekel, %1 inde ise dissemine hastalık ortaya çıkmaktadır.
Koksidioidomikoz Nedir?
Koksidioidomikoz, dimorfik mantarlar olan Coccidioides türlerinin alveollere ulaşan artrokonidya formunun inhalasyonu sonucu gelişen sistemik enfeksiyondur. Etken, çöl ikliminin hakim olduğu kuru, alkali toprakta küf formunda yaşar ve özellikle yağışlardan sonra gelişip kuraklık dönemlerinde sporlanır. İnhale edilen artrokonidya, akciğer alveollerinde yuvarlaklaşarak küresel yapı olan sferül formuna dönüşür. Sferüller içinde gelişen yüzlerce endospor, sferülün rüptürü ile çevre dokuya yayılır ve yeni sferüller oluşturur. Bu özgün yaşam döngüsü, koksidioidomikozu diğer dimorfik mantar enfeksiyonlarından ayıran en önemli mikrobiyolojik özelliktir. Patofizyolojide hücresel bağışıklık yanıtının rolü merkezidir; CD4 pozitif T lenfositlerin Th1 yönlü yanıtı ve IFN-gama üretimi enfeksiyonun kontrolü için kritiktir. Yetersiz hücresel immün yanıt durumunda mantar hematojen yolla deri, kemik, eklem ve merkezi sinir sistemine yayılır. Granülomatöz inflamasyon yanıtın temelini oluşturur. İnkübasyon süresi 7 ile 21 gün arasında değişir.
Koksidioidomikoz Nedenleri ve Risk Faktörleri
Hastalığın temel nedeni, endemik bölgelerin kuru toprağında bulunan Coccidioides türlerinin artrokonidyalarının solunum yoluyla alınmasıdır. Toprak kazısı, inşaat çalışmaları, arkeolojik kazılar, askeri tatbikatlar, deprem ve toz fırtınaları sırasında salınan artrokonidyalar geniş alanlara yayılarak salgın boyutunda olgulara neden olabilir. 1994 Northridge depremi sonrası 200 den fazla olgu, San Joaquin Vadisi nde rüzgarlı günlerde insidansta belirgin artış bunun klasik örnekleridir. Risk faktörleri arasında siyah ırk, Filipinli kökenli olmak, Asya kökenli olmak ciddi hastalık riskini artıran genetik faktörlerdendir. Bu popülasyonlarda dissemine hastalık riski 5 ile 10 kat daha yüksektir. Gebelik özellikle üçüncü trimesterde dissemine hastalık riskini ciddi şekilde artırır. HIV/AIDS, organ nakli alıcıları, kortikosteroid kullanımı 20 mg/gün üzeri prednizolon eşdeğeri, anti-TNF tedavi, lenfoma, lösemi, diabetes mellitus ve hemodiyaliz hastaları yüksek risk grubundadır. Erkek cinsiyet, ileri yaş, kan grubu B ve AB de daha sık dissemine hastalık görüldüğü bildirilmiştir. HLA sınıf II antijenlerinden HLA-DRB1 ile ciddi hastalık arasında ilişki gösterilmiştir.
Koksidioidomikoz Belirtileri
Klinik tablo asemptomatik enfeksiyondan dissemine ölümcül hastalığa kadar değişkenlik gösterir. Akut koksidioidomikozda ateş, kuru veya prodüktif öksürük, plöritik göğüs ağrısı, halsizlik, miyalji, baş ağrısı, gece terlemesi ve kilo kaybı tipiktir. Eritema nodozum bacaklarda kırmızı, ağrılı, hassas nodüller şeklinde ortaya çıkar ve özellikle genç kadınlarda sık görülür; çöl romatizması adıyla bilinen artralji ve eritema nodozum kombinasyonu klasik bir tablodur. Eritema multiforme döküntüleri de eşlik edebilir. Kronik pulmoner formda yıllar süren prodüktif öksürük, hemoptizi, dispne ve kilo kaybı belirgindir; pulmoner nodül ve kavite oluşumu sıktır. Dissemine koksidioidomikozda en sık deri, kemik, eklem ve merkezi sinir sistemi tutulur. Menenjit en korkulan komplikasyondur; baş ağrısı, ateş, ense sertliği, mental durum değişikliği, kraniyel sinir felçleri ve hidrosefali ile prezente olabilir.
Ana Klinik Bulgular
- Pulmoner: Ateş, öksürük, plöritik ağrı, hemoptizi, gece terlemesi
- Cilt: Eritema nodozum, eritema multiforme, ülseratif lezyonlar, granüloma
- Kas-iskelet: Artralji, septik artrit, osteomiyelit, vertebral tutulum
- MSS: Kronik menenjit, hidrosefali, kraniyel sinir felçleri, koma
- Sistemik: Lenfadenopati, hepatomegali, kilo kaybı, halsizlik
Koksidioidomikoz Tanısı
Tanı, endemik bölgeye seyahat öyküsü ya da yaşam ile başlar ve klinik şüphe esastır. Akciğer grafisinde tek taraflı veya bilateral konsolidasyon, hiler lenfadenopati, plevral effüzyon, ince duvarlı kavite, miliyer infiltrat ve pulmoner nodül gözlenebilir. Yüksek çözünürlüklü tomografi ek bulguları daha ayrıntılı gösterir. Laboratuvarda eozinofili %5 ile %20 oranında saptanabilir; bu bulgu eritema nodozum varlığında daha belirgindir. Eritrosit sedimantasyon hızı yüksekliği yaygındır. Serolojik testler tanının temel taşıdır. İmmunodiffüzyon ile IgM yanıtı erken dönemde, IgG yanıtı geç dönemde tespit edilir. Kompleman fiksasyon testi titresi 1/16 ve üzeri kronik veya dissemine hastalığı düşündürür; menenjitte BOS kompleman fiksasyon pozitifliği tanı koydurur. Enzim immunoassay yöntemleri yüksek duyarlılık sunar. Kültür Sabouraud agarda 1 ile 2 hafta içinde küf üremesi sağlar; ancak laboratuvar bulaş riski nedeniyle BSL-3 koşullarında çalışılmalıdır. Doku örneklerinde mantar boyaları ile karakteristik sferül yapıları gösterilir. PCR testleri özellikle solunum örnekleri ve BOS ta artan kullanım alanı bulmuştur. BOS bulguları tipik olarak lenfositik pleositoz, düşük glukoz, yüksek protein içerir.
Ayırıcı Tanı
Koksidioidomikozun ayırıcı tanısı klinik formuna göre geniştir. Akut pulmoner formda toplum kökenli bakteriyel pnömoni en sık karıştırılan tanıdır; antibiyotik tedavisine yanıtsızlık şüphe uyandırmalıdır. Tüberküloz, kavite, hiler lenfadenopati ve kronik akciğer hastalığı bulguları ile ayırıcı tanıda yer alır. Diğer endemik mantar enfeksiyonları olan histoplazmoz ve blastomikoz benzer klinik tablo verebilir; coğrafi maruziyet ve mantarın morfolojik özellikleri ayırıma yardımcı olur. Sarkoidoz hiler lenfadenopati ve eritema nodozum nedeniyle karışabilir; ACE düzeyi yüksekliği sarkoidoz lehinedir. Akciğer kanseri, özellikle nodül ve kitle benzeri lezyonlar olan hastalarda dışlanmalıdır. Eritema nodozumun diğer nedenleri arasında streptokokal enfeksiyonlar, inflamatuvar bağırsak hastalıkları, ilaç reaksiyonları, gebelik ve idiopatik formlar bulunmaktadır. Menenjit formunda tüberküloz menenjit, kriptokokal menenjit ve viral menenjitler ayırıcı tanıda öncelikli yer tutar. Kemik tutulumu, bakteriyel osteomiyelit, tüberküloz ve metastatik karsinom ile karışabilir.
Koksidioidomikoz Tedavisi
Tedavi yaklaşımı klinik forma, hastalık şiddetine ve risk faktörlerine göre belirlenir. İmmün yetkin hastalarda hafif akut pulmoner koksidioidomikoz spontan iyileşebilir ve yakın takip yeterli olabilir. Ancak risk faktörü olan hastalarda erken tedavi başlatılmalıdır. Hafif ile orta şiddetli olgularda flukonazol 400 mg/gün veya itrakonazol 200 mg günde iki kez 3 ile 6 ay süreyle verilir. Şiddetli pulmoner ve dissemine olgularda lipozomal amfoterisin B 3 ile 5 mg/kg/gün dozunda klinik düzelmeye kadar verilir, ardından flukonazol 400 ile 800 mg/gün ile en az 12 ay devam edilir. Menenjit formunda flukonazol 400 ile 1200 mg/gün ya da itrakonazol 400 mg/gün ile ömür boyu tedavi gereklidir; relaps oranları yüksektir. Dirençli olgularda intratekal amfoterisin B uygulaması gerekebilir. Vorikonazol 200 mg günde iki kez ve posakonazol 300 mg/gün dirençli olgularda alternatif olabilir. Kemik ve eklem tutulumunda tedavi süresi en az 12 ay olmalı, gerekirse cerrahi debridman uygulanmalıdır. Gebelikte amfoterisin B kullanılır; azoller teratojeniteleri nedeniyle ilk trimesterde kontrendikedir. AIDS hastalarında CD4 sayısı 250 üzerine çıkana kadar sekonder profilaksi sürdürülmelidir. Yeni geliştirilen olorofim umut vadeden bir antifungaldir.
Komplikasyonlar
Koksidioidomikozun komplikasyonları akut, kronik ve dissemine formlara göre farklılık gösterir. Akut pulmoner formda solunum yetmezliği, akut respiratuar distres sendromu ve sepsis ciddi olgularda görülebilir. Plevral effüzyon, hidrotoraks ve ampiyem gelişebilir. Kronik pulmoner formda kavite oluşumu, bronşektazi, pulmoner hemoraji ve sekonder bakteriyel enfeksiyon sık görülen sorunlardır; nadiren rüptüre kavite pnömotoraks ve bronkoplevral fistüle yol açabilir. Pulmoner nodüller bazen akciğer kanseri ile karışabilir ve gereksiz cerrahi müdahalelere neden olabilir. Dissemine hastalıkta deri lezyonları skarlaşma, kemik tutulumu osteoartiküler destrüksiyon ve patolojik kırık, eklem tutulumu artrit ve fonksiyon kaybı ile sonuçlanabilir. Menenjit en korkulan komplikasyondur; obstrüktif hidrosefali, vaskülit, beyin sapı tutulumu, kraniyel sinir felçleri, kalıcı nörolojik defisitler ve mortalite riski yüksektir. Tedavi edilmeyen menenjitte mortalite yaklaşık %95, tedaviye rağmen ise %20 ile %40 arasındadır. Gebelikte dissemine hastalık abortus, prematüre doğum ve maternal mortaliteye yol açabilir. Relaps özellikle azol tedavisi kesilen menenjit hastalarında %75 e ulaşabilmektedir.
Korunma Yöntemleri
Koksidioidomikozdan korunmada henüz lisanslı bir aşı bulunmamakta olup geliştirme çalışmaları devam etmektedir. Korunma stratejileri çevresel maruziyetin azaltılması temeline dayanır. Endemik bölgelerde toz oluşumunu en aza indirmek için araçların pencerelerinin kapalı tutulması, açık hava aktivitelerinin rüzgarlı günlerde sınırlandırılması, toprak kazısı ve inşaat alanlarında ortamın su ile ıslatılması ve kişisel koruyucu olarak N95 ve üzeri solunum maskelerinin kullanımı önerilmektedir. Mesleksel risk altındaki gruplar olan inşaat işçileri, arkeologlar, jeologlar, askeri personel, çiftçiler ve tarım işçileri için özel eğitim programları gereklidir. İmmün baskılanmış hastalar endemik bölgelerden uzak durmalı, kaçınılmaz seyahatlerde önlem almalıdır. HIV pozitif hastalarda CD4 sayısı 250 hücre/mm3 altında olan ve endemik bölgede yaşayan bireylerde flukonazol 200 mg/gün ile primer profilaksi düşünülebilir. Organ nakli adaylarında nakil öncesi koksidioidomikoz öyküsü mutlaka sorgulanmalı, gerektiğinde profilaktik tedavi başlatılmalıdır. Halk sağlığı düzeyinde toz fırtınası uyarıları ve risk grubu eğitimi büyük önem taşımaktadır. Köpek gibi evcil hayvanlarda da hastalık görülebileceği için veteriner takibi ihmal edilmemelidir.
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı?
Endemik bölgeye seyahat öyküsü olan veya bu bölgelerde yaşayan kişilerde iki haftadan uzun süren ateş, öksürük, gece terlemesi, halsizlik ve kilo kaybı varlığında zaman kaybetmeden hekime başvurulmalıdır. Eritema nodozum gelişen ve özellikle endemik bölge öyküsü olan hastalar mutlaka koksidioidomikoz açısından değerlendirilmelidir. Antibiyotik tedavisine yanıtsız pnömoni klasik bir uyarı işaretidir. Şiddetli baş ağrısı, ense sertliği, mental durum değişikliği ve nörolojik defisit gibi belirtiler menenjit açısından acil değerlendirme gerektirir. İyileşmeyen deri lezyonları, sırt ağrısı, eklem tutulumu, kemik ağrısı ve uzun süreli halsizlik mutlaka değerlendirilmelidir. Gebe hastalarda solunum şikayetleri, immün baskılanmış hastalarda ateş ve genel durum bozukluğu acil yaklaşım gerektirir. Tedavi sürecinde karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma, ilaç etkileşimleri, görme bozukluğu ve döküntü gibi yan etkiler hekime bildirilmelidir.
Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz, koksidioidomikoz ve diğer endemik mantar enfeksiyonlarının tanı ve tedavisinde uluslararası rehberler doğrultusunda multidisipliner yaklaşımla hizmet sunmaktadır. Modern mikoloji laboratuvarımız, ileri görüntüleme teknolojilerimiz, nöroloji, göğüs hastalıkları, ortopedi ve patoloji bölümleri ile entegre çalışan deneyimli ekibimiz sayesinde her hastaya bireyselleştirilmiş tedavi planı oluşturulmakta ve uzun vadeli izlem ile en iyi klinik sonuçlar hedeflenmektedir.
