İnsülin benzeri büyüme faktörü-2, kısaca IGF-2 olarak adlandırılan peptid yapılı bir büyüme faktörüdür ve insanlarda hücre çoğalması, farklılaşması ile metabolik düzenleme gibi pek çok temel biyolojik süreçte görev üstlenmektedir. Yetmiş üç amino asitten oluşan bu küçük protein, yapısal olarak insüline ve IGF-1 hormonuna belirgin benzerlik taşımakta; bu nedenle bahsi geçen üç molekül birlikte insülin/IGF ailesini oluşturmaktadır. IGF-2 üzerine yürütülen biyokimyasal araştırmalar, molekülün özellikle fetal dönemdeki büyüme süreçlerinde belirleyici rol oynadığını ve doğum sonrası dönemde de metabolik dengenin korunmasına önemli katkı sağladığını ortaya koymaktadır.
IGF-2 molekülünün üretimi büyük ölçüde karaciğerde gerçekleşmekle birlikte, böbrek, kas, plasenta, beyin ve adipoz doku başta olmak üzere pek çok periferik dokuda da sentez edilebilmektedir. Bu geniş ekspresyon profili, molekülün hem sistemik hem de lokal düzeyde etki gösteren bir biyokimyasal sinyalleyici olduğuna işaret etmektedir. Karaciğerden salgılanan IGF-2, kan dolaşımına geçtikten sonra hedef dokulara ulaşarak hücresel düzeyde etkilerini başlatır. Lokal olarak üretilen IGF-2 ise parakrin ve otokrin mekanizmalarla, salındığı dokunun kendi içinde fonksiyon göstermekte ve böylece doku homeostazının sağlanmasına katkıda bulunmaktadır.
Genetik açıdan değerlendirildiğinde IGF-2 geni, on birinci kromozomun kısa kolunda (11p15.5) yer almakta ve genomik baskılanmaya tabi tutulan ilginç bir ekspresyon paterni sergilemektedir. Genomik baskılanma sürecinde, IGF-2 geninin yalnızca babadan kalıtılan alleli aktif şekilde okunurken, anneden gelen allel epigenetik mekanizmalarla susturulmaktadır. Bu özellik, IGF-2 ekspresyonunun fizyolojik sınırlar içinde tutulabilmesi açısından kritik bir denetim noktası oluşturmaktadır. Söz konusu baskılanma mekanizmasının bozulduğu durumlarda, özellikle Beckwith-Wiedemann sendromu gibi büyüme bozuklukları ile karakterize klinik tablolar gözlenebilmektedir. Bu sendromda IGF-2 ekspresyonunun artması, makrozomi, organomegali ve embriyonel tümör gelişme riskinin yükselmesi gibi bulgularla ilişkilendirilmektedir.
IGF-2 molekülünün biyolojik etkilerini gerçekleştirebilmesi için, hedef hücrelerin yüzeyinde bulunan reseptörlere bağlanması gerekmektedir. Bu noktada üç ana reseptör tipi öne çıkmaktadır. IGF-1 reseptörü (IGF-1R), tirozin kinaz aktivitesine sahip transmembran bir yapı olup IGF-2'nin büyüme ve hücre çoğalması üzerindeki etkilerinin büyük bölümünden sorumludur. İnsülin reseptörünün özel bir izoformu olan IR-A, fetal dönemde ve bazı tümör dokularında belirgin şekilde eksprese edilmekte ve IGF-2'ye yüksek afinite göstermektedir. Üçüncü reseptör olan IGF-2/mannoz-6-fosfat reseptörü (IGF-2R) ise tirozin kinaz aktivitesinden yoksun olmakla birlikte, IGF-2 molekülünün dolaşımdan temizlenmesi ve hücre içi lizozomal taşınma süreçlerinde görev üstlenmektedir.
Dolaşımdaki IGF-2 düzeylerinin düzenlenmesinde, IGF bağlayıcı proteinler (IGFBP) önemli bir biyokimyasal denetim mekanizması oluşturmaktadır. Altı farklı izoformu bulunan IGFBP ailesi, serbest IGF-2'nin yarı ömrünü uzatmakta, reseptör etkileşimlerini düzenlemekte ve molekülün biyoyararlanımını ince bir denge içinde tutmaktadır. Özellikle IGFBP-3 ve asit-labil alt birim (ALS) ile birlikte oluşturulan üçlü kompleks, dolaşımdaki IGF-2'nin büyük bölümünü taşımakta ve bu sayede ani reseptör aktivasyonu önlenmektedir. Bağlayıcı proteinlerin proteolitik enzimler tarafından parçalanması ise serbest IGF-2 düzeyinin lokal olarak artmasına yol açarak biyolojik etkinin ortaya çıkmasını sağlamaktadır.
Fetal gelişim sürecinde IGF-2'nin oynadığı rol özellikle belirgindir. Yapılan biyokimyasal ve embriyolojik çalışmalar, IGF-2 ekspresyonunun erken embriyonik dönemden itibaren plasenta ve fetal dokularda yüksek düzeyde gerçekleştiğini ortaya koymaktadır. Plasental gelişim, besin ve gaz alışverişinin sağlandığı vasküler ağın oluşumu ile fetal organogenez sürecinde IGF-2 düzeyinin yeterli olması büyük önem taşımaktadır. IGF-2 geninde meydana gelen mutasyonlar veya ekspresyon bozuklukları, intrauterin büyüme geriliği, düşük doğum ağırlığı ve plasenta yetmezliği gibi tablolarla ilişkilendirilebilmektedir. Silver-Russell sendromu, IGF-2 ekspresyonunun azaldığı klinik durumların başında gelmekte ve doğum öncesi büyüme geriliği ile karakterize bir tablo oluşturmaktadır.
Doğum sonrası dönemde IGF-2'nin serum konsantrasyonu, IGF-1'e kıyasla göreceli olarak daha yüksek seyretmekle birlikte, büyüme üzerindeki etkisi azalmaktadır. Bu durum, doğum sonrası büyümenin esas olarak büyüme hormonu (GH) ve onun aracılığıyla salgılanan IGF-1 üzerinden yürüdüğünü göstermektedir. Bununla birlikte IGF-2, yetişkin dönemde de doku onarımı, kas kütlesinin korunması, glukoz metabolizmasının düzenlenmesi ve sinir sisteminde nöroprotektif etkiler gibi pek çok süreçte fonksiyonunu sürdürmektedir. Özellikle iskelet kasında lokal olarak üretilen IGF-2, kas hipertrofisinde ve hasarlı kas liflerinin onarımında parakrin etki göstermektedir.
Metabolik düzenleme açısından değerlendirildiğinde, IGF-2 molekülünün insülin reseptörüne bağlanabilme yeteneği nedeniyle glukoz metabolizması üzerinde belirgin etkiler oluşturduğu bilinmektedir. Yüksek konsantrasyonlardaki IGF-2, insülin reseptörlerini aktive ederek hücresel glukoz alımını artırabilmekte ve kan şekeri düzeylerinin düşmesine yol açabilmektedir. Klinik pratikte, "non-islet cell tumor hypoglycemia" olarak adlandırılan ve özellikle büyük mezenkimal tümörlerde gözlenen hipoglisemi tablolarının altında yatan biyokimyasal mekanizmaların başında, tümör tarafından aşırı miktarda üretilen "big IGF-2" formunun insülin reseptörlerini uyararak glukoz kullanımını artırması gelmektedir. Söz konusu klinik durum, doleva (Doege-Potter) sendromu olarak da bilinmekte ve nadir görülmekle birlikte tanı konulması güç bir tablo oluşturmaktadır.
IGF-2'nin onkoloji alanındaki yeri de büyük ilgi çekmektedir. Pek çok malign tümör türünde IGF-2 ekspresyonunun arttığı ve bu artışın tümör hücrelerinin çoğalmasını, anti-apoptotik sinyallerin baskın hale gelmesini ve invazyon potansiyelinin yükselmesini desteklediği gösterilmiştir. Hepatoselüler karsinom, kolorektal kanser, Wilms tümörü, adrenokortikal karsinom ve bazı sarkomlar gibi farklı tümör türlerinde IGF-2 sinyalizasyonunun aktive olduğu rapor edilmektedir. Genomik baskılanmanın kaybolması ("loss of imprinting") sonucu anne allelinin de aktif hale gelmesi ve IGF-2 düzeyinin ikiye katlanması, tümör gelişimi açısından önemli bir patolojik mekanizma olarak öne çıkmaktadır. Bu nedenle IGF-2 ve onun sinyal yolakları, hedefe yönelik onkolojik araştırmalarda incelenen önemli moleküler hedefler arasında yer almaktadır.
Nöroloji ve psikiyatri alanlarında yürütülen çalışmalar, IGF-2'nin merkezi sinir sistemindeki etkilerinin de oldukça ilgi çekici olduğunu göstermektedir. Hipokampus başta olmak üzere beyin dokusunda eksprese edilen IGF-2, öğrenme ve bellek süreçlerinde önemli rol üstlenmektedir. Hayvan modellerinde IGF-2 düzeylerinin artırılmasının bellek konsolidasyonunu güçlendirdiği ve uzun süreli bellek oluşumuna katkı sağladığı gözlemlenmiştir. Bu bulgular, IGF-2 sinyalizasyonunun Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif tablolarda potansiyel bir moleküler hedef olabileceği yönünde değerlendirmelere zemin hazırlamaktadır. Ayrıca travma sonrası stres bozukluğu ve depresyon gibi psikiyatrik tabloların patofizyolojisinde IGF-2'nin rolüne ilişkin araştırmalar da güncelliğini korumaktadır.
Laboratuvar tanı açısından IGF-2 ölçümü, belirli klinik şüphelerin değerlendirilmesinde önem taşımaktadır. Açıklanamayan hipoglisemi atakları yaşayan ve insülin düzeyleri baskılanmış olan hastalarda, IGF-2 düzeyinin ve özellikle IGF-2/IGF-1 oranının değerlendirilmesi, tümör kaynaklı hipoglisemilerin ayırıcı tanısında yol gösterici olabilmektedir. Sağlıklı yetişkinlerde IGF-2/IGF-1 oranı yaklaşık olarak üç civarında seyrederken, tümör kaynaklı hipoglisemilerde bu oranın belirgin şekilde yükseldiği gözlenmektedir. Ölçümler genellikle radyoimmunoassay veya immunokemilüminometrik yöntemlerle gerçekleştirilmekte ve sonuçların yorumlanmasında hastanın yaşı, cinsiyeti, beslenme durumu ve eşlik eden hastalıklar dikkate alınmaktadır.
IGF-2 düzeylerini etkileyen faktörler arasında beslenme durumu önemli bir yer tutmaktadır. Uzun süreli kalori kısıtlaması, açlık ve malnütrisyon durumlarında IGF-2 sentezinin azaldığı bilinmektedir. Buna karşılık karaciğer hastalıkları, böbrek yetmezliği ve bazı endokrin bozukluklar IGF-2 düzeylerinde değişikliklere yol açabilmektedir. Karaciğer sirozu gibi kronik karaciğer hastalıklarında IGF-2 üretiminin azalması, bu hastalarda sıklıkla gözlenen kas kütlesi kaybı ve metabolik bozuklukların biyokimyasal arka planını oluşturan etmenlerden biri olarak değerlendirilmektedir. Ayrıca yaşlanma sürecinde IGF-2 düzeylerinin göreceli olarak korunmakla birlikte, IGF-1 ve IGFBP profillerindeki değişikliklerin biyolojik etkinliği etkilediği bildirilmektedir.
Güncel araştırmalar, IGF-2 sinyalizasyonunun obezite, tip 2 diyabet ve metabolik sendrom gibi metabolik hastalıklarla olan ilişkisini de mercek altına almaktadır. IGF-2 geninde belirlenen bazı polimorfizmlerin, vücut kompozisyonu, insülin duyarlılığı ve kardiyovasküler risk faktörleri ile ilişkili olabileceği yönünde veriler birikmektedir. Adipoz dokuda lokal olarak üretilen IGF-2'nin, adiposit farklılaşması ve lipid metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynadığı düşünülmektedir. Söz konusu mekanizmaların aydınlatılması, ileride metabolik hastalıkların önlenmesi ve yönetilmesi açısından yeni biyokimyasal yaklaşımların geliştirilmesine zemin hazırlayabilecek niteliktedir.
İmmunoloji alanındaki çalışmalar, IGF-2 molekülünün timus gelişimi ve T hücre olgunlaşması üzerinde de etkili olduğunu ortaya koymaktadır. Timus epitel hücrelerinde eksprese edilen IGF-2, immün toleransın kazanılmasında ve otoreaktif T hücrelerinin elenmesinde işlevsel bir role sahip olabilmektedir. Otoimmün hastalıkların patogenezinde IGF-2 ekspresyonundaki değişikliklerin incelenmesi, bu alandaki güncel araştırma başlıklarından birini oluşturmaktadır. Ayrıca IGF-2'nin makrofaj fonksiyonları ve inflamatuvar yanıtların düzenlenmesi üzerindeki etkileri de moleküler immunoloji çalışmalarında ele alınmaktadır.
Klinik biyokimya laboratuvarlarında IGF-2 değerlendirmesinin yorumlanması, çok yönlü bir yaklaşımı zorunlu kılmaktadır. Tek başına IGF-2 değeri yerine; IGF-1, insülin, C-peptid, büyüme hormonu, IGFBP-3 ve glukoz gibi parametrelerin bütüncül olarak değerlendirilmesi tanısal doğruluğu artırmaktadır. Endokrinoloji, onkoloji ve genetik gibi farklı disiplinleri ilgilendiren klinik tablolarda IGF-2 düzeyinin yorumu, deneyimli bir multidisipliner ekibin değerlendirmesini gerekli kılmaktadır. Modern hastanelerde sunulan ileri laboratuvar olanakları ve klinik uzmanlık, IGF-2 ile ilişkili patolojilerin doğru biçimde tanımlanmasına ve uygun yaklaşımların planlanmasına katkı sağlamaktadır.
Sonuç olarak insülin benzeri büyüme faktörü-2, fetal büyümeden metabolik düzenlemeye, hücre çoğalmasından nörobiyolojik süreçlere kadar geniş bir yelpazede etkili olan, biyokimyasal açıdan oldukça önemli bir peptid hormondur. Genomik baskılanma, reseptör çeşitliliği, bağlayıcı protein sistemleri ve doku düzeyindeki ince ekspresyon farklılıkları, IGF-2'nin biyolojik etkinliğini belirleyen başlıca unsurlar arasında yer almaktadır. Bu molekülün biyokimyası ve fizyolojisi üzerine yapılan araştırmaların derinleşmesi, hem fizyolojik büyüme süreçlerinin daha iyi anlaşılmasına hem de büyüme bozuklukları, kanser, metabolik hastalıklar ve nörodejeneratif tablolar başta olmak üzere pek çok klinik durumun moleküler temelinin aydınlatılmasına önemli katkılar sunmaya devam etmektedir.
