Whipple hastalığı, Tropheryma whipplei isimli aktinomiset grubuna ait, gram pozitif, intrasellüler bir bakterinin neden olduğu kronik, multisistemik bir enfeksiyondur. Hastalık 1907 yılında George Hoyt Whipple tarafından tanımlanmış ve uzun yıllar etkeni izole edilemeyen, otopsi ile tanı konulan nadir bir entiteydi. Etken Tropheryma whipplei, 1992de PCR ile, 2000 yılında ise hücre kültürü ile izole edildi. Yıllık insidans 1-3/1000000 civarındadır; orta yaş erkeklerde (40-60 yaş) en sık görülür. Türkiyede de nadir görülen ancak gözden kaçırılmaması gereken bir hastalıktır; gerçek sayılar muhtemelen düşük raporlama nedeniyle eksiktir. ICD-10 sınıflandırmasında K90.81 Whipple hastalığı kodu kullanılır. Hastalık tedavi edilmediğinde ölümcül seyreder; tipik klasik formunda kilo kaybı, ishal, abdominal ağrı, artralji, lenfadenopati, malabsorbsiyon, mental durum değişikliği ve nadir kardiyak tutulum görülür. Atipik formlar (klasik tablonun bir kısmı bulunmadan), izole nörolojik tutulum, izole endokardit (kültür negatif endokardit nedeni), izole oküler tutulum, izole subakut menenjoensefalit görülebilir. Tropheryma whipplei sağlıklı bireylerin gaita florasında ve oral mukozasında düşük oranda saptanabilir; konak immün yanıt bozukluğu (özellikle CD4 T hücre bozukluğu) hastalık gelişimine yatkınlık yaratır.
Whipple Hastalığı Nedir?
Tropheryma whipplei küçük (1-2 mikrometre), gram pozitif, çubuk şeklinde, hücre kültüründe yavaş üreyen (15-20 gün) bir bakteridir. Patofizyolojik olarak ince bağırsak villusunda makrofaj invazyonu ile başlar; ekstrasellüler ve intrasellüler proliferasyon ile ekstrasellüler matriks içinde periodik asit-Schiff (PAS) pozitif diastaz dirençli inklüzyonlar oluşturur. Mukozal lamina propriyasında PAS pozitif köpüklü makrofaj akümülasyonu klasik histopatolojik bulgudur. Lenfatik drenaj bozukluğu nedeniyle steatorrhea ve protein kaybettiren enteropati gelişir.
Konak savunma mekanizmalarında özgül defektler hastalık gelişimine yatkınlık yaratır. Th1 yanıtı ve IL-12 üretimi yetersizdir; makrofaj fonksiyonları (IFN-gama yanıtı) bozulmuştur. CD11b+ ve CD-CR3+ makrofaj fenotip değişiklikleri gösterilmiştir. Konjenital veya kazanılmış hafif T hücre fonksiyon bozukluğu zemininde fırsatçı bir enfeksiyon olarak ortaya çıkar. Hastalık fazları: prodromal asemptomatik kolonizasyon, klasik intestinal manifesto, sistemik tutulum (eklemler, lenf düğümleri, kalp, santral sinir sistemi, göz, akciğer, deri), tedavi sonrası rezolüsyon ve relaps olarak özetlenebilir.
Klinik formlar: 1) Klasik Whipple hastalığı (en sık form, kilo kaybı, ishal, artralji), 2) İzole nörolojik form (Whipple hastalığı menenjit veya parenkimal lezyonu), 3) İzole endokardit formu (kültür negatif endokardit), 4) İzole sistemik form (sadece sistemik bulgu), 5) İzole pulmoner form, 6) Lokalize form (osteoartrit, kondrit). Bu formlar arasında ayırım klinik bulgular, radyolojik ve mikrobiyolojik incelemeler bütünlüğünde yapılır.
Whipple Hastalığı Nedenleri
Whipple hastalığının etyolojisi Tropheryma whipplei isimli aktinomicetes grubuna ait gram pozitif bakteridir. Etken çevrede bulunur ve gaita-oral yolla bulaşabileceği düşünülür ancak insandan insana belgelenmiş bulaşma çok nadirdir. Sağlıklı bireylerin yüzde 4-26sında oral kaviye, gaita ve duodenum biyopsisinde Tropheryma whipplei pozitifliği saptanmaktadır; ancak hastalık geliştirenler sınırlı sayıdadır. Risk faktörleri arasında orta yaş erkek olmak (4:1 erkek baskınlık), beyaz ırk, çiftçilik veya kanalizasyon işçiliği gibi mesleki maruziyet, immün baskılanma (özellikle T hücre fonksiyon bozukluğu), HLA-DRB1*13 ve HLA-DQB1*06 alleleri, anti-TNF tedavi öyküsü (özellikle infliksimab ve adalimumab), uzun süreli kortikosteroid kullanımı, otoimmün hastalık öyküsü yer alır.
Belirtileri
Whipple hastalığının klasik klinik tablosu kademeli ve uzun süreli (yıllar) gelişir. Erken evrelerde nonspesifik bulgular hâkimdir; ileri evrelerde multisistemik tutulum belirginleşir.
- Migrasyonel poliartralji veya oligoartrit (vakaların yüzde 60-80inde ilk belirti, hastalığın diğer bulgularından yıllar önce ortaya çıkabilir)
- Açıklanamayan kilo kaybı (genellikle çok büyük, kaşeksi)
- Kronik ishal, steatore, abdominal kramp
- Malabsorbsiyon belirtileri (anemi, ödem, hipoalbüminemi)
- Aralıklı düşük dereceli ateş, halsizlik
- Lenfadenopati (özellikle mezenterik ve servikal)
- Hiperpigmentasyon (özellikle güneş gören bölgelerde)
- Mental durum değişikliği, kognitif bozukluk
- Demans, davranış değişiklikleri
- Oküler tutulum (uveit, vitrit, görme kaybı)
- Okülomastikatuar miyoritmi (Whipple için patognomonik nadir bulgu)
- Supranükleer oftalmopleji
- Hipotalamik tutulum (uyku-uyanıklık ritm bozukluğu, polidipsi, hiperfaji)
- Endokardit bulguları (yeni üfürüm, kalp yetmezliği, embolik fenomen)
- Hepatosplenomegali, asit
- Pulmoner tutulum (öksürük, dispne, plevral efüzyon)
- Cilt tutulumu (eritema nodozum, panniküllit)
Tanı
Whipple hastalığının tanısı klinik şüphe ve histopatolojik konfirmasyonla konulur. Klinik şüphe açıklanamayan kronik ishal, kilo kaybı, artralji, lenfadenopati, mental durum değişikliği veya kültür negatif endokarditle başvuran orta yaş erkek hastalarda yüksek tutulmalıdır.
Tanıda altın standart üst gastrointestinal endoskopi ile ince bağırsak (duodenum, jejunum) biyopsisidir. Histolojik incelemede mukozal lamina propriasında PAS pozitif diastaz dirençli köpüklü makrofajlar görülür. Elektron mikroskopisi ile bakteri yapısı doğrulanır. PCR ile T. whipplei DNA pozitifliği biyopsi materyalinde, BOSta, periferik kanda ve lenf düğümünde saptanır; multipl PCR (16S rRNA + heat shock protein veya repA gen hedefli) yüksek özgüllüklüdür. İmmünhistokimyasal boyama T. whipplei spesifik antikorla yapılabilir. Tropheryma whipplei izolasyonu hücre kültüründe (HEL hücre, fibroblast) yapılabilir ancak yavaştır.
Lomber ponksiyon nörolojik bulgu olan tüm Whipple hastalarında yapılmalıdır; BOSta hücre yüksekliği, protein artışı, PAS pozitif makrofajlar ve PCR ile T. whipplei DNA saptanabilir. Asemptomatik nörolojik tutulum BOS PCR pozitifliği ile saptanabilir; bu durumda tedavi seçimi etkilenir. Ekokardiyografi (transtorasik ve transözofajiyal) endokardit şüphesinde yapılmalı; vejetasyon dokusu PCR ile incelenebilir. MR beyin (mezial temporal lob, hipotalamus, beyin sapı tutulumu), abdominopelvik BT (lenfadenopati, hepatosplenomegali), göz muayenesi tabloya göre planlanır. Tam kan sayımı (anemi, lökositoz, eozinofili), biyokimya (hipoalbüminemi, elektrolit bozukluğu), karaciğer fonksiyon testleri, malabsorbsiyon testleri (D-ksiloz, fekal yağ, B12 vitamin, demir, folik asit) yapılır.
Ayırıcı Tanı
Whipple hastalığının ayırıcı tanısı geniş bir spektrumu kapsar. Kronik ishal ve malabsorbsiyon ile gelen hastada inflamatuar bağırsak hastalığı (Crohn hastalığı, ülseratif kolit), çölyak hastalığı, mikroskobik kolit, refrakter çölyak hastalığı, intestinal lenfoma, tropikal sprue, infeksiyöz enteritler (Giardia, kriptosporidiyaz, mikrosporidiyaz), Mycobacterium avium kompleks enterit (özellikle HIV pozitifte), abetalipoproteinemi, intestinal lipodistrofi, pankreatik yetersizlik, kistik fibroz ekarte edilmelidir. Migrasyonel poliartrit ile gelen hastada akut romatizmal ateş, romatoid artrit, palindromik romatizma, Still hastalığı, sarkoidoz, kristalopati değerlendirilmelidir. Kültür negatif endokardit ile gelen hastada Coxiella burnetii (Q ateşi), Bartonella henselae ve quintana, Tropheryma whipplei, Brucella, Chlamydia, Legionella, fungal endokardit (özellikle Candida ve Aspergillus), nonbakteriyel trombotik endokardit ekarte edilmelidir. Nörolojik tutulumla gelen hastada nörosifiliz, nöroborreliyozis (Lyme), HIV ilişkili demans, sarkoidoz, paraneoplastik sendrom, otoimmün ensefalit, primer santral sinir sistemi lenfoması, multipl skleroz, Creutzfeldt-Jakob hastalığı, Wernicke-Korsakoff sendromu ayırt edilmelidir.
Tedavi
Whipple hastalığının tedavisi uzun süreli ve agresif antibiyotik tedavisi gerektirir. Tedavi protokolü 1) İndüksiyon: parenteral seftriakson 2 gr 12 saatte bir IV veya penisilin G 2-4 milyon ünite 4 saatte bir + streptomisin 1 gr/gün IM 14 gün; alternatif olarak meropenem 1 gr 8 saatte bir IV. 2) İdame: oral trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) 160/800 mg 12 saatte bir 1 yıl-18 ay. Alternatif idame doksisiklin 100 mg 12 saatte bir + hidroksiklorokin 200 mg 8 saatte bir uzun süreli (en az 12-18 ay).
Nörolojik tutulum varlığında BBB penetrasyonu iyi olan ajanlar tercih edilir; seftriakson + indüksiyon sonrası TMP-SMX veya doksisiklin + hidroksiklorokin kombinasyonu uygulanır. Tedavi yanıtı klinik bulgular, biyobelirteç düzelmesi, biyopsi ve PCR takibi ile değerlendirilir; PCR negatifleşinceye kadar tedavi sürdürülür. Endokardit tedavisinde uzun süreli (12-18 ay) tedavi ve gerekirse cerrahi kapak replasmanı gerekir.
İmmün rekonstitüsyon enflamatuar sendrom (IRIS) Whipple hastalığında tedavi başlangıcından sonra paradoksal kötüleşme şeklinde görülebilir; ateş, lenfadenopati, sero efüzyonlar gelişebilir. IRIS yönetiminde antibiyotik kesilmez; kortikosteroid (prednizolon 1 mg/kg/gün başlanıp tedrici azaltılır) eklenebilir. Tedavi süresince beslenme desteği (yüksek kalorili, yüksek proteinli diyet, vitamin replasmanı), elektrolit dengesi, anemi tedavisi sürdürülmelidir. Steroid kullanımı endemik fokal Whipple aktivasyonu yapabileceğinden tedavi öncesinde mümkünse antibiyotik başlanmalıdır.
Tedavi yanıtı izleminde klinik düzelme (ishalin kesilmesi, kilo alımı, artraljinin gerilemesi), inflamatuar belirteçler düzelmesi, ince bağırsak biyopsisinin makrofaj infiltrasyonu açısından gerilemesi, BOS PCR pozitifliğinin negatifleşmesi, ekokardiyografi vejetasyon küçülmesi izlenir. Başarısız tedavi durumunda direnç tarama, alternatif rejim ve uzatılmış tedavi gerekebilir.
Komplikasyonlar
Whipple hastalığının komplikasyonları yıkıcı olabilir. Tedavi edilmediğinde mortalite kademeli olarak yüzde 100 yaklaşır. İlerleyici malabsorbsiyon kaşeksi, hipoalbüminemi, ödem, vitamin eksiklikleri, anemi, elektrolit bozuklukları yapar. Nörolojik tutulum tedavi gecikmesinde kalıcı kognitif bozukluk, demans, oftalmopleji, ataksi, miyoritmi, psikiyatrik bozukluk yapabilir. Endokardit kalp yetmezliği, embolik fenomen, kalıcı kapak yetmezliği, kapak replasmanı gerektiren tablo yapabilir. Oküler tutulum görme kaybı, körlük yapabilir. Pulmoner tutulum plevral efüzyon, intertisyel akciğer hastalığı, granülomatöz pnömoni yapabilir. Tedavi sırasında IRIS gelişebilir ve klinik kötüleşmeye neden olabilir. Relaps tedavi başarısızlığı veya yetersiz tedavi süresi sonrasında görülebilir; özellikle nörolojik relaps tedaviye dirençli ve mortalite yüksekliği ile karakterizedir. Uzun süreli antibiyotik tedavisinin yan etkileri (Clostridioides difficile, kandidemi, hepatotoksisite, kemik iliği baskılanması, hidroksiklorokin retinopati, nörolojik yan etki) izlenmelidir.
Korunma
- Hastalık nadir olduğundan birincil korunma önlemleri sınırlıdır
- Hijyenik gıda hazırlama ve tüketim alışkanlıkları
- El hijyeni; gıda hazırlamadan önce ve sonra el yıkama
- Toprak ve kanalizasyon teması olan meslek gruplarında kişisel koruyucu ekipman kullanımı
- İmmün baskılanmış konakta seyahat ve hijyen önlemleri
- Anti-TNF ve diğer biyolojik ajanlarla tedavi öncesi semptomatik tarama
- Açıklanamayan kronik artralji, ishal, kilo kaybı tablosunda erken tanı
- Kültür negatif endokarditte Whipple PCRın değerlendirilmesi
- Tedavi başlandıktan sonra düzenli izlem ve yan etki takibi
- Tedavi yanıtının klinik, laboratuvar, histopatolojik ve moleküler izlemi
- Relaps açısından tedavi sonrası uzun dönem takip (yıllar)
- Hasta eğitimi (uzun süreli tedavinin önemi, semptom takibi)
- Tarama testlerinin (BOS PCR) seçici uygulanması
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı
Açıklanamayan kronik ishal, kilo kaybı, malabsorbsiyon belirtileri, persistant migrasyonel artralji veya artrit, açıklanamayan ateş, halsizlik, lenfadenopati, mental durum değişikliği, kognitif bozukluk, davranış değişiklikleri, görme bozukluğu, nadir göz hareket bozuklukları, hipotalamik bulgular (uyku-uyanıklık ritm bozukluğu, polidipsi), endokardit bulguları (yeni üfürüm, embolik fenomen), açıklanamayan hepatomegali, splenomegali, persistant cilt değişikliği (hiperpigmentasyon), ortalama 40-60 yaş arası erkek hastalarda multisistemik bulgular tablosunda hekime başvurulmalıdır. Anti-TNF tedavi sonrası klinik kötüleşme veya gastrointestinal semptom gelişimi Whipple aktivasyonunu akla getirmelidir.
Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz Whipple hastalığı yönetiminde gastroenteroloji, romatoloji, kardiyoloji, nöroloji, oftalmoloji ve patoloji ekipleriyle multidisipliner çalışmaktadır. Tanısal duodenum biyopsi yorumlaması, BOS analizi ve moleküler PCR testleri, ekokardiyografi takibi, uzun süreli antibiyotik tedavi planlaması, IRIS yönetimi, beslenme desteği, relaps tarama ve uzun dönem takip konularında uluslararası rehberlere uygun, hasta odaklı bir yaklaşım sergilemekteyiz.
