Glukokortikoidler, antiinflamatuar ve immünsupresif etkileriyle modern tıpta otoimmün, alerjik, romatolojik, onkolojik ve transplantasyon tıbbında en geniş kullanılan ilaç grubudur; ancak doza ve süreye bağlı olarak ciddi enfeksiyon riski yaratırlar. Prednizolon eşdeğeri günlük 20 mg üzerinde dört haftadan uzun süreli tedavi alan hastalarda enfeksiyon insidansı normal popülasyona göre üç ila beş kat artmaktadır. Avrupa Romatoloji Derneği (EULAR) verilerine göre romatoid artrit tanılı hastalarda kümülatif kortikosteroid dozu ile ciddi enfeksiyon arasında doğrusal bir ilişki gösterilmiştir; günlük 5 mg artış her yıl yüzde dört ek enfeksiyon riski yaratmaktadır. Türkiyede yıllık 4 milyondan fazla kortikosteroid reçetesi düzenlenmekte, bunların yüzde otuzu uzun süreli kullanım amaçlı yazılmaktadır. ICD-10 sınıflandırmasında E27.3 ilaç kaynaklı adrenokortikal yetmezlik, K85 akut pankreatit (steroid komplikasyonu), Z79.52 sistemik kortikosteroid kullanımı kodları kullanılır. Dexametazon equivalent dozu, prednizolon 5 mg = metilprednizolon 4 mg = dexametazon 0,75 mg = hidrokortizon 20 mg eşdeğerlik prensibine göre hesaplanır. Yüksek doz pulse steroid (metilprednizolon 1000 mg üç gün) tedavisinde fırsatçı enfeksiyon riski belirgindir.
Steroid Kullanımı ve Enfeksiyon Nedir?
Glukokortikoidler hem doğal hem adaptif bağışıklığı çok yönlü baskılar. Patofizyolojik etkileri arasında nötrofil marjinasyonunun azalması (demargination ile periferik lökositoz oluşur), nötrofil kemotaksisinin bozulması, monosit ve makrofaj fonksiyonlarının baskılanması, T hücre proliferasyonu ve sitokin üretiminin inhibisyonu, dendritik hücre antijen sunumunun bozulması ve eozinofil ile bazofil sayılarının azalması yer alır. NF-kB ve AP-1 transkripsiyon faktörlerinin inhibisyonu, proinflamatuar sitokin (TNF, IL-1, IL-6, IL-8) üretimini baskılar; bu durum tüberküloz, listeriyozis, lejyonellozis gibi intrasellüler patojenlere karşı duyarlılığı artırır.
Steroidler ayrıca cilt bütünlüğünü zayıflatır (cilt kırılganlığı, ekimoz), mukozal bariyerleri bozar ve diabetes mellitus, hipertansiyon, ülser oluşumuna katkıda bulunarak enfeksiyon kapısı yaratır. Adrenal süpresyon nedeniyle stres yanıtı yetersiz kalır; ciddi enfeksiyon durumunda relatif adrenal yetmezlik tablosu gelişebilir. Kortikosteroid kesimi ani yapılırsa adrenal kriz gelişebilir ve enfeksiyon süreci ölümcül seyredebilir. Kümülatif doz, günlük doz, tedavi süresi, eşlik eden immünsupresif tedavi, hasta yaşı ve komorbiditeler enfeksiyon riskini belirleyen başlıca faktörlerdir.
Nedenleri
Sistemik kortikosteroid kullanımı çok geniş bir endikasyon yelpazesinde uygulanmaktadır. Romatolojik hastalıklar (romatoid artrit, lupus, vaskülitler, polimiyaljiya romatika, dev hücreli arterit), inflamatuar bağırsak hastalıkları (ülseratif kolit, Crohn hastalığı), nefrotik sendrom, idiyopatik trombositopenik purpura, otoimmün hemolitik anemi, akut graft versus host hastalığı, organ rejeksiyonu, kronik obstrüktif akciğer hastalığı alevlenmesi, akut astım atağı, anafilaksi, sepsis ilişkili relatif adrenal yetmezlik, beyin ödemi, omurilik basısı, multipl skleroz atağı kortikosteroid kullanımının başlıca endikasyonlarıdır. Bu hastalıklar zaten bağışıklığı etkileyen tablolardır ve steroidle birlikte enfeksiyon riski katlanır. Eşlik eden metotreksat, azatioprin, mikofenolat mofetil, siklofosfamid, kalsinörin inhibitörleri ve biyolojik ajanlar bağımsız risk faktörü oluştururlar. Yaş ilerledikçe (özellikle 65 yaş üzeri) ve diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, sigara içiciliği eşliğinde risk daha da artar.
Belirtileri
Steroid kullanan hastalarda enfeksiyon klinik bulguları ileri derecede silinebilir. Antiinflamatuar etki nedeniyle ateş, ağrı, eritem ve şişlik gibi klasik bulgular maskelenebilir; bu durum tanı gecikmesine yol açar. Beklenen yanıtların yokluğunda dahi enfeksiyon araştırılmalıdır. Aşağıdaki klinik bulgular dikkat gerektirir.
- Hafif yorgunluk ve halsizlik (subakut enfeksiyon ilk bulgusu olabilir)
- Açıklanamayan kilo kaybı, gece terlemesi (tüberküloz şüphesi)
- Hızlı progresyon gösteren akciğer infiltrasyonu (Pneumocystis, invaziv mantar)
- Mental durum değişikliği, baş ağrısı (kriptokokal menenjit, listeriyal menenjit)
- Persistant ishal, karın ağrısı (Strongiloides hiperinfeksiyon, CMV koliti)
- Yaygın deri lezyonları, döküntü (varisella, herpes simpleks)
- Mukokutanöz kandidiyaz, özofajit (yutma güçlüğü)
- Cerrahi yara iyileşmesinde gecikme, dehisans
- Açıklanamayan hipoglisemi, hipotansiyon (adrenal kriz şüphesi)
- Lökositoz (steroid etkisi nedeniyle her zaman enfeksiyonu göstermez)
Tanı
Steroid alan hastada enfeksiyon tanısında ileri tetkikler gerekir çünkü inflamatuar belirteçler güvenilirliğini yitirebilir. Tam kan sayımı genellikle nötrofili ve eozinopeni gösterir; bu fizyolojik bir steroid etkisidir. C-reaktif protein steroid tarafından kısmen baskılanabilir. Prokalsitonin steroid kullanımından nispeten az etkilenir ve bakteriyel enfeksiyon-sepsis ayırımında değerlidir. Laktat düzeyi, doku perfüzyon takibi açısından önemlidir. ESR steroid altında düşmeyebilir ancak yorumlanması zordur.
Tarama testleri arasında HBsAg, anti-HBs, anti-HBc total, anti-HCV, anti-HIV, VDRL, TST/IGRA, akciğer grafisi, anti-Strongyloides serolojisi (endemik bölge öyküsü varlığında), Toxoplasma serolojisi (özellikle transplant adayları), CMV-IgG/IgM bulunmalıdır. Tedavi sırasında semptom gelişen hastada kan kültürü, idrar kültürü, balgam Gram boyama ve kültürü, ARB boyama, mikobakteri kültürü ve PCR (Xpert MTB/RIF), beta-D-glukan, galaktomannan, kriptokok antijen testi, CMV-PCR, EBV-PCR, varisella zoster PCR, gaita parazit incelemesi, Strongyloides serolojisi, gerekirse bronkoalveoler lavaj ve transbronşiyal biyopsi planlanır. Toraks BT yüksek çözünürlüklü protokolde Pneumocystis pnömonisinin buzlu cam görünümü, aspergillozun halo işareti ve kavitelerini gösterir. Lomber ponksiyon mental durum değişikliğinde değerli bilgi sağlar; BOS basıncı, hücre sayımı, glukoz, protein, Gram boyama, kültür, kriptokok antijeni, bakteriyel PCR ve mikobakteri PCR istenir.
Ayırıcı Tanı
Steroid alan hastada enfeksiyon benzeri klinik tabloların ayırıcı tanısı geniştir. Altta yatan otoimmün hastalığın alevlenmesi, ilaç ateşi, paraneoplastik sendrom, pulmoner emboli, ilaç indüklü intersitisyel akciğer hastalığı, organ rejeksiyonu, hemofagositik lenfohistiyositoz, makrofaj aktivasyon sendromu enfeksiyon dışı tablolar olarak ele alınmalıdır. Kortikosteroid ilişkili pulmoner ödem, akut pankreatit, gastrointestinal kanama ve perforasyon enfeksiyonu maskeleyebilen veya taklit eden komplikasyonlardır. Latent tüberküloz reaktivasyonu, kriptokokal menenjit, Pneumocystis pnömonisi, Listeria monocytogenes menenjiti/bakteremisi, varisella zoster virüsü pnömonisi, sitomegalovirüs koliti/retiniti, Strongyloides hiperinfeksiyon sendromu, invaziv aspergillozis, kandidemi ve mukormikoz gibi spesifik enfeksiyonlar arasında ayrım yapılmalıdır. Adrenal yetmezlik krizi sepsis tablosunu taklit edebilir; hipotansiyon, hipoglisemi, hiponatremi, hiperkalemi varlığında akla gelmelidir.
Tedavi
Pneumocystis jirovecii pnömonisi tedavisinde trimetoprim-sulfametoksazol 15-20 mg/kg/gün TMP eşdeğeri 3-4 dozda 21 gün uygulanır. PaO2 70 mmHg altında veya A-a gradyenti 35 mmHg üzerinde prednizolon 40 mg 12 saatte bir 5 gün, sonra 40 mg/gün 5 gün, sonra 20 mg/gün 11 gün eklenir. Sülfa allerjisinde alternatif olarak primakin 30 mg/gün + klindamisin 600 mg 8 saatte bir veya pentamidin 4 mg/kg/gün IV kullanılır.
Strongiloides hiperinfeksiyon sendromu tedavisinde ivermektin 200 mcg/kg/gün 14 gün veya negatif dışkı incelemesine kadar verilir; ağır olgularda subkutan ivermektin uygulanabilir. Tüberküloz reaktivasyonunda standart dörtlü tedavi (izoniazid + rifampisin + pirazinamid + etambutol) iki ay yoğun, ardından izoniazid + rifampisin dört ay idame uygulanır. Listeria menenjitinde ampisilin 2 gr 4 saatte bir + gentamisin 5 mg/kg/gün üç hafta süreyle önerilir. Kriptokokal menenjit tedavisinde lipozomal amfoterisin B 3-4 mg/kg/gün + flusitozin 25 mg/kg 6 saatte bir indüksiyon iki hafta, ardından flukonazol 800 mg/gün konsolidasyon sekiz hafta uygulanır.
Steroid kesim stratejisi enfeksiyon yönetiminde kritiktir. Adrenal süpresyon riski olan uzun süreli kullanım sonrasında ani kesim adrenal krize yol açabilir; doz tedrici azaltılmalıdır. Stres dozu olarak ciddi enfeksiyonda hidrokortizon 50 mg 6 saatte bir veya 200 mg/gün infüzyon önerilir. Pneumocystis profilaksisi prednizolon 20 mg/gün eşdeğeri ve üzeri dozlarda dört haftadan uzun süre alacak hastalarda planlanmalıdır.
Komplikasyonlar
Steroid ilişkili enfeksiyonlar ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Pneumocystis pnömonisi tedavi edilmediğinde mortalite yüzde altmışı geçer. Strongyloides hiperinfeksiyon sendromunda gram negatif bakteriyemi, septik şok ve solunum yetmezliği sık görülür ve mortalite yüzde elliyi aşar. İnvaziv aspergillozis steroid alan transplant alıcılarında en korkulan komplikasyondur. Tüberküloz reaktivasyonunda dissemine ve menenjeal formlar daha sık görülür. Tekrarlayan enfeksiyonlar bronşiektazi ve kronik akciğer hastalığına neden olabilir. Adrenal süpresyona bağlı stres yanıtı yetersizliği ciddi enfeksiyonu fatale dönüştürebilir. Cerrahi yara enfeksiyonu, dehisans ve fistül oluşumu cerrahi sonrası görülen komplikasyonlardır. Gastrointestinal perforasyon ve pankreatit silik klinikle başvurabilir. Aseptik nekroz, osteoporoz, miyopati, glokom, katarakt, diabetes mellitus, hipertansiyon ve psikiyatrik bozukluklar uzun dönem yan etkilerdir.
Korunma
- Mümkün olan en düşük dozda ve en kısa sürede kullanım stratejisi
- Steroid sparing ajanların erken eklenmesi
- Tedavi öncesi tarama (TST/IGRA, HBV, HCV, HIV, Strongyloides serolojisi)
- Latent tüberküloz pozitif olgularda izoniazid profilaksisi
- Strongyloides serolojisi pozitifliğinde ivermektin profilaksisi
- Prednizolon 20 mg/gün eşdeğeri 4 haftadan uzun kullanımda PJP profilaksisi
- Kalsiyum, D vitamini ve bifosfonat ile osteoporoz profilaksisi
- İnaktif aşıların tamamlanması (pnömokok, influenza, hepatit B, herpes zoster)
- Canlı aşılardan kaçınma (steroid kesiminden 4-6 hafta sonrasına ertelenmeli)
- El hijyeni, çiğ et ve süt ürünlerinden kaçınma (Listeria), hayvan ve toprak teması önlemleri
- Diabetes mellitus, hipertansiyon, dislipidemi izlemi ve yönetimi
- Hidrokortizon stres dozu hakkında hasta eğitimi (kart taşıma)
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı
Sistemik kortikosteroid alan hastalar açıklanamayan ateş, halsizlik, gece terlemesi, kilo kaybı, persistant öksürük, hemoptizi, dispne, plöretik göğüs ağrısı, ikter, idrar renginde koyulaşma, persistant baş ağrısı, mental durum değişikliği, ense sertliği, görme bozukluğu, motor güçsüzlük, dermatomal döküntü, akut karın ağrısı, persistant ishal, bulantı-kusma, hipoglisemi, hipotansiyon, kontrol altına alınamayan kan şekeri yüksekliği durumlarında derhal hekime başvurmalıdır. Steroid kesiminin doğru şekilde planlanması, stres dozu eğitimi, aşı planlaması ve elektif cerrahi öncesi danışmanlık enfeksiyon önleme açısından kritik önem taşır.
Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz uzun süreli sistemik kortikosteroid kullanan hastaların pre-treatment taramasından, profilaksi planlamasına, fırsatçı enfeksiyon tedavisine ve uzun dönem izlemine kadar tüm süreçlerde romatoloji, nefroloji, göğüs hastalıkları ve transplant ekipleriyle entegre çalışmaktadır. Pneumocystis profilaksisi, Strongyloides hiperinfeksiyon önleme, latent tüberküloz reaktivasyonu önleme, viral hepatit reaktivasyonu yönetimi ve aşılama planlaması konularında güncel uluslararası rehberler doğrultusunda bireyselleştirilmiş yaklaşım benimsemekteyiz.
