Protein C, K vitaminine bağımlı, karaciğerde sentezlenen ve doğal antikoagülan sistemin merkezi bileşenlerinden biri olan plazma proteinidir. Aktive olduğunda Faktör Va ve Faktör VIIIa'yı proteolitik biçimde inaktive ederek pıhtılaşma kaskadının frenlenmesini sağlar. Protein C eksikliği genç yaşta tekrarlayan tromboembolik olaylara yol açan kalıtsal trombofililerin önemli bir nedenini oluşturmaktadır. Klinik biyokimyada protein C düzeyi ölçümü doğumsal trombofili taramasında, edinsel klinik tablolarda hemostatik durumun değerlendirilmesinde ve warfarin başlangıcına bağlı cilt nekrozunun öngörülmesinde anahtar parametre konumundadır.
Protein C Nedir?
Protein C, 419 amino asitten oluşan ve PROC geni tarafından kodlanan bir glikoproteindir. Karaciğerde K vitamini bağımlı post-translasyonel modifikasyonlardan (gama-karboksilasyon) geçerek aktif zimojen formu oluşur. Trombin, endotelyal trombomodulin reseptörüne bağlandığında protein C'yi aktive eder; aktive protein C (APC), endotelyal protein C reseptörü (EPCR) varlığında protein S kofaktörü ile birlikte Faktör Va ve VIIIa'yı parçalayarak antikoagülan etki gösterir.
Sağlıklı yetişkinlerde protein C aktivite referans aralığı yüzde 70 ile 130 arasında değerlendirilmektedir. Antijenik (immünolojik) ölçüm aralığı 4-5 mikrogram mililitre düzeyinde bildirilmektedir. Yenidoğanlarda protein C düzeyleri erişkinin yarısı kadar olup altı aylık dönemden sonra erişkin değerlerine yaklaşmaktadır. Plazma yarı ömrü yaklaşık 6 ile 8 saat olup, K vitamini bağımlı faktörler arasında en kısa yarı ömre sahip olanlardandır.
Antikoagülan Etki Mekanizması
Trombin endotel hücresi yüzeyindeki trombomodulin ile bağlandığında prokoagülan özelliğini kaybeder ve antikoagülan etki gösterir. Bu kompleks protein C'yi aktive ederek aktive protein C oluşumunu sağlar. Aktive protein C, protein S kofaktörü ile birlikte fosfolipid yüzeylerde Faktör Va'yı (Arg306, Arg506, Arg679 bölgelerinden) ve Faktör VIIIa'yı parçalar. Bu mekanizma trombin oluşumunu sınırlayarak pıhtılaşma kaskadının kontrol altında tutulmasını sağlar.
Protein C Eksikliğinin Nedenleri
Protein C eksiklikleri doğumsal ve edinsel olmak üzere iki ana grupta sınıflandırılmaktadır. Doğumsal protein C eksikliği otozomal dominant geçişli olup yaklaşık 1/200-1/500 sıklıkta görülmektedir. Tip I eksiklikte hem aktivite hem antijenik düzey azalmıştır (kantitatif eksiklik); Tip II eksiklikte antijenik düzey normal, aktivite azalmıştır (kalitatif eksiklik). Homozigot ya da bileşik heterozigot eksiklikler yenidoğanda ciddi tromboembolik komplikasyonlara, purpura fulminansa neden olabilmekte; acil tanı ve tedavi gerektirmektedir.
Edinsel protein C eksikliği nedenleri arasında karaciğer parankim hastalıkları (siroz, akut karaciğer yetmezliği), K vitamini eksikliği, warfarin tedavisi (özellikle başlangıç dönemi), dissemine intravasküler koagülasyon, sepsis, ciddi yanık, postoperatif dönem, akut tromboembolik olay sonrası tüketim, masif transfüzyon, böbrek yetmezliği, üremik sendrom, mikroanjiyopatik hemolitik anemi (TTP, HUS), nefrotik sendrom, ARDS, akut respiratuar distres sendromu yer almaktadır.
Trombotik Risk
Doğumsal protein C eksikliği olan heterozigot bireylerde yaşam boyu venöz tromboembolizm riski yüzde 50 düzeyindedir. İlk olay genellikle 30-40 yaş arasında, sıklıkla tetikleyici risk faktörü varlığında ortaya çıkmaktadır. Yüzeyel tromboflebit, derin ven trombozu, pulmoner emboli en sık görülen klinik tablolardır. Homozigot ya da bileşik heterozigot olgular yenidoğan döneminde purpura fulminans ve dissemine intravasküler koagülasyon ile başvurabilmektedir.
Belirtileri
Protein C eksikliğinin temel klinik yansıması venöz tromboembolizmdir. Hastalarda derin ven trombozu, pulmoner emboli, mezenterik ven trombozu, serebral sinus venöz trombozu, retinal ven trombozu, atipik lokalizasyonlu tromboz tabloları görülmektedir. Yüzeyel tromboflebit, varisli ven trombozu, postoperatif tromboz, gebelik ilişkili tromboz, oral kontraseptif kullanımı sonrası tromboz sık karşılaşılan durumlardır.
Warfarin başlangıcına bağlı cilt nekrozu protein C eksikliğinin nadir ancak önemli bir klinik yansımasıdır. Warfarin tedavisinin ilk birkaç gününde görülen, sıklıkla göğüs, karın, uyluk, kalça gibi yağ dokusundan zengin bölgelerde lokalize olan, dermal mikrovasküler tromboz sonucu gelişen ağrılı, eritemli, ardından nekrotik lezyonlar tipiktir. Warfarinin K vitamini bağımlı faktörleri inhibe etme süresi farklı olduğundan ve protein C en kısa yarı ömre sahip olduğundan tedavi başlangıcında geçici protrombotik durum gelişmektedir.
Tanı Süreci
Protein C değerlendirmesi için sodyum sitratlı tüpe alınan venöz kan örneğinden plazma elde edilerek hem fonksiyonel (aktivite) hem antijenik (immünolojik) ölçüm yapılmaktadır. Fonksiyonel ölçüm kromojenik substrat ya da pıhtılaşma esaslı yöntemlerle gerçekleştirilir. Pıhtılaşma esaslı ölçümler Faktör V Leiden varlığında, lupus antikoagülanı pozitifliğinde ve yüksek Faktör VIII düzeylerinde yanıltıcı sonuçlar verebilmektedir. Antijenik ölçüm immünoturbidimetrik yöntemle yapılır; aktivite düşük antijen normal ise Tip II eksiklik akla gelmelidir.
Akut trombotik olay sırasında, warfarin tedavisi altında, K vitamini eksikliğinde, karaciğer hastalığında protein C düzeyi yanıltıcı biçimde düşük saptanabilir. Bu nedenle ölçüm tercihen akut olaydan en az iki hafta sonra, warfarin tedavisinin tamamlanmasından en az dört hafta sonra ya da köprü heparin tedavisi altında yapılmalıdır. Düşük sonuç saptanan olgularda en az dört hafta arayla tekrarlanmalı, aile bireyleri taranmalıdır.
Tamamlayıcı Trombofili Paneli
Protein C eksikliği saptanan hastalarda tam trombofili paneli (antitrombin, protein S, Faktör V Leiden, protrombin gen mutasyonu, homosistein, antifosfolipid antikorlar, JAK2 mutasyonu, Faktör VIII düzeyi) çalışılmalıdır. Genetik analiz ile PROC gen mutasyonu doğrulanabilir. Karaciğer fonksiyon testleri, K vitamini durumu, idrar protein atılımı, akut faz reaktanları edinsel nedenleri dışlamak için değerlendirilmelidir.
Ayırıcı Tanı
Düşük protein C düzeyi saptanan hastalarda doğumsal eksiklik ile edinsel nedenlerin titiz biçimde ayırt edilmesi gerekir.
- Doğumsal protein C eksikliği: Genç yaşta tromboz öyküsü, aile öyküsü, atipik lokalizasyonlu tromboz, normal karaciğer fonksiyonları, normal K vitamini durumu, antitrombin ve diğer K vitamini bağımlı faktörler normal değerde tipiktir.
- Karaciğer yetmezliğine bağlı edinsel eksiklik: Düşük protein C yanı sıra düşük albümin, yüksek INR, yüksek bilirubin, trombositopeni, klinik karaciğer hastalığı bulguları izlenir.
- K vitamini eksikliği: Düşük protein C yanı sıra düşük protein S, düşük Faktör II, VII, IX, X (vitamin K bağımlı), normal Faktör V (vitamin K bağımsız), antibiyotik kullanımı ya da malabsorpsiyon öyküsü dikkat çekicidir.
- Warfarin tedavisine bağlı düşüklük: Yüksek INR, düşük K vitamini bağımlı faktörler, tedavi öyküsü, ölçümün warfarin kesildikten en az dört hafta sonra tekrar edilmesi gerekir.
- DIC ilişkili eksiklik: Düşük protein C, düşük fibrinojen, yüksek D-dimer, yüksek INR, trombositopeni, klinikte sepsis, malignite ya da obstetrik aciliyet öyküsü tipiktir.
- Tüketime bağlı geçici düşüklük: Akut tromboembolik olay sonrası protein C tüketimine bağlı geçici düşüş; akut olaydan iki ila dört hafta sonra düzelme görülür.
- Tip II protein C eksikliği: Antijenik düzey normal, aktivite düşük; reaktif bölge ya da kofaktör bağlanma defekti olan alt tipler genetik analiz ile aydınlatılır.
Tedavi Yaklaşımı
Akut tromboembolik olayda standart antikoagülan tedavi (düşük molekül ağırlıklı heparin, fondaparinuks, doğrudan oral antikoagülanlar) uygulanmaktadır. Warfarin başlanacaksa mutlaka köprüleyici heparin tedavisi ile başlanmalı, INR hedef aralığa ulaşana kadar heparin sürdürülmelidir. Bu yaklaşım warfarin kaynaklı cilt nekrozunun önlenmesinde kritik öneme sahiptir. Doğumsal protein C eksikliği olan bireylerde uzun dönem antikoagülan tedavi kararı tromboz öyküsü, lokalizasyonu, eşlik eden risk faktörleri ve aile öyküsüne göre bireyselleştirilmelidir.
Homozigot ya da bileşik heterozigot doğumsal eksiklikte protein C konsantresi (plazma kaynaklı) replasman tedavisi yaşam kurtarıcı olabilmektedir. Yenidoğan purpura fulminans olgularında acil protein C konsantresi uygulaması, ardından uzun dönem antikoagülan tedavi, bazı olgularda karaciğer transplantasyonu seçenekleri değerlendirilmektedir. Sepsis ilişkili ciddi protein C tüketimi olan olgularda aktive protein C analoğu (drotrekogin alfa) bir dönem kullanılmış ancak güncel kılavuzlardan çıkarılmıştır.
Komplikasyonlar
Tedavi edilmemiş protein C eksikliği genç yaşta ciddi tromboembolik olaylara yol açmaktadır. Pulmoner embolide ölümcül seyir, derin ven trombozu sonrası post-trombotik sendrom, kronik venöz yetmezlik, kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon, mezenterik ven trombozunda barsak iskemisi, serebral venöz trombozda nörolojik sekel komplikasyonlardır. Warfarin başlangıcına bağlı cilt nekrozu, ciddi doku kaybı, ekstremite ampütasyonu, sekonder enfeksiyon riski yaratabilmektedir.
Yenidoğan purpura fulminans tablosu yaşamı tehdit eden bir aciliyet olup acil protein C replasmanı, antikoagülasyon, yoğun bakım desteği, dermatolojik yara bakımı gerektirir. Cilt ve ekstremite kaybı, retinal tromboz nedeniyle körlük, beyin damar olayları kalıcı sekellere yol açabilmektedir. Antikoagülan tedavinin uzun dönem kullanımı kanama komplikasyonları açısından izlenmelidir.
Korunma ve Önleme
Protein C eksikliği saptanan hastalarda yüksek riskli dönemlerde profilaktik antikoagülasyon (cerrahi, uzun seyahat, immobilizasyon, gebelik, lohusalık) tromboembolik olayların önlenmesinde önemlidir. Aile öyküsü olan bireylerin gençlik döneminde tarama yapılması, tetikleyici risk faktörlerinden (östrojen içeren oral kontraseptifler, sigara, immobilizasyon) kaçınılması önerilmektedir. Warfarin başlanacak hastalarda mutlaka köprüleyici heparin tedavisi ile cilt nekrozu riski azaltılmalıdır.
Genetik danışmanlık doğumsal protein C eksikliği saptanan ailelerde önemli bir gereksinimdir. Aile bireylerinin taranması, gebelik planlamasında risk değerlendirmesi, doğum sonrası bebek değerlendirmesi multidisipliner yaklaşım gerektirmektedir. Sağlıklı yaşam tarzı, düzenli egzersiz, kilo kontrolü, yeterli sıvı alımı, sigaranın bırakılması genel tromboz riskinin azaltılmasında yardımcı olmaktadır.
Doktora Ne Zaman Başvurmalı?
Açıklanamayan tek taraflı bacak ağrısı, şişlik, kızarıklık, ısı artışı, ani başlayan nefes darlığı, göğüs ağrısı, kanlı balgam, çarpıntı, şuur değişikliği, ani başlayan baş ağrısı, görme bozukluğu, karın ağrısı, kasık ağrısı şüpheli tromboz bulguları olup acil sağlık değerlendirmesi gerektirmektedir. Genç yaşta tromboz öyküsü, ailede tromboz öyküsü olan bireyler hematoloji ve biyokimya değerlendirmesi için sağlık kuruluşuna başvurmalıdır.
Warfarin tedavisi başlatılan hastalarda göğüs, karın, uyluk, kalça, meme bölgesinde gelişen ağrılı, kızarık, koyu renkli cilt lezyonları acil değerlendirme gerektirir. Yenidoğanlarda doğumdan kısa süre sonra ortaya çıkan yaygın morluk, peteşi, cilt nekrozu acil yenidoğan yoğun bakım değerlendirmesi gerektirmektedir. Tekrarlayan düşükler ya da geç gebelik kayıpları yaşamış kadınlar trombofili paneli için kadın doğum ve hematoloji uzmanlarına yönlendirilmelidir.
Klinik Değerlendirme
Protein C, doğal antikoagülan sistemin merkezi bir bileşeni olarak hemostatik dengenin sağlanmasında belirleyici bir göreve sahiptir. Klinik biyokimyada protein C ölçümü hem doğumsal trombofili taramasında hem edinsel hastalıkların değerlendirilmesinde önemli bilgi sağlamaktadır. Doğru zamanda, doğru yöntemle ölçülen ve klinik bağlamda yorumlanan protein C sonucu, tromboembolik olayların önlenmesinde ve tedavinin yönlendirilmesinde belirleyici bir rol üstlenmektedir.
Koru Hastanesi Biyokimya bölümünde uzman hekimlerimiz ve deneyimli koagülasyon laboratuvar ekibimiz, protein C aktivite ve antijenik ölçümlerini en yüksek hassasiyetle gerçekleştirmekte; hematoloji, kadın doğum, neonatoloji, dahiliye ve cerrahi disiplinleri ile entegre biçimde tromboz öyküsü olan hastalarımızın trombofili değerlendirmesini, gebelik takibini ve perioperatif planlamasını yürütmektedir. Erken tanı ve doğru klinik yorumlama tromboembolik komplikasyonların önlenmesinde belirleyici bir role sahiptir.
