Lupus antikoagülanı, antifosfolipid sendromunun temel laboratuvar bileşenlerinden biri olup paradoksal olarak in vitro koagülasyon testlerini uzatırken in vivo tromboz eğilimine yol açan, klinik biyokimyada özel dikkat gerektiren bir antikor grubudur. Fosfolipid bağımlı koagülasyon testlerinde uzama yaratan immünoglobulin G ve M sınıfı antikorlardan oluşan lupus antikoagülanı, sistemik lupus eritematozus, primer antifosfolipid sendromu, malignite, enfeksiyon ve bazı ilaç kullanımlarına bağlı olarak ortaya çıkabilmektedir. Lupus antikoagülanı pozitifliği venöz ve arteriyel tromboz, tekrarlayan gebelik kayıpları, preeklampsi ve trombositopeni ile yakından ilişkilidir.
Lupus Antikoagülanı Nedir?
Lupus antikoagülanı, fosfolipid bağımlı koagülasyon testlerini uzatma özelliği gösteren heterojen bir antikor grubudur. Adına rağmen sistemik lupus eritematozus dışındaki birçok klinik tabloda da görülebilmekte ve antikoagülan etkisinden çok protrombotik etkisi ile karakterize olmaktadır. Antikorlar, anyonik fosfolipidlere doğrudan bağlanmaktan çok, fosfolipidlere bağlanan plazma proteinlerine (özellikle beta-2-glikoprotein I ve protrombin) karşı yönelmektedir.
1972 yılında Feinstein ve Rapaport tarafından ilk kez tanımlanan lupus antikoagülanı, klinik biyokimyada özel laboratuvar testleri ile saptanan bir antikor grubudur. Antifosfolipid sendromunun sınıflandırma kriterlerinde (Sapporo, Sydney revize edilmiş kriterleri) yer alır; klinik kriter (tromboz veya gebelik morbiditesi) ile en az 12 hafta arayla iki kez pozitif laboratuvar sonucunun birlikteliği antifosfolipid sendromu tanısını koydurur.
Klinik Spektrum
Lupus antikoagülanı pozitifliği primer antifosfolipid sendromu, sistemik lupus eritematozus, diğer otoimmün hastalıklar (Sjögren sendromu, romatoid artrit), enfeksiyonlar (HIV, sifiliz, hepatit C, Lyme hastalığı, parvovirüs B19), maligniteler, ilaç kullanımı (klorpromazin, prokainamid, hidralazin, kinidin, fenitoin), inflamatuvar barsak hastalıkları, kronik karaciğer hastalıkları ve sağlıklı bireylerde geçici olarak saptanabilir. Sağlıklı popülasyonda yüzde 1-5 oranında geçici pozitiflik bildirilmektedir.
Lupus Antikoagülanının Klinik Önemi
Lupus antikoagülanı pozitifliği venöz ve arteriyel tromboz riskini önemli ölçüde artırmaktadır. Derin ven trombozu, pulmoner emboli, atipik lokalizasyonlu tromboz (mezenter ven, hepatik ven, serebral sinus venöz, retinal ven), iskemik inme, geçici iskemik atak, miyokard infarktüsü, periferik arter trombozu, böbrek arter trombozu klinik spektrumun bileşenleridir. Gebelik komplikasyonları açısından ise tekrarlayan erken gebelik kayıpları (üç ya da daha fazla, 10. gebelik haftası öncesi), bir veya daha fazla geç gebelik kaybı (10. gebelik haftası sonrası), preeklampsi, HELLP sendromu, intrauterin gelişme geriliği, plasenta ablasyonu önemli klinik bulgulardır.
Trombositopeni, kataklizmik antifosfolipid sendromu (CAPS), libman-Sacks endokarditi, livedo reticularis, hemolitik anemi, multifokal beyaz cevher lezyonları, demans, korea, transvers miyelit gibi non-trombotik antifosfolipid bulguları da görülebilir. Üçlü pozitiflik (lupus antikoagülanı + antikardiyolipin antikorları + anti-beta-2-glikoprotein I antikorları) en yüksek tromboz riski ile ilişkilidir.
Belirtileri
Lupus antikoagülanı pozitifliği olan hastalarda klinik tablo geniş bir spektrumda görülür. Tek taraflı bacak ağrısı, şişlik, kızarıklık, ısı artışı (derin ven trombozu); ani başlayan nefes darlığı, göğüs ağrısı, kanlı balgam (pulmoner emboli); ani tek taraflı güçsüzlük, konuşma bozukluğu, görme kaybı (iskemik inme); şiddetli baş ağrısı, papilödem (serebral sinus venöz tromboz); şiddetli karın ağrısı, kanlı dışkı (mezenter ven tromboz); tekrarlayan düşükler, geç gebelik kayıpları, preeklampsi, intrauterin gelişme geriliği görülebilen tablolar arasındadır.
Cilt bulguları arasında livedo reticularis (özellikle ekstremitelerde mavimsi ağ benzeri görünüm), parmak ucu iskemisi, deri ülserleri, splinter hemorajiler, yüzeyel tromboflebit yer almaktadır. Kardiyak tutulumda Libman-Sacks endokarditi, mitral kapak vejetasyonu görülebilir. Nörolojik bulgular arasında demans, korea, transvers miyelit, multipl skleroz benzeri tablo, multifokal beyaz cevher lezyonları sayılabilir.
Tanı Süreci
Lupus antikoagülanı tanısı uluslararası tromboz ve hemostaz derneği (ISTH) kılavuzuna göre üç adımlı yaklaşım gerektirmektedir. Birinci adım tarama testidir; aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT, lupus duyarlı reaktif ile) ve dilüe Russell yılan zehiri zamanı (dRVVT) kullanılmaktadır. Tarama testlerinde uzama saptanması durumunda ikinci adım karışım testidir; hastanın plazması normal plazma ile 1:1 oranında karıştırılarak inhibitör varlığı araştırılır. Karışım sonrası test süresinin düzelmemesi inhibitör (lupus antikoagülanı) varlığını destekler.
Üçüncü adım doğrulama testidir; yüksek konsantrasyonda fosfolipid eklenerek (örneğin trombosit nötralizasyon testi) test süresinin düzelmesi lupus antikoagülanı pozitifliğini doğrular. Tüm üç adımda pozitif sonuç elde edilmesi, eş zamanlı olarak Faktör VIII inhibitörü, heparin kontaminasyonu, doğrudan oral antikoagülan etkisi gibi yanıltıcı durumların dışlanması gerekir. Lupus antikoagülanı pozitifliği en az 12 hafta arayla iki kez doğrulanmalıdır; geçici pozitifliklerin enfeksiyon ya da ilaç kaynaklı olabileceği unutulmamalıdır.
Tamamlayıcı Antifosfolipid Antikor Testleri
Lupus antikoagülanı yanı sıra antikardiyolipin antikorları (IgG ve IgM) ile anti-beta-2-glikoprotein I antikorları (IgG ve IgM) ELISA yöntemiyle ölçülmektedir. Üçlü pozitiflik en yüksek klinik risk ile ilişkilidir. Tam kan sayımı, biyokimya paneli, böbrek fonksiyon testleri, idrar analizi, tam trombofili paneli (Faktör V Leiden, protrombin gen mutasyonu, antitrombin, protein C, protein S), antinükleer antikor (ANA), anti-dsDNA, kompleman düzeyleri eşlik eden otoimmün tabloyu değerlendirmek için çalışılmaktadır.
Ayırıcı Tanı
Uzayan aPTT saptanan ya da tromboz öyküsü olan hastalarda lupus antikoagülanı ayırıcı tanısı titiz biçimde ele alınmalıdır.
- Heparin kontaminasyonu: Reptilaz zamanı normal, trombin zamanı uzar, heparin nötralizasyon ya da anti-heparin testleri pozitiftir. Doğru örnek alımı ve hazırlama ile dışlanır.
- Doğrudan oral antikoagülan etkisi: Rivaroksaban, apiksaban gibi anti-Xa ya da dabigatran gibi anti-IIa etkili ilaçlar lupus antikoagülanı testlerini etkileyebilir. İlaç öyküsü ve özel emilim ya da nötralizasyon testleri ayrımı sağlar.
- Faktör inhibitörü: Faktör VIII, IX ya da diğer faktör spesifik inhibitörleri uzayan aPTT yapar; karışım testinde inkübasyon ile düzelmeme, faktör spesifik inhibitör tayini ile ayrım yapılır.
- Doğumsal koagülasyon faktör eksikliği: Faktör V, X, II, fibrinojen eksiklikleri uzayan PT/aPTT yapar; karışım testinde düzelme görülür ve ilgili faktör düzeyi ölçümü ile tanı koyulur.
- von Willebrand hastalığı: Faktör VIII düşüklüğü ile uzayan aPTT, von Willebrand antijeni ve ristosetin kofaktör aktivitesi ölçümü ile tanı koyulur.
- Disfibrinojenemi: Trombin zamanı uzar, fibrinojen aktivitesi düşük, antijen normal, karaciğer hastalığı ya da kalıtsal varyant öyküsü dikkat çekicidir.
- Antifosfolipid sendromu alt tipleri: Primer ve sekonder (sistemik lupus eritematozus, diğer otoimmün hastalıklar) ayrımı, eşlik eden otoimmün belirteçler ile yapılır.
Tedavi Yaklaşımı
Akut tromboembolik olayda standart antikoagülan tedavi (düşük molekül ağırlıklı heparin başlangıcı, ardından warfarin) uygulanmaktadır. Antifosfolipid sendromu olan tromboz hastalarında uzun süreli warfarin tedavisi standart yaklaşımdır; hedef INR genellikle 2,0-3,0 arasında, tekrarlayan tromboz veya yüksek riskli olgularda 2,5-3,5 düzeyinde tutulmaktadır. Doğrudan oral antikoagülanların antifosfolipid sendromunda etkinliği tartışmalı olup özellikle üçlü pozitif olgularda ve arteriyel tromboz olgularında kullanılmaması önerilmektedir.
Obstetrik antifosfolipid sendromunda gebelik süresince düşük doz aspirin ve profilaktik dozda düşük molekül ağırlıklı heparin standart yaklaşımdır. Tromboz öyküsü olan gebelerde tedavi dozda heparin gerekebilir. Doğum sonrası 6 hafta antikoagülan tedavi sürdürülür. Asemptomatik antifosfolipid antikor pozitifliği olan bireylerde düşük doz aspirin profilaksisinin yararı tartışmalıdır; yüksek riskli olgularda önerilebilir. Hidroksiklorokin sistemik lupus eritematozus eşlikli antifosfolipid sendromunda ek koruyucu etki sağlamaktadır.
Komplikasyonlar
Lupus antikoagülanı pozitifliği olan hastalarda gelişen tromboembolik olaylar pulmoner embolide ölümcül seyir, derin ven trombozu sonrası post-trombotik sendrom, kronik venöz yetmezlik, kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon, mezenterik ven trombozunda barsak iskemisi, serebral venöz trombozda nörolojik sekel, retinal venöz trombozda görme kaybı gibi komplikasyonlara yol açmaktadır. Tekrarlayan gebelik kayıpları kadın hastalarda önemli morbidite yaratmaktadır.
Kataklizmik antifosfolipid sendromu, çoklu organ tutulumu (en az üç organ) ve yaygın küçük damar trombozu ile karakterize, mortalitesi yüksek (yaklaşık yüzde 30-50) bir tablodur. Yoğun bakım koşullarında plazmaferez, intravenöz immünoglobulin, yüksek doz steroid, antikoagülan tedavi ve gerekirse rituksimab, ekülizumab gibi tedaviler uygulanmaktadır. Antifosfolipid nefropati kronik böbrek yetmezliğine ilerleyebilir; libman-Sacks endokarditi kapak embolizasyonu ve kapak yetersizliğine yol açabilir.
Korunma ve Önleme
Lupus antikoagülanı pozitif bireylerde sigaranın bırakılması, kilo kontrolü, hipertansiyon, diyabet ve dislipidemi yönetimi, östrojen içeren oral kontraseptiflerden kaçınılması, hormon replasman tedavisinde transdermal formların tercih edilmesi, uzun seyahatlerde sık hareket ve yeterli sıvı alımı, postoperatif erken mobilizasyon önemlidir. Cerrahi öncesi tromboprofilaksi planlaması, gebelik planlamasında multidisipliner danışmanlık esastır.
Asemptomatik antifosfolipid antikor pozitifliği olan bireylerde düşük doz aspirin tartışmalı olmakla birlikte, yüksek riskli (üçlü pozitif, sistemik lupus eritematozus, ek tromboz risk faktörleri) olgularda önerilmektedir. Hidroksiklorokin sistemik lupus eritematozus tedavisi sırasında ek antitrombotik ve immünomodülatör etki sağlamaktadır. Aşılamalar, enfeksiyondan korunma önlemleri (özellikle CAPS riskini azaltmak için) önemlidir.
Doktora Ne Zaman Başvurmalı?
Açıklanamayan tek taraflı bacak ağrısı, şişlik, ısı artışı, ani başlayan nefes darlığı, göğüs ağrısı, kanlı balgam, ani tek taraflı güçsüzlük, konuşma bozukluğu, görme kaybı, şiddetli baş ağrısı, denge bozukluğu, karın ağrısı, kanlı idrar, livedo reticularis görünümlü cilt değişiklikleri, parmak ucu iskemisi şüpheli tromboembolik bulgular olup acil değerlendirme gerektirmektedir.
Tekrarlayan düşükler, geç gebelik kayıpları, preeklampsi, HELLP sendromu, plasenta ablasyonu, intrauterin gelişme geriliği yaşamış kadınlar antifosfolipid antikor taraması için kadın doğum, romatoloji ve hematoloji uzmanlarına yönlendirilmelidir. Sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit, Sjögren sendromu gibi otoimmün hastalığı bulunan, açıklanamayan trombositopeni, hemolitik anemi, livedo reticularis öyküsü olan bireylerde antifosfolipid antikor değerlendirmesi yapılmalıdır.
Klinik Değerlendirme
Lupus antikoagülanı, klinik biyokimyada özel laboratuvar yaklaşımı ve titiz yorumlama gerektiren önemli bir parametredir. ISTH üç adımlı yaklaşımı (tarama, karışım, doğrulama), 12 hafta arayla iki ölçüm doğrulaması, eşlik eden antikardiyolipin ve anti-beta-2-glikoprotein I antikor değerlendirmesi tanı sürecinin temel taşlarıdır. Heparin, doğrudan oral antikoagülanlar, faktör inhibitörleri gibi yanıltıcı durumların dışlanması doğru tanı için zorunludur. Üçlü pozitiflik en yüksek klinik risk ile ilişkili olup uzun süreli antikoagülan tedavi ve yakın izlem gerektirmektedir.
Koru Hastanesi Biyokimya bölümünde uzman hekimlerimiz ve deneyimli koagülasyon laboratuvar ekibimiz, lupus antikoagülanı taraması, karışım çalışması ve doğrulama testlerini uluslararası kalite standartlarında gerçekleştirmekte; antikardiyolipin ve anti-beta-2-glikoprotein I antikor ölçümleri ile tam antifosfolipid panel değerlendirmesi sunmaktadır. Hematoloji, romatoloji, kadın doğum, dahiliye ve cerrahi disiplinleri ile entegre biçimde, antifosfolipid sendromu olan hastalarımızın tromboembolik komplikasyonlardan korunması, gebelik takibi ve uzun süreli yönetimi multidisipliner anlayışla yürütülmektedir.
