Kriptokokal menenjit, başta Cryptococcus neoformans olmak üzere kapsüllü maya mantarlarının santral sinir sistemini tutması sonucu gelişen, yüksek mortalite ile seyreden ciddi bir fungal enfeksiyondur. ICD-10 sınıflamasında B45.1 koduyla yer alan bu hastalık, dünya genelinde yıllık yaklaşık iki yüz yirmi üç bin yeni vaka ile bildirilmekte ve özellikle sahra altı Afrika'da HIV pozitif bireyler arasında en sık görülen fungal menenjit nedenidir. Mortalite oranı tedavinin gecikmesi durumunda yüzde yüze yaklaşırken, uygun tedavi ile yüzde yirmi ile kırk arasında değişmektedir. Türkiye'de daha düşük insidans gösteren bu hastalık, HIV epidemiyolojisindeki değişiklikler, organ transplantasyonu sayısındaki artış, biyolojik ajan kullanımının yaygınlaşması ve uzun süreli kortikosteroid tedavi alan hasta sayısının artmasıyla birlikte daha sık karşımıza çıkmaktadır. Etken mikroorganizma Cryptococcus neoformans, doğada özellikle kuş dışkıları (özellikle güvercin) ve toprakta bulunur; Cryptococcus gattii ise tropikal ve subtropikal bölgelerde okaliptus ağaçlarında bulunan ve immün yetkin bireylerde de hastalık yapabilen bir türdür. Erken tanı, agresif antifungal tedavi, kafa içi basınç yönetimi ve immün durumun düzeltilmesi sağkalımı belirleyen kritik faktörlerdir.
Kriptokokal Menenjit Nedir?
Kriptokokal menenjit, Cryptococcus türlerinin pulmoner inhalasyon ardından hematojen yayılım yoluyla santral sinir sistemini tutmasıyla gelişen, subakut veya kronik seyirli bir menengoensefalittir. Etken organizma kapsüllü, yuvarlak veya oval, tomurcuklanan maya mantarıdır. Polisakkarit kapsül virülans için temel önemdedir; fagositozu inhibe eder ve immün yanıtı baskılar. Patofizyolojide birkaç önemli adım vardır: inhalasyon ile akciğer alveollerine yerleşme, alveolar makrofajlar tarafından fagosite edilme, hücresel immünite yetersizse hifa oluşturmadan ürer ve hematojen yayılım ile beyne ulaşır.
Patofizyolojik Süreçler
Kan beyin bariyerini geçen mantarlar perivasküler alanlarda çoğalır, beyin omurilik sıvısında yüksek konsantrasyonlara ulaşır ve subaraknoid alanda inflamasyona yol açar. Hastalığın klasik özelliği, polisakkarit kapsüllerin neden olduğu kafa içi basınç artışı ve eozinofilik bir granülomatöz yanıttan ziyade lökosit infiltrasyonunun görece az olduğu bir tablodur. Ölü ya da canlı kriptokoklar arakhnoidi tıkar; arakhnoid villus disfonksiyonu beyin omurilik sıvısı emiliminin azalmasına ve kafa içi basıncın artmasına yol açar. Bu mekanizma kriptokokal menenjite özgü intrakraniyal hipertansiyonun temelidir. T hücre aracılı immünite, özellikle CD4 T lenfositler ve T helper 1 yanıtı, hastalığın kontrolünde kritik rol oynar.
Kriptokokal Menenjit Nedenleri ve Risk Faktörleri
Kriptokokal menenjit gelişiminde temel etken hücresel immünitenin bozulmasıdır. En önemli risk faktörü ileri evre HIV enfeksiyonudur; özellikle CD4 T lenfosit sayısının yüz hücre bölü mikrolitrenin altında olduğu hastalarda risk en yüksektir. HIV pozitif bireylerde kriptokokal menenjit yıllık insidansı yaklaşık yüzde beş ile yedi olarak bildirilmektedir. Solid organ transplant alıcıları, allojeneik hematopoetik kök hücre alıcıları, sarkoidoz, kronik karaciğer yetmezliği ve uzun süreli kortikosteroid tedavi alan hastalar diğer önemli risk gruplarıdır.
Diğer Predispozan Faktörler
Biyolojik ajanlar arasında alemtuzumab, rituksimab, fingolimod, idelalisib ve ibrutinib kriptokokal menenjit riskini artırır. Kronik granülomatöz hastalık, ağır kombine immün yetmezlik ve idiyopatik CD4 T lenfopeni gibi primer immün yetmezlikler de zemin hazırlayan durumlardır. Diabetes mellitus, son dönem böbrek yetmezliği ve hemodiyaliz hastaları da risk altındadır. Özellikle Cryptococcus gattii immün yetkin bireylerde de hastalık yapabilir; meslek olarak orman, çiftlik veya bahçe işiyle uğraşanlar, güvercin ile yoğun teması olanlar ve okaliptus ağaçlarının yoğun bulunduğu coğrafyalarda yaşayanlar artmış risk taşır. Hastalık kişiden kişiye bulaşmaz; çevresel kaynaklardan inhalasyon yoluyla alınır. Türkiye'de kuzey bölgeler, güvercin yetiştiriciliğinin yaygın olduğu alanlar ve büyük şehir merkezlerinde çevresel kontaminasyon nispeten daha sık bildirilmektedir.
Kriptokokal Menenjit Belirtileri ve Klinik Bulgular
Kriptokokal menenjit klinik bulguları sıklıkla sinsi başlangıçlı ve subakut seyirlidir; semptomlar haftalar hatta aylar boyunca yavaşça ilerler. En sık görülen bulgu baş ağrısıdır; vakaların yüzde yetmiş ile doksanında bulunur. Ateş, bulantı, kusma, mental durum değişikliği, fotofobi, ense sertliği, görme bulanıklığı, çift görme ve dengesizlik diğer önemli bulgulardır. Klasik akut bakteriyel menenjit triadı (ateş, ense sertliği, mental durum değişikliği) kriptokokal menenjitte sıklıkla bulunmayabilir; ense sertliği yalnızca yüzde otuz ila kırk vakada saptanır.
Komplikasyon ve İlerleyici Bulgular
Kafa içi basınç artışı kriptokokal menenjitin en önemli klinik özelliğidir; ısrarlı baş ağrısı, kusma, papilödem, görme alanı defektleri, kraniyal sinir tutulumu ve mental durum değişikliği bu duruma işaret eder. Görme kaybı, özellikle ikinci sinir tutulumu nedeniyle, kalıcı olabilir. Sekizinci sinir tutulumuna bağlı işitme kaybı ve dengesizlik gelişebilir. Pulmoner kriptokokoz akciğer infiltratları, plevral efüzyon ve ısrarlı öksürükle ortaya çıkabilir; subklinik kalabilir. Kutanöz tutulumda umblike papüller, nodüller ve molluskum kontagiozum benzeri lezyonlar görülebilir. HIV pozitif hastalarda dissemine kriptokokoz daha sık görülür; cilt, prostat, kemik, karaciğer, dalak ve göz tutulumu gelişebilir. Kriptokokoma denilen büyük granülomatöz lezyonlar, özellikle Cryptococcus gattii enfeksiyonlarında, fokal nörolojik defisitler ve nöbete neden olabilir. Hastaların önemli kısmında ilk başvuruda tanıya yol açan klinik şüphe geç oluşabilir; bu nedenle özellikle immünsüprese hastalarda yüksek şüphe indeksi ile yaklaşılmalıdır.
Kriptokokal Menenjit Tanısı
Kriptokokal menenjit tanısı klinik şüphe, beyin omurilik sıvısı incelemesi, serum ve beyin omurilik sıvısı kriptokokal antijen testi ve mikrobiyolojik kültür ile konulur. Kafa içi basınç artışı şüphesinde lomber ponksiyon öncesi kontrastlı kraniyal görüntüleme yapılması önerilir. Lomber ponksiyon sırasında açılış basıncının ölçülmesi tedavi planlamasında kritiktir; normal değer altmış ile iki yüz milimetre su iken, kriptokokal menenjit hastalarının yarısından fazlasında iki yüz elli milimetre suyun üzerine çıkar.
Beyin Omurilik Sıvısı Bulguları
Beyin omurilik sıvısında orta düzeyde lenfositik pleositoz (genellikle yirmi ile iki yüz hücre bölü mikrolitre), yüksek protein (kırk ile beş yüz miligram bölü desilitre), düşük glukoz (otuz ile kırk miligram bölü desilitre) saptanır. İmmünsüprese hastalarda hücresel ve protein yanıtı zayıf olabilir; hücre sayısı normal sınırlarda dahi olabilir. Çini mürekkebi ile boyamada beyin omurilik sıvısında kapsüllü tomurcuklanan mantar görülmesi tipiktir; duyarlılık immün yetkin hastalarda yüzde elli, AIDS hastalarında yüzde seksene ulaşır. Beyin omurilik sıvısı kültürü altın standarttır. Kriptokokal antijen testi yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir; lateral akış immün kromatografi yöntemi hızlı sonuç verir. Serum kriptokokal antijen taraması özellikle ileri evre HIV hastalarında erken tanı için önerilir; pozitiflik durumunda ön tedavi ve lomber ponksiyon planlanır. Beyin omurilik sıvısı kriptokokal antijen titrasyonu prognoz ve takip için değerlidir. Manyetik rezonans görüntülemede dilate Virchow-Robin alanları, kriptokokoma, jelatinöz psödokist, leptomeningeal tutulum ve bazal sisternalarda kontrast tutulumu izlenir. Lökosit sayısı, C-reaktif protein ve eritrosit sedimentasyon hızı sıklıkla normal sınırlarda kalır.
Kriptokokal Menenjit Ayırıcı Tanı
Kriptokokal menenjit ayırıcı tanısı geniş kapsamlıdır. Birinci ayırıcı tanı tüberküloz menenjittir; her iki hastalık da subakut başlangıçlı, lenfositik pleositoz, düşük glukoz ve yüksek protein gösterir; ancak tüberkülozda asit-fast basil pozitifliği, polimeraz zincir reaksiyonu ve bazal sisternalarda meningeal kontrast tutulumu daha belirgindir. İkinci olarak viral menenjit ve ensefalitler, özellikle HIV pozitif hastalarda dikkate alınmalıdır; HSV, VZV, CMV, JC virüsü ve HIV ensefalopatisi ayırıcı tanıda yer alır; PCR ve MR bulguları ayırıma yardımcıdır. Üçüncü olarak diğer fungal menenjitler, Histoplasma, Coccidioides ve Candida menenjitleri ayrılmalıdır; coğrafik epidemiyoloji, antijen testleri ve kültür belirleyicidir. Dördüncü olarak nörosifiliz, özellikle HIV pozitif hastalarda mutlaka düşünülmeli; serum ve beyin omurilik sıvısı VDRL ve FTA-ABS testleri yapılmalıdır. Beşinci olarak primer santral sinir sistemi lenfoması ve karsinomatöz menenjit, özellikle subakut seyirli olgularda ayırıcı tanıda yer almalıdır; sitolojik inceleme, akış sitometrisi ve ileri görüntüleme tanıyı netleştirir.
Kriptokokal Menenjit Tedavisi
Kriptokokal menenjit tedavisi üç fazda planlanır: indüksiyon, konsolidasyon ve idame. İndüksiyon fazında lipozomal amfoterisin B ve flusitozin kombinasyonu altın standarttır. Lipozomal amfoterisin B günde üç ile dört miligram bölü kilogram intravenöz, flusitozin günde yüz miligram bölü kilogram dörde bölünmüş oral dozda iki hafta süreyle uygulanır. Amfoterisin B deoksikolat günde bir miligram bölü kilogram alternatif olarak kullanılabilir ancak nefrotoksisite riski daha yüksektir.
Konsolidasyon ve İdame Tedavisi
İndüksiyondan sonra konsolidasyon fazında flukonazol günde sekiz yüz miligram oral olarak en az sekiz hafta verilir. Klinik yanıt iyi ise idame fazına geçilir; flukonazol günde iki yüz miligram dozda en az bir yıl ya da HIV hastalarında CD4 T lenfosit sayısı yüz hücre bölü mikrolitrenin üzerine çıkıp altı ay korunana kadar sürdürülür. Kafa içi basınç yönetimi tedavinin kritik bir parçasıdır; açılış basıncı iki yüz elli milimetre suyun üzerinde ise tekrarlayan lomber ponksiyonlarla basıncın yarıya indirilmesi ya da iki yüz milimetre suyun altına çekilmesi önerilir. Refrakter olgularda lomber drenaj veya ventriküloperitoneal şant gerekebilir. Antiretroviral tedavi başlangıcı immün rekonstitüsyon enflamatuar sendromu riski açısından dört ile altı hafta sonraya ertelenmelidir. Tedavi süresince böbrek fonksiyonları, elektrolitler, karaciğer enzimleri, flusitozin kan düzeyi ve kemik iliği baskılanması yakından izlenir. Cryptococcus gattii enfeksiyonlarında uzun süreli tedavi ve daha yakın takip gerekebilir.
Kriptokokal Menenjit Komplikasyonları
Kriptokokal menenjit ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Kalıcı görme kaybı, işitme kaybı, kraniyal sinir felçleri, bilişsel disfonksiyon ve nöbet en sık görülen nörolojik sekellerdir. Hidrosefali kriptokokal menenjit hastalarının yüzde on ile yirmisinde gelişir ve cerrahi şant gerektirebilir. Kriptokokoma denilen büyük granülomatöz lezyonlar fokal nörolojik defisit ve nöbetlere yol açabilir. İmmün rekonstitüsyon enflamatuar sendromu antiretroviral tedavi başlangıcından sonra ortaya çıkan paradoksal kötüleşme tablosudur; klinik kötüleşme, kafa içi basınç artışı, beyin omurilik sıvısı pleositozu ve görüntüleme bulgularında artış izlenir; kortikosteroid tedavisi gerekebilir. Tedavi yan etkileri arasında amfoterisin B'ye bağlı nefrotoksisite, hipokalemi, infüzyon reaksiyonları, anemi; flusitozine bağlı kemik iliği baskılanması, hepatotoksisite ve gastrointestinal toksisite; flukonazole bağlı hepatotoksisite, QT uzaması ve ilaç etkileşimleri yer alır. Mortalite akut dönemde özellikle kafa içi basıncı yüksek hastalarda ve geç tanı alanlarda yüksek seyreder.
Kriptokokal Menenjitten Korunma ve Önleme
Kriptokokal menenjitten korunmanın temeli, immün durumun düzeltilmesi, antifungal profilaksi ve çevresel maruziyetin azaltılmasıdır. İleri evre HIV enfeksiyonu olan hastalarda CD4 T lenfosit sayısı yüz hücre bölü mikrolitrenin altında ise serum kriptokokal antijen tarama testi yapılmalı; pozitif olanlarda flukonazol ön tedavi ve değerlendirme planlanmalıdır. Antiretroviral tedavi başlangıcı kriptokokal antijen taraması ve gerekirse erken tedaviden sonra yapılmalıdır.
Çevresel ve Klinik Önlemler
İmmünsüprese hastaların güvercinhane, kuş yetiştiricilik alanları, çürüyen organik madde ve okaliptus ormanları gibi çevresel kaynaklardan uzak durmaları önerilir. Bahçecilik sırasında uygun maske ve eldiven kullanımı, toz oluşturabilecek aktivitelerden kaçınma yararlıdır. Solid organ transplant alıcılarında özellikle yüksek doz kortikosteroid kullanımı sırasında kriptokokal antijen taraması düşünülebilir. Antiretroviral tedaviye uyum sağlanması, CD4 T lenfosit sayısının yükselmesi ve viral baskılanma uzun dönemde korunmanın temelidir. Hastalık kişiden kişiye bulaşmaz; bu nedenle izolasyon önlemi gerekmez. Yüksek riskli hastalarda flukonazol primer profilaksisi rutin önerilmemekle birlikte, bazı yüksek prevalans bölgelerinde değerlendirilebilir. Erken tanı için baş ağrısı, mental durum değişikliği, görme bozuklukları gibi semptomlarda hızlı değerlendirme esastır.
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı
İmmünsüprese bireylerde, ileri evre HIV enfeksiyonu olanlarda, transplant alıcılarında, uzun süreli kortikosteroid kullanan hastalarda ve biyolojik ajan tedavisi alan bireylerde haftalardır süren baş ağrısı, ateş, bulantı, kusma, mental durum değişikliği, görme bulanıklığı, görme alanı defektleri, çift görme, işitme kaybı, dengesizlik, ense sertliği ve fotofobi acil değerlendirme gerektirir. Açıklanamayan halsizlik, kilo kaybı, kronik öksürük, deride umblike papüller veya nodüller varlığında dissemine kriptokokoz açısından mutlaka araştırılmalıdır. Şuur değişikliği, nöbet, fokal nörolojik defisitler ve hızlı klinik kötüleşme acil servis başvurusu gerektirir. HIV pozitif bireylerde rutin takip sırasında kriptokokal antijen taraması yapılmadığı durumlarda yeni başlayan baş ağrısı veya nörolojik bulgular acil olarak değerlendirilmelidir.
Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz, kriptokokal menenjit tanı ve tedavisinde uluslararası IDSA, WHO ve ECIL rehberleri doğrultusunda kapsamlı bir bakım sunmaktadır. Modern mikrobiyoloji laboratuvarımızda hızlı kriptokokal antijen tespiti, çini mürekkebi mikroskopisi, mantar kültürü ve antifungal duyarlılık testleri yapılmaktadır. İleri görüntüleme yöntemlerimiz, nöroloji, nöroşirürji, oftalmoloji, enfeksiyon hastalıkları ve immünoloji uzmanlarımızla koordineli çalışan multidisipliner ekibimiz, indüksiyon, konsolidasyon ve idame fazlarındaki tedaviyi titizlikle yürütmektedir. Kafa içi basınç yönetimi, tekrarlayan lomber ponksiyonlar, gerektiğinde ventriküloperitoneal şant cerrahisi, antiretroviral tedavi koordinasyonu ve immün rekonstitüsyon sendromu yönetimi konusunda deneyimimiz hastalarımızın sağkalımını ve yaşam kalitesini artırmaktadır. HIV pozitif bireylerde kriptokokal antijen tarama programlarımız ile erken tanı imkânı sağlanmaktadır.
