İnvaziv Aspergilloz Neden Olur?

İnvaziv aspergilloz, başta Aspergillus fumigatus olmak üzere Aspergillus cinsi küflerin neden olduğu, yüksek mortalite ile seyreden, immünsüprese hastalarda ortaya çıkan ciddi bir fungal enfeksiyondur. ICD-10 sınıflamasında B44 koduyla yer alan bu hastalık; hematopoetik kök hücre transplantasyonu, solid organ transplantasyonu, akut lösemi tedavisi sonrası, uzun süreli kortikosteroid kullanımı ve yoğun bakım ünitesinde tedavi gören hastalarda önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Avrupa ve Kuzey Amerika'da hematolojik malignite hastalarında insidans yüzde beş ile yirmi arasında bildirilirken, allojeneik kök hücre transplantasyonu sonrası vakaların yüzde sekiz ile on beşinde gelişebilmektedir. Mortalite oranı pulmoner formda yüzde otuz ile elli arasında, dissemine ya da santral sinir sistemi tutulumunda yüzde sekseni aşan düzeylerdedir. İnvaziv aspergilloz son yıllarda kritik ve immün yetkin hastalarda da artan oranda bildirilmektedir; özellikle ağır influenza, COVID-19, kronik obstrüktif akciğer hastalığı alevlenmesi ve karaciğer yetmezliği zemininde yeni bir klinik antite olarak tanımlanmaktadır. Hastalığın erken tanısı ve uygun antifungal tedavinin zamanında başlatılması, sağkalımı belirleyen en önemli faktördür.

İnvaziv Aspergilloz Nedir?

İnvaziv aspergilloz, Aspergillus küflerinin doku invazyonu ile karakterize, hematojen yayılım gösterebilen, akut, subakut veya kronik seyirli bir fungal enfeksiyondur. Etken mikroorganizmalar arasında Aspergillus fumigatus vakaların yüzde altmış beşini, Aspergillus flavus yüzde on beşini, Aspergillus niger yüzde onunu ve Aspergillus terreus ile diğer türler geri kalan kısmı oluşturur. Aspergillus türleri toprakta, organik maddelerde, çürüyen bitki kalıntılarında, su sistemlerinde ve hava akımlarında yaygın olarak bulunan saprofitik mantarlardır. Hastalığın temel patofizyolojik mekanizması, konakçının inhalasyon yoluyla aldığı konidyaların alveollere yerleşmesi ve immün yanıt yetersizse hücresel yapıların bütünlüğünün bozulmasıdır.

Patofizyolojik Süreçler

Konidyalar alveolar makrofajlar tarafından fagosite edilir; ancak nötrofil fonksiyon bozukluğu ya da sayısal yetersizlik söz konusu olduğunda hifa formuna dönüşerek doku invazyonu başlar. Hifa anjiyoinvazyon yaparak vasküler endotele invaze olur, tromboz ve doku enfarktüsü oluşturur. Bu mekanizma akciğer parankiminde tipik kavite, halo işareti ve hava hilali bulgularına neden olur. Hematojen yayılım sonucu beyin, deri, gastrointestinal sistem, böbrek, kalp ve diğer organlara ulaşabilir. Galaktomannan ve beta D glukan gibi mantar hücre duvarı bileşenleri serumda saptanabilir ve tanıda yararlıdır. Konak immün yanıtında nötrofil sayısı, fonksiyonu, T helper hücre yanıtı ve doğal öldürücü hücre aktivitesi kritik rol oynar.

İnvaziv Aspergilloz Nedenleri ve Risk Faktörleri

İnvaziv aspergilloz gelişiminin temelinde immün sistemin, özellikle nötrofil sayı ve fonksiyonunun, ciddi şekilde bozulması yer almaktadır. En önemli risk faktörü uzun süreli derin nötropenidir; mutlak nötrofil sayısının beş yüz hücre bölü mikrolitrenin altında, on günden uzun süreli olması durumunda risk belirgin biçimde artar. Akut lösemi remisyon-indüksiyon kemoterapisi, allojeneik hematopoetik kök hücre transplantasyonu, graft versus host hastalığı ve uzun süreli kortikosteroid tedavisi yüksek risk gruplarındandır.

Diğer Predispozan Durumlar

Solid organ transplantasyonu, özellikle akciğer transplantasyonu, kalp transplantasyonu sonrası ilk altı ay içinde yüksek risk dönemidir. İmmünsüpresif tedaviler arasında tümör nekroz faktörü alfa inhibitörleri, ibrutinib, idelalisib ve diğer kinaz inhibitörleri risk artışı sağlamaktadır. Kronik granülomatöz hastalık, ağır kombine immün yetmezlik ve diğer primer immün yetmezlikler genç yaşta invaziv aspergilloza zemin hazırlar. İleri evre HIV enfeksiyonu, ilerlemiş malign hastalıklar, ağır karaciğer yetmezliği, son dönem böbrek yetmezliği, kontrolsüz diabetes mellitus ve ağır beslenme bozukluğu da önemli risk faktörleridir. Yoğun bakım ünitesinde uzun süreli mekanik ventilasyon, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı, ağır influenza, ağır COVID-19, kronik obstrüktif akciğer hastalığı alevlenmesi ve siroz invaziv aspergilloz açısından dikkat çekici predispozan durumlardır. Hastane ortamında yapım onarım çalışmaları, havalandırma sistemlerinin yetersizliği ve immünsüprese hastaların korunmamış alanlarda tedavisi nozokomiyal kümeler oluşturabilir.

İnvaziv Aspergilloz Belirtileri ve Klinik Bulgular

İnvaziv aspergilloz klinik bulguları tutulan organa göre değişmektedir. En sık karşılaşılan form invaziv pulmoner aspergillozdur; hastalarda ateş, kuru ya da prodüktif öksürük, plöritik göğüs ağrısı, hemoptizi, dispne ve halsizlik görülür. Geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ısrarlı ateş, nötropenik hastalarda invaziv mantar enfeksiyonu açısından önemli bir uyarı işaretidir. Hastalığın ilerleyişi hızlıdır; günler içinde ciddi solunum yetmezliği gelişebilir.

Ekstrapulmoner Tutulum

Sinopulmoner tutulumda yüz ağrısı, baş ağrısı, burun tıkanıklığı, kanlı burun akıntısı, periorbital ödem, görme bozuklukları, oftalmopleji ve kraniyal sinir tutulumu bulguları izlenir. Bu form özellikle nötropenik hastalarda ve kontrolsüz diyabetiklerde rinoorbital serebral seyir gösterebilir. Santral sinir sistemi tutulumunda baş ağrısı, mental durum değişikliği, fokal nörolojik defisit, hemiparezi, afazi, nöbet ve kafa içi basınç artışı bulguları gözlenir. Beyin abseleri, hemorajik infarktlar ve mikotik anevrizmalar oluşabilir. Kutanöz aspergilloz lezyonları başlangıçta eritematöz papül veya nodül şeklindeyken, hızla nekrotik ülsere dönüşür. Endokardit, özellikle protez kapaklı hastalarda, embolik fenomenlerle prezente olabilir. Gastrointestinal tutulumda karın ağrısı, kanlı dışkılama, bağırsak nekrozu ve perforasyon gelişebilir.

İnvaziv Aspergilloz Tanısı

İnvaziv aspergilloz tanısı klinik şüphe, görüntüleme bulguları, mikrobiyolojik tetkikler ve mikrobiyolojik kanıtların entegrasyonu ile konulur. EORTC/MSGERC kriterleri tanı sürecinde kanıtlanmış, olası ve olası olmayan invaziv mantar enfeksiyonu kategorilerini tanımlar. Tanıda altın standart, doku biyopsisinde Aspergillus hifa varlığının histopatolojik gösterimi ve eş zamanlı kültür pozitifliğidir. Periodik asit Schiff ve Gomori metenamin gümüş boyaları ile dallanan septalı hifa yapıları görülür. Doku kültüründe Aspergillus üretilmesi tanıyı kesinleştirir.

Laboratuvar ve Görüntüleme

Serum galaktomannan testi yardımcı tanıda önemli bir biyobelirtiçtir; nötropenik hastalarda iki ardışık örnekte indeks değerinin sıfır virgül beşin üzerinde olması ya da bronkoalveolar lavaj örneğinde bir virgül sıfırın üzerinde bulunması anlamlıdır. Beta D glukan testi mantar hücre duvarı bileşeni olarak seksen pikogram bölü mililitrenin üzerinde anlamlı kabul edilir; ancak Aspergillus için spesifik değildir. Kanda ve solunum örneklerinde Aspergillus polimeraz zincir reaksiyonu giderek artan oranda kullanılmaktadır. Bilgisayarlı tomografi tipik olarak nodüler infiltrat, halo işareti, hava hilali bulgusu, kavitasyon ve plevral efüzyon gösterir. Halo işareti enfeksiyonun erken döneminde görülen, tipik buzlu cam halkasıdır; geç dönemde ise kavite içinde hava hilali işareti dikkat çekicidir. Kontrastlı manyetik rezonans görüntüleme santral sinir sistemi tutulumunda halka tarzı kontrast tutan multiple lezyonlar gösterir. Lökosit sayısı genellikle nötropenikti; eritrosit sedimentasyon hızı ve C-reaktif protein artmıştır.

İnvaziv Aspergilloz Ayırıcı Tanı

İnvaziv aspergilloz ayırıcı tanısı geniş kapsamlıdır. Birinci ayırıcı tanı mukormikozdur; her iki hastalık da anjiyoinvaziv özellik göstermesine karşın mukormikoz daha hızlı ilerler, sıklıkla rinoorbital serebral form alır, halo işareti yerine ters halo işareti tipiktir, etkenler geniş, septasız hifa yapılarına sahiptir. İkinci olarak invaziv kandidiyazis ayrılmalıdır; kandida enfeksiyonları daha çok kandidemi tablosu ile prezente olur, beta D glukan pozitifken galaktomannan negatiftir. Üçüncü olarak fusariyozis ve scedosporioz, immünsüprese hastalarda morfolojik olarak Aspergillus benzeri hifa yapan ancak farklı tedavi gerektiren küf enfeksiyonlarıdır; kültürde tanımlama tedavi seçimini belirler. Dördüncü olarak Pneumocystis jirovecii pnömonisi, immünsüprese hastalarda buzlu cam görünümü ile karışabilir; beta D glukan pozitif, galaktomannan negatiftir. Beşinci olarak akciğer kanseri ve septik pulmoner emboli, kavite ve nodüler lezyonlarla aspergillozu taklit edebilir; biyopsi ve klinik bağlam ayırımda yardımcıdır.

İnvaziv Aspergilloz Tedavisi

İnvaziv aspergilloz tedavisinde temel ajan triazol grubu antifungallerdir. Birinci basamak tedavi olarak vorikonazol önerilir; ilk gün altı miligram bölü kilogram her on iki saatte bir intravenöz yükleme dozu, ardından dört miligram bölü kilogram her on iki saatte idame doz olarak uygulanır. Oral tedavide günde iki kez iki yüz miligram dozunda kullanılır. Vorikonazol kan düzeyi izlemi önerilir; hedef kararlı durum düzeyi bir ile beş mikrogram bölü mililitre arasındadır. İzavukonazol alternatif olarak ilk iki gün altı saatte bir iki yüz miligram yükleme, ardından günde iki yüz miligram idame dozda; posakonazol günde üç yüz miligram intravenöz veya tablet formunda kullanılabilir.

Alternatif ve Kombinasyon Tedaviler

Vorikonazol intoleransı veya başarısızlığında lipozomal amfoterisin B günde üç ile beş miligram bölü kilogram intravenöz olarak kullanılır. Kombine tedavi olarak vorikonazol ile kaspofungin günde elli miligram, mikafungin günde yüz ile yüz elli miligram veya anidulafungin günde yüz miligram intravenöz uygulanabilir. Tedavi süresi en az altı ile on iki hafta olup; klinik yanıt, görüntüleme bulguları ve immün durumun düzelmesine göre uzatılır. Cerrahi rezeksiyon, masif hemoptizi, büyük damar yakınında lezyon, santral sinir sistemi abseleri, refrakter olgular ve sinüs tutulumunda gerekli olabilir. Tedavi süresince karaciğer ve böbrek fonksiyonları, görme bozuklukları, hepatotoksisite, nörotoksisite, ilaç etkileşimleri ve QT uzaması yakından izlenmelidir.

İnvaziv Aspergilloz Komplikasyonları

İnvaziv aspergilloz, geç tanı ve yetersiz tedavi durumunda mortalite oranı yüksek komplikasyonlara yol açabilmektedir. Pulmoner formda masif hemoptizi, solunum yetmezliği, plevral efüzyon, ampiyem, akciğer apse oluşumu, bronkoplevral fistül ve mikotik anevrizma rüptürü ciddi sonuçlar doğurabilir. Hematojen yayılım sonucu santral sinir sistemi abseleri, beyin enfarktları, hemorajik lezyonlar, intrakraniyal hipertansiyon, herniasyon ve kalıcı nörolojik defisitler gelişebilir. Sinopulmoner formda kavernöz sinüs trombozu, orbital tutulum, görme kaybı ve fasiyal nekroz gözlenebilir. Endokardit, embolik fenomenler, kapak yetmezliği ve sistemik embolizasyon kardiyak komplikasyonlar oluşturur. Kronik nekrotizan ya da kavernöz formlarda fibrokavernöz değişiklikler kalıcı solunum yetersizliğine yol açabilir. Antifungal tedavi yan etkileri arasında hepatotoksisite, görme bozukluğu, fotosensitivite, halüsinasyonlar, periferik nöropati, nefrotoksisite, hipokalemi, infüzyon reaksiyonları, miyalji ve kemik iliği baskılanması yer almaktadır. Triazoller başta vorikonazol olmak üzere ilaç etkileşimleri açısından önemli risk taşır.

İnvaziv Aspergillozdan Korunma ve Önleme

İnvaziv aspergillozdan korunmanın temeli yüksek riskli hastalarda profilaktik antifungal kullanımı, çevresel maruziyetin azaltılması ve immün yetersizlik durumunun düzeltilmesidir. Hematopoetik kök hücre transplantasyonu, akut myeloid lösemi indüksiyon kemoterapisi alan ve uzun süreli derin nötropeni beklenen hastalarda posakonazol günde üç yüz miligram tablet formunda primer profilaksi olarak önerilir. Akciğer transplant alıcılarında vorikonazol ya da itrakonazol profilaksisi de uygulanabilir. Profilaksi süresince ilaç düzeyi takibi, karaciğer fonksiyonları ve ilaç etkileşimleri izlenmelidir.

Çevresel ve Hastane Önlemleri

Yüksek riskli hastaların çevresel maruziyeti azaltılmalıdır; yapım onarım çalışmalarından uzak tutulması, HEPA filtreli pozitif basınçlı izolasyon odası kullanımı, taze çiçek ve toprak teması yasağı, küflü gıdalardan kaçınma, tütsülenmiş ya da küflü ekmek tüketmeme önerilir. Bahçe işleri sırasında uygun maske ve eldiven kullanımı, evde nemli alanların düzenli havalandırılması ve küf oluşumunun engellenmesi önemlidir. Hastane düzeyinde sürekli çevresel sürveyans, havalandırma sisteminin denetimi ve enfeksiyon kontrol önlemleri kümeler oluşmasını engeller. Galaktomannan tarama programı, yüksek riskli hastalarda erken tanı amacıyla haftada iki kez serum örneklemesi şeklinde uygulanabilir. Aşılanma, malnutrisyonun düzeltilmesi ve bağışıklık sisteminin desteklenmesi de önleyici stratejilerin bileşenleridir.

Ne Zaman Doktora Başvurulmalı

İnvaziv aspergilloz açısından risk taşıyan hastalarda erken başvuru yaşam kurtarıcıdır. Nötropenik hastalarda geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine üç ile beş gün içinde yanıt vermeyen ısrarlı ateş, açıklanamayan yeni başlayan öksürük, hemoptizi, plöritik göğüs ağrısı, dispne ve sistemik bozulma bulguları acil değerlendirme gerektirir. Yüz ağrısı, periorbital ödem, görme bozuklukları, geçmeyen burun tıkanıklığı, kanlı burun akıntısı ve mental durum değişiklikleri sinopulmoner ya da santral sinir sistemi tutulumu açısından mutlaka araştırılmalıdır. Cilde yeni gelişen nekrotik lezyonlar, ekstremite ağrıları ve fokal nörolojik bulgular hematojen yayılım açısından alarm sinyalleridir. Hastalarda solunum sıkıntısı, hemoptizi, şuur değişikliği veya hemodinamik instabilite geliştiğinde acil servise başvurulmalıdır.

Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz, invaziv aspergiloz tanı ve tedavisinde uluslararası rehberler doğrultusunda kapsamlı bir yaklaşım sunmaktadır. Hızlı moleküler tanı yöntemleri, galaktomannan ve beta D glukan testleri, ileri görüntüleme teknolojileri ve doku biyopsisi ile erken tanı koyulmaktadır. Hematoloji, transplantasyon, göğüs hastalıkları, nöroşirürji ve kulak burun boğaz uzmanlarıyla koordineli çalışan multidisipliner ekibimiz, vorikonazol kan düzeyi takibi, kombinasyon tedavi seçimi, profilaktik antifungal yönetimi ve cerrahi gerektiren olgularda hızlı karar alınmasını sağlamaktadır. Hastalarımıza yüksek standartlı yoğun bakım hizmetleri, kontrollü hava akımlı izolasyon odaları ve uzun dönem takip imkânları sunmaktayız. Hayati önem taşıyan bu enfeksiyonun erken tanısı için risk altındaki tüm bireyleri uzmanlarımızla görüşmeye davet ediyoruz.