Hipofiz mikroadenomu, hipofiz bezi ön lobundan köken alan, çapı 10 mm altında olan iyi huylu bir tümördür. ICD-10 kodlamasında D35.2 başlığı altında yer alır. Otopsi serilerinde rastgele saptanan hipofiz adenomu sıklığı yüzde 10-25 arasında bildirilmiştir; bunların büyük çoğunluğu klinik olarak sessiz mikroadenomlardır. Klinik tanı alan hipofiz adenomlarının yaklaşık yüzde 60-70i mikroadenom (10 mm altı), yüzde 30-40ı makroadenom (10 mm üzeri) sınıfındadır. Hipofiz mikroadenomları hormon salgılama özelliklerine göre fonksiyonel (prolaktinoma, kortikotropinom-Cushing hastalığı, somatotropinom-akromegali, tirotropinom, gonadotropinom) ya da non-fonksiyonel olarak ayrılır. Klinik bulgular, ilgili hormonun aşırı salgılanmasına ya da insidental tarama bulgusu olarak gelişir. Tedavi yaklaşımı tümör tipine göre değişir; mikroadenomlar genellikle endoskopik transsfenoidal cerrahi, medikal tedavi (dopamin agonistleri, somatostatin analogları) ya da takip ile yönetilir. Bu yazıda hipofiz mikroadenomunun sınıflaması, etiyolojisi, klinik bulguları, tanı süreci, ayırıcı tanısı, kimlere hangi tedavinin uygulandığı, tedavi protokolleri, komplikasyonları ve takibi profesyonel düzeyde ele alınmıştır.
Hipofiz Mikroadenomu Nedir?
Hipofiz mikroadenomu, hipofiz ön lobundaki adenohipofiz hücrelerinden köken alan, 10 mm altında çapa sahip iyi huylu (WHO grade 1) bir tümördür. WHO 2022 sınıflamasında hipofiz nöroendokrin tümörü (PitNET) terimi kullanılmaktadır. Histopatolojik olarak monoklonal hücre proliferasyonudur; sıklıkla tek tip hormon salgılar veya hiçbir hormon salgılamaz. Mikroadenomlar fonksiyonel ya da non-fonksiyonel olabilir. Fonksiyonel mikroadenomlar arasında en sık prolaktinoma (yüzde 50-60); ardından kortikotropinom (Cushing hastalığı, yüzde 10-15), somatotropinom (akromegali, yüzde 10-15), tirotropinom (TSH adenom, yüzde 1-2) yer alır. Gonadotropinom mikroadenom düzeyinde nadiren klinik bulgu verir. Non-fonksiyonel mikroadenomlar genellikle insidental olarak görüntülemede saptanır (insidentaloma). Patofizyolojide GNAS mutasyonu (somatotropinomda yüzde 40), USP8 mutasyonu (Cushing mikroadenomunda), CDKN1B (MEN4), MEN1, AIP, PRKAR1A, GPR101 mutasyonları rol oynar. Multipl endokrin neoplazi tip 1 (MEN1), McCune-Albright sendromu, Carney kompleksi, ailesel izole hipofiz adenomu (FIPA) gibi sendromlar yatkınlık oluşturur.
Etiyoloji ve Risk Faktörleri
Hipofiz mikroadenomunun nedeni büyük çoğunlukla bilinmemektedir. Sporadik vakalar baskındır. Genetik yatkınlık sendromları arasında multipl endokrin neoplazi tip 1 (MEN1, MEN1 geni, paratiroid + pankreatik nöroendokrin tümör + hipofiz adenomu kombinasyonu), MEN4 (CDKN1B), Carney kompleksi (PRKAR1A, atriyal miksoma + lentijinler + endokrin tümörler), McCune-Albright sendromu (GNAS mutasyonu, polyostotik fibröz displazi + cafe au lait + endokrin disfonksiyon), ailesel izole hipofiz adenomu (FIPA, AIP geni), X-linked akrojigantizm (GPR101 amplifikasyonu) sayılabilir; ancak bu sendromlar tüm hipofiz adenomlarının yüzde 5inden azını açıklar. Çevresel faktörler için kesin kanıt sınırlıdır. Moleküler düzeyde fonksiyonel mikroadenomlarda farklı moleküler değişiklikler saptanır: prolaktinomada miR-26b yüksekliği; somatotropinomda GNAS R201 mutasyonu yüzde 40; kortikotropinomada USP8 mutasyonu yüzde 30-60, USP48, BRAF, NR3C1 mutasyonları; tirotropinomada nadir mutasyonlar. Ki-67 indeksi 3 üzeri agresif davranışı düşündürür. Atipik hipofiz adenomu (sınırlandırılmış malignite potansiyeli) terimi WHO 2017de kaldırılmış, yerine yüksek riskli adenom (Ki-67 yükseksek, p53 yüksek, mitotik aktivite, invazyon) terimi kullanılmaktadır.
Klinik Belirtiler: Kimlere Uygulanır Tedavi?
Hipofiz mikroadenomunun klinik bulguları tümör tipine göre değişir. Prolaktinoma: kadınlarda menstrüel düzensizlikler (oligomenore, amenore), galaktore, infertilite, libido azalması; erkeklerde libido azalması, erektil disfonksiyon, infertilite, jinekomasti, görme bozukluğu (büyük tümörlerde), baş ağrısı. Cushing hastalığı (kortikotropinom): kilo alma, santral obezite, yüzde dolgunlaşma (ay yüzü), buffalo hump, mor strialar, hipertansiyon, diyabet, kas zayıflığı, osteoporoz, depresyon, anksiyete, akne, hirsutizm, menstrüel düzensizlik. Akromegali (somatotropinom): el-ayaklarda büyüme, yüz hatlarında kabalaşma, frontal bossing, prognati, makroglossi, ses kalınlaşması, hiperhidroz, eklem ağrısı, uyku apnesi, kardiyovasküler hastalık, diyabet, polip-malignite riski. Tirotropinom: tirotoksikoz bulguları (çarpıntı, terleme, kilo kaybı, sıcak intoleransı, tremor) + santral hipertiroidi (TSH normal-yüksek, FT4-FT3 yüksek). Non-fonksiyonel mikroadenomlar genellikle asemptomatiktir; insidental MRG saptaması ile gelir. Bazı hastalarda hafif hipopituitarizm bulguları görülebilir.
Klinik Bulgular
- Prolaktinoma: amenore, galaktore, infertilite, libido azalması.
- Cushing: santral obezite, ay yüzü, mor strialar, hipertansiyon.
- Akromegali: el-ayak büyümesi, yüz kabalaşması, makroglossi, eklem ağrısı.
- Tirotropinom: tirotoksikoz + santral TSH yüksekliği.
- Non-fonksiyonel: insidental, hafif hipopituitarizm, baş ağrısı.
- Apopleksi: ani şiddetli baş ağrısı, görme bozukluğu, akut hipopituitarizm.
Tanı Süreci
Hipofiz mikroadenomu tanısında klinik şüphe, hormonal değerlendirme ve görüntüleme birlikte değerlendirilir. Hormon panel: prolaktin (mikroadenom prolaktinomada genelde 100-200 ng/mL, makroadenomda 200 üzeri), serum kortizol-ACTH (sabah, gece, 24 saatlik idrar serbest kortizol, deksametazon supresyon testi), IGF-1 (akromegali için), büyüme hormonu (BH) supresyon testi (75 g oral glukoz sonrası BH 1 ng/mL altı normal), TSH-FT4-FT3 (tirotropinom için), FSH-LH-estradiol/testosteron (gonadotropinom için, hipogonadizm değerlendirmesi için). Cushing tanısında 24 saatlik idrar serbest kortizol, gece tükürük kortizolü, düşük doz deksametazon supresyon testi, yüksek doz deksametazon supresyon testi (Cushing hastalığı vs ektopik ACTH ayrımı), CRH testi, inferior petrosal sinüs kateterizasyonu (IPSS) zor olgularda kullanılır. Görüntülemede 3T sella MRG kontrastsız ve dinamik kontrastlı sekanslar (T1 öncesi, T1 dinamik kontrast, T1 geç sekansları, T2) ile değerlendirme yapılır. Mikroadenom tipik olarak hipointens ya da geç kontrast tutan, kistik değişiklikler içerebilen, hipofiz konturunu deviye eden lezyon olarak görülür. Görme alanı muayenesi (Humphrey perimetri) suprasellar uzanımı olan tümörlerde zorunludur. Kemik dansitometresi, kardiyak değerlendirme, polisomnografi (akromegalide), 24 saatlik kan basıncı monitörizasyonu (Cushing) ek değerlendirmelerdir.
Ayırıcı Tanı
- Hipofiz makroadenomu: 10 mm üzeri, görme alanı defekti, kraniyal sinir paralizisi, panhipopituitarizm.
- Rathke yarık kisti: Pars intermediada gelişen kist, hipofiz arka lobunda T1 hiperintens, semptomatik olduğunda cerrahi.
- Kraniofarengiom: Suprasellar yerleşim, kistik-solid, kalsifikasyon, çocuklarda sık.
- Lenfositik hipofizit: Otoimmün, gebe-postpartum dönemde sık, infundibulum kalınlaşması, glukokortikoid tedaviye yanıt.
- Hipofizer apopleksi: Ani şiddetli baş ağrısı, görme kaybı, oftalmopleji, akut hipopituitarizm; cerrahi acildir.
- Empty sella sendromu: Sellanın BOS ile dolu olması, hipofiz dorsumda incelmiş, hafif hormonal bulgular.
- Germinom suprasellar: Genç hasta, diabetes insipidus, AFP/beta-hCG.
- Granülomatöz hipofizit: Sarkoidoz, tüberküloz, langerhans hücreli histiyositoz.
Tedavi Yaklaşımı
Hipofiz mikroadenomunun tedavisi tümör tipine göre belirlenir. Prolaktinoma: birinci basamak tedavi medikaldir; dopamin agonistleri kullanılır. Kabergolin (0.25-0.5 mg, haftada 2 kez, idamede haftada 0.5-2 mg) tercih edilir, etkinliği ve tolerabilitesi yüksektir. Bromokriptin (2.5-15 mg/gün, bölünmüş dozda) alternatifdir. Yanıt değerlendirmesi prolaktin düzeyleri ve tümör boyutu ile yapılır. Cerrahi yetersiz yanıt, intolerans, gebelik planı, makroadenom durumlarında düşünülür. Cushing hastalığı (kortikotropinom): birinci basamak tedavi endoskopik transsfenoidal cerrahidir; kür oranı mikroadenomda yüzde 70-90, makroadenomda yüzde 50-65. Cerrahi başarısız olursa medikal tedavi (ketokonazol 200-400 mg, günde 3 kez; metirapon 500-2000 mg/gün; mitotan 0.5-3 g/gün; pasireotid 600-900 mcg, 12 saatte bir; mifepriston), radyoterapi, bilateral adrenalektomi planlanır. Akromegali (somatotropinom): birinci basamak tedavi endoskopik transsfenoidal cerrahidir. Cerrahi yetersizse medikal tedavi: somatostatin analogları (oktreotid LAR 20-30 mg, 28 günde bir IM; lanreotid otojel 60-120 mg, 28 günde bir SC; pasireotid LAR 40-60 mg), dopamin agonistleri (kabergolin yüksek doz), büyüme hormonu reseptör antagonisti (pegvisomant 10-30 mg/gün SC). Radyoterapi (gamma knife, cyberknife, fraksiyone) tedaviye dirençli olgularda kullanılır. Tirotropinom: cerrahi birinci basamaktır; somatostatin analogları (oktreotid, lanreotid) yardımcı tedavidir. Non-fonksiyonel mikroadenom (insidentaloma): semptom yoksa ve büyüme yoksa yıllık MRG ve hormon takibi ile izlenir; semptom varlığı, görme defekti, hipopituitarizm, büyüme cerrahi endikasyondur. Endoskopik transsfenoidal cerrahi mikroadenomda altın standarttır; intraoperatif nöromonitörizasyon, navigasyon, intraoperatif MRG kullanılır. Stereotaktik radyocerrahi (gamma knife, cyberknife) cerrahi sonrası rezidü ya da nüks olgularda etkilidir.
Komplikasyonlar ve Prognoz
Hipofiz mikroadenomu tedavisinin komplikasyonları arasında endoskopik transsfenoidal cerrahi sonrası BOS sızıntısı (yüzde 1-5), menenjit, kanama, görme kaybı (yüzde 1den az), kraniyal sinir hasarı, hipopituitarizm (yüzde 5-15), diabetes insipidus (yüzde 1-5, sıklıkla geçici), uygunsuz ADH sendromu, septum perforasyonu, sinüzit yer alır. Medikal tedavinin yan etkileri: dopamin agonistleri (bulantı, ortostatik hipotansiyon, kompulsif davranış, kalp kapak hastalığı yüksek dozda), somatostatin analogları (gastrointestinal yan etkiler, safra kesesi taşı, glukoz intoleransı, bradikardi), pegvisomant (karaciğer enzim yüksekliği), pasireotid (hiperglisemi). Radyoterapi sonrası geç dönem hipopituitarizm (5-10 yıl içinde yüzde 50-70), serebrovasküler hastalık, sekonder maligniteler, optik nöropati. Mikroadenomların prognozu genellikle mükemmeldir; çoğu kürativ tedaviye yanıt verir. Prolaktinomada kabergolin ile kontrol oranı yüzde 80-90; Cushing hastalığında cerrahi kür yüzde 70-90; akromegalide cerrahi remisyon yüzde 70-80, medikal kontrol toplam yüzde 70-90. Non-fonksiyonel mikroadenomlarda büyüme hızı yıllık 0.5 mmden azdır. Yüksek riskli adenom (Ki-67 yüksekliği, p53 yüksekliği, invazyon) nüks riski yüksek olduğundan yakın takip gerektirir. Hipofiz karsinomu (metastatik) çok nadirdir.
Korunma ve Erken Tanı
Hipofiz mikroadenomunun bilinen önleyici stratejisi yoktur. MEN1, MEN4, Carney kompleksi, McCune-Albright sendromu, FIPA gibi yatkınlık sendromu olan ailelerde genetik danışmanlık, periyodik tarama (yıllık prolaktin, IGF-1, ACTH-kortizol, TSH ölçümleri ve gerektiğinde sella MRG) önerilir. Erken tanı için ailelerin ve sağlık çalışanlarının amenore, galaktore, infertilite, libido azalması, akromegali bulguları, Cushing bulguları, görme bozukluğu, baş ağrısı gibi belirtilere karşı duyarlı olması önemlidir. Açıklanamayan hipogonadizm, infertilite, hipertansiyon, diyabet, osteoporoz olgularında hipofiz değerlendirmesi düşünülmelidir.
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı?
Kadınlarda menstrüel düzensizlik, oligomenore, amenore, galaktore, infertilite, libido azalması; erkeklerde libido azalması, erektil disfonksiyon, infertilite, jinekomasti; yüz hatlarında değişiklik, el-ayaklarda büyüme, eklem ağrısı, hiperhidroz; santral obezite, ay yüzü, mor strialar, hipertansiyon, diyabet; tirotoksikoz bulguları; baş ağrısı, görme bulanıklığı, görme alanı kaybı; ani başlangıçlı şiddetli baş ağrısı + görme bozukluğu (apopleksi) gibi belirtiler durumunda zaman kaybetmeden bir uzmana başvurulmalıdır. Açıklanamayan hipopituitarizm, prolaktin yüksekliği ya da insidental olarak saptanmış sella kitlesinde mutlaka değerlendirme yapılmalıdır.
Klinik Değerlendirme
Koru Hastanesi Beyin ve Sinir Cerrahisi bölümünde uzman hekimlerimiz, hipofiz mikroadenomu gibi sık karşılaşılan ancak çeşitli klinik tablolarla seyreden tümörlerin tanı ve tedavisinde modern, multidisipliner ve kapsamlı bir yaklaşım sunmaktadır. Endokrinoloji, nöroradyoloji, oftalmoloji, kulak burun boğaz, patoloji, radyasyon onkolojisi ve fizik tedavi bölümleriyle birlikte çalışan ekibimiz, ileri görüntüleme olanakları (3T sella MRG, dinamik kontrastlı sekanslar), endoskopik transsfenoidal cerrahi olanağı, intraoperatif MRG, intraoperatif nöromonitörizasyon, gamma knife radyocerrahi, kapsamlı endokrin laboratuvarı, dinamik testler (deksametazon supresyon, BH supresyon, IPSS), modern medikal tedavi seçenekleri (kabergolin, somatostatin analogları, pegvisomant, pasireotid, ketokonazol, metirapon) ile hastalarımıza güvenli, etkili ve bireyselleştirilmiş tedavi sunmaktayız. Yaşam boyu hormon replasman tedavisi gereken hastalarımız için kapsamlı endokrin destek programlarımız mevcuttur.
