Enfeksiyon ve İmmünomodülasyon Hakkında

Enfeksiyon ve immünomodülasyon, son iki dekatta önemli ölçüde gelişen, hem konak savunmasını güçlendirmek hem de aşırı inflamatuar yanıtı yatıştırmak amacıyla bağışıklık sistemini hedefli biçimde modüle eden tedavi yaklaşımlarını kapsayan klinik bir alandır. Sepsiste sitokin fırtınası, kistik fibrozda kronik inflamasyon, COVID-19 ARDSinde IL-6 fırtınası, hemofagositik lenfohistiyositoz ve makrofaj aktivasyon sendromunda hiperinflamasyon, viral hepatitte interferon yanıtı yetersizliği, HIV/AIDS sürecinde immün rekonstitüsyon enflamatuar sendrom (IRIS) gibi tablolarda immünomodülasyon kritik öneme sahiptir. Avrupa Yoğun Bakım Tıp Derneği (ESICM) ve Society of Critical Care Medicine (SCCM) güncel rehberleri sepsiste hidrokortizon, septik şokta vazopressöre rağmen persistan hipotansiyonda steroid kullanımını desteklemektedir. ICD-10 sınıflandırmasında R65.20 ciddi sepsis, R65.21 septik şok, A41 sepsis, M30.3 Kawasaki hastalığı, U07.1 COVID-19, U09.9 post-COVID kodları kullanılır. İmmünomodülatör ajanlar arasında kortikosteroidler, intravenöz immünoglobulin (IVIG), monoklonal antikorlar (anti-IL-6 tosilizumab, anti-IL-1 anakinra, anti-CD20 rituksimab, anti-TNF infliksimab), JAK inhibitörleri (baricitinib, ruxolitinib, tofacitinib), interferonlar, sitokin antagonistleri, ekstrakorporeal sitokin adsorpsiyon cihazları (CytoSorb, Polymyxin B hemoperfüzyon), kompleman inhibitörleri (eculizumab) ve çeşitli antiinflamatuar ajanlar yer alır.

Enfeksiyon ve İmmünomodülasyon Nedir?

Bağışıklık sisteminin enfeksiyona yanıtı çok aşamalı ve tightly regulated bir süreçtir. Doğal bağışıklık (innate immunity) hızlı, nonspesifik yanıt sağlar; nötrofiller, makrofajlar, doğal öldürücü hücreler, dendritik hücreler ve kompleman sistemi bu yanıtın temelini oluşturur. Pattern recognition receptors (PRR; Toll-like reseptörler, NOD-like reseptörler, RIG-I-like reseptörler) patojen ilişkili moleküler kalıpları (PAMP) ve hasar ilişkili moleküler kalıpları (DAMP) tanır; NF-kB ve interferon regülatör faktör (IRF) yolaklarını aktive ederek sitokin üretimini başlatır. Adaptif bağışıklık (specific immunity) yavaş, spesifik ve hafıza oluşturan yanıt sağlar; T ve B lenfositleri, antikorlar bu yanıtın bileşenleridir.

Patofizyolojik olarak sepsiste başlangıçta hiperinflamatuar faz (sitokin fırtınası: TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8 yüksek) gelişir; izleyen dönemde kompansatuar antiinflamatuar yanıt (CARS) ve immün baskılanma fazı görülür. Bu iki fazın paralel ve dengesiz seyrettiği durumlarda mortalite artar. COVID-19 ciddi formunda IL-6 başta olmak üzere proinflamatuar sitokin fırtınası akut respiratuar distres sendromu, koagülopati, multiorgan yetmezliğine yol açar. Hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH), reaktif veya genetik (familial) formlarda sitotoksik T hücre ve NK hücre fonksiyon bozukluğu nedeniyle aktive makrofajların kontrolsüz çoğalması ve fagositozu ile karakterize, ölümcül bir hiperinflamatuar sendromdur.

İmmünomodülatör tedavinin amacı bağışıklık yanıtını dengelemek, immün yetmezliği gidermek (örneğin IVIG ile humoral defekt tedavisi), aşırı inflamasyonu yatıştırmak (sitokin antagonistleri ile sepsis ve COVID-19 yönetimi), spesifik patojeni hedeflemek (monoklonal antikorlar, hiperimmün globulin) ve immün rekonstitüsyonu sağlamaktır (kemik iliği transplantasyonu sonrası, HIV antiretroviral tedavi sonrası).

İmmünomodülasyon Endikasyonları

İmmünomodülatör tedaviler aşağıdaki klinik tablolarda kullanılır:

• Septik şok ve katekolamin dirençli hipotansiyon (hidrokortizon 200 mg/gün)
• COVID-19 ARDS (deksametazon 6 mg/gün 10 gün; tosilizumab veya baricitinib)
• Hemofagositik lenfohistiyositoz/MAS (etoposid, dexametazon, anakinra, ruxolitinib)
• Toksik şok sendromu (IVIG 1 g/kg)
• Streptokokkal toksik şok sendromu (IVIG, klindamisin)
• Nekrotizan fasiit (IVIG kullanımı tartışmalı)
• Akut hepatit B (entekavir + tenofovir; IFN-alfa kronik formda)
• Kronik hepatit C (DAA tedavi öncesi IFN-alfa kullanımı tarihsel)
• HIV ilişkili immün rekonstitüsyon enflamatuar sendrom (IRIS) (kortikosteroid)
• Kawasaki hastalığı (IVIG 2 g/kg + aspirin)
• Post-streptokokkal akut romatizmal ateş (kortikosteroid, IVIG seçili olgularda)
• Multipl skleroz alevlenmesi (yüksek doz metilprednizolon)
• Eculizumab tedavi gerektiren atipik HUS (sertraline + ekstrakorporeal yöntemler)
• Kompleman aracılı hastalıklarda (paroksismal nokturnal hemoglobinuri)
• Otoimmün ensefalit (IVIG, plazmaferez, kortikosteroid)
• Refrakter myasthenia gravis krizi (IVIG, plazmaferez)
• Bevacizumab ilişkili enfeksiyon yönetimi (IVIG seçili olgularda)
• Konjenital ve kazanılmış primer immün yetmezliklerde IVIG replasman tedavisi
• Kemoterapi sonrası nötropeni (G-CSF: filgrastim, pegfilgrastim)
• Aplastik anemi (immünsupresif tedavi)

Klinik Bulgular ve Belirtileri

İmmünomodülasyon gerektiren klinik tablolarda aşağıdaki bulgular dikkat çekicidir:

• Septik şok: persistan hipotansiyon, vazopressör ihtiyacı, organ disfonksiyonu, laktat yüksekliği
• Sitokin fırtınası: yüksek ateş, multiorgan yetmezliği, koagülopati, ferritin yüksek (>500 ng/mL), IL-6 yüksekliği
• HLH/MAS: persistan ateş, splenomegali, sitopeni, hipertrigliseridemi, hipofibrinojenemi, hemofagositoz
• COVID-19 sitokin fırtınası: hipoksi, ARDS, D-dimer yüksekliği, ferritin yüksekliği, IL-6 yüksek
• Toksik şok sendromu: difüz makulopapüler döküntü, hipotansiyon, multiorgan tutulumu, palmer/plantar deskuamasyon
• Kawasaki hastalığı: 5 günden uzun ateş, konjunktivit, ağız mukoza değişiklikleri, polimorf döküntü, ekstremite değişiklikleri, lenfadenopati
• IRIS: HIV antiretroviral tedavi başlangıcından sonra paradoksal kötüleşme
• Otoimmün ensefalit: subakut bilinç değişikliği, nöbet, psikiyatrik bulgular, hareket bozukluğu
• Myasthenia gravis krizi: solunum yetmezliği, bulber bulgular, jeneralize zayıflık
• Multipl skleroz alevlenmesi: nörolojik yeni semptomlar (görme kaybı, motor güçsüzlük, parestezi)

Tanı ve Değerlendirme

İmmünomodülasyon gerektiren hastalarda kapsamlı klinik ve laboratuvar değerlendirme yapılır. Sepsiste qSOFA ve SOFA skoru, laktat, prokalsitonin (>2 ng/mL), kan kültürü, kaynak araştırması, organ disfonksiyonu değerlendirmesi yapılır. HLH/MAS tanısında HLH-2004 kriterleri (5/8 kriter pozitifliği): persistan ateş ≥7 gün, splenomegali, sitopeni 2 hücre dizisinde, hipertrigliseridemi (>265 mg/dL) veya hipofibrinojenemi (<150 mg/dL), hemofagositoz (kemik iliği veya BOSta), ferritin >500 ng/mL (>10000 yüksek özgül), düşük veya yok NK hücre aktivitesi, soluble CD25 (IL-2R alfa) yüksek (>2400 U/mL).

COVID-19 ciddi formunda hipoksi (PaO2/FiO2 <300), CRP yüksek (>75 mg/L), D-dimer yüksek, ferritin yüksek, LDH yüksek, lenfopeni, IL-6 yüksek (>40 pg/mL) tabloda dexametazon ve IL-6 antagonist kullanım kararı için önemlidir. Kawasaki hastalığı tanısında ekokardiyografi koroner anevrizma açısından zorunludur. Otoimmün ensefalit tanısında BOS analizi, otoantikor paneli (anti-NMDAR, anti-LGI1, anti-CASPR2, anti-AMPAR, anti-GABABR), MR, EEG, malignite tarama yapılır. Mikrobiyolojik incelemede etken belirleme tedavi seçimi için kritiktir; aktif enfeksiyon varlığında bazı immünsupresif tedaviler kontrendike olabilir.

Ayırıcı Tanı

İmmünomodülasyon gerektiren tabloların ayırıcı tanısı geniş bir yelpazeyi kapsar. Sitokin fırtınası benzeri klinik tabloda enfeksiyon (sepsis, viral enfeksiyon, fungal sepsis), HLH/MAS, makrofaj aktivasyon sendromu, anti-sentetaz sendromu, organ rejeksiyonu, transplant ilişkili graft versus host hastalığı, ilaç reaksiyonları (DRESS, anaphylaxis), maligniteler (T hücreli lenfoma, anjioimmünoblastik lenfoma, akut lösemi), otoimmün hastalık alevlenmesi (lupus, vaskülit), tromboaktivite kafa travması ekarte edilmelidir. HLH ile sepsisin ayrımı zor olabilir ve eş zamanlı bulunabilir; sepsis sonucu HLH (sekonder HLH) gelişebilir. COVID-19 ARDSinde diğer pulmoner enfeksiyonlar (bakteriyel süperinfeksiyon, viral, fungal), pulmoner emboli, akciğer ödemi, organize pnömoni, eosinofilik pnömoni, ilaç indüklü intersitisyel akciğer hastalığı ekarte edilmelidir. Kawasaki hastalığı ile diğer ateşli döküntülü tablolar (kızıl, kızamık, EBV mononükleozis, adenovirüs, Stevens-Johnson sendromu, multisistem inflamatuar sendrom-MIS-C) ayırt edilmelidir. Otoimmün ensefalit ile viral ensefalit, paraneoplastik sendromlar, primer santral sinir sistemi lenfoması ayrımı yapılmalıdır.

Tedavi

İmmünomodülasyon ajanları endikasyona göre seçilir. Kortikosteroidler en yaygın kullanılan grupların başında gelir. Septik şokta hidrokortizon 200 mg/gün (50 mg 6 saatte bir IV), katekolamin dirençli hipotansiyonda eklenir. COVID-19 ARDSinde dexametazon 6 mg/gün IV veya oral 10 gün; RECOVERY çalışmasında 28 günlük mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. Multipl skleroz alevlenmesinde metilprednizolon 1 gr/gün IV 3-5 gün pulse tedavi.

İntravenöz immünoglobulin (IVIG) 1-2 g/kg toplam dozda Kawasaki hastalığı, otoimmün ensefalit, myasthenia gravis krizi, Guillain-Barré sendromu, ağır toksik şok sendromu, primer immün yetmezlik replasmanı (400-600 mg/kg/ay) gibi endikasyonlarda kullanılır. Subkutan immünoglobulin (100-200 mg/kg/hafta) primer immün yetmezlikte alternatif olabilir.

Tosilizumab (anti-IL-6 reseptör antagonisti) 8 mg/kg IV (max 800 mg) dozda COVID-19 ciddi formunda CRP yüksek hastada, sitokin salınım sendromunda CAR-T tedavisi sonrası, dev hücreli arterit tedavisinde kullanılır. Anakinra (anti-IL-1 reseptör antagonisti) 100 mg/gün subkutan veya 200-400 mg/gün IV HLH/MAS, COVID-19 hiperinflamasyonunda kullanılır. Baricitinib (JAK 1/2 inhibitörü) 4 mg/gün COVID-19 hospitalize hastada ek tedavi olarak onaylıdır.

Rituksimab (anti-CD20) 375 mg/m² IV haftada bir 4 doz veya 1 gr 0 ve 14. günlerde dozda B hücreli lenfomalar, romatolojik hastalıklar, otoimmün hemolitik anemi, idiyopatik trombositopenik purpura, nöromiyelitis optika, otoimmün ensefalit gibi endikasyonlarda kullanılır.

HLH/MAS tedavisinde HLH-94 protokolü dexametazon + etoposid + siklosporin; refrakter olgularda emapalumab (anti-IFN-gama monoklonal antikoru), ruxolitinib (JAK 1/2 inhibitörü), anakinra, alemtuzumab, allojeneik kök hücre transplantasyonu kullanılır. Ekstrakorporeal sitokin adsorpsiyon (CytoSorb) sitokin fırtınası yönetiminde tartışmalı; polymyxin B hemoperfüzyon (Toraymyxin) gram negatif sepsiste endotoksin uzaklaştırma amacıyla kullanılır.

Granülosit-koloni stimüle edici faktör (G-CSF, filgrastim 5 mcg/kg/gün, pegfilgrastim 6 mg tek doz) kemoterapi sonrası nötropeni süresini kısaltmak ve febril nötropeni riskini azaltmak için kullanılır. Eculizumab atipik HUS, paroksismal nokturnal hemoglobinuride C5 kompleman inhibisyonu ile etkilidir; meningokok aşı şarttır.

Komplikasyonlar

İmmünomodülatör tedavinin başlıca komplikasyonları arasında enfeksiyon riski artışı yer alır. Tosilizumab kullanımında bağırsak perforasyonu, persistant nötropeni, hepatotoksisite, lipid yüksekliği, latent tüberküloz reaktivasyonu görülebilir. Anakinra cilt reaksiyonu, nötropeni, enjeksiyon yeri reaksiyonu yapabilir. Rituksimab serum hastalığı, infüzyon reaksiyonu, hipogammaglobulinemi, hepatit B reaktivasyonu, JC virüsü ilişkili PML, sitomegalovirüs reaktivasyonu yapabilir. Baricitinib ve diğer JAK inhibitörleri herpes zoster reaktivasyonu, tüberküloz reaktivasyonu, venöz tromboembolizm, lenfoma riski yapabilir. Eculizumab meningokok enfeksiyonu (Neisseria meningitidis) için ileri risk yaratır; mutlaka aşılanma ve antibiyotik profilaksi gerektirir. IVIG akut böbrek yetmezliği, hipersensitivite, anafilaksi, tromboembolik olay, aseptik menenjit, hemoliz yapabilir. Kortikosteroidler hiperglisemi, hipertansiyon, osteoporoz, miyopati, glokom, katarakt, peptik ülser, psikiyatrik bozukluk, adrenal süpresyon yapabilir. G-CSF kemik ağrısı, splenik rüptür, ARDS, kapillary leak sendromu yapabilir. Çoklu immünomodülatör kullanımında kümülatif immünsupresyon ciddi enfeksiyon riskini katlar; özellikle Pneumocystis jirovecii, sitomegalovirüs, varisella zoster, hepatit B, latent tüberküloz reaktivasyonu, invaziv mantar enfeksiyonları açısından dikkat edilmelidir.

Korunma ve İzlem

• İmmünomodülatör tedavi öncesi tarama (HBV, HCV, HIV, latent tüberküloz, Strongyloides serolojisi)
• Latent tüberküloz pozitif olgularda izoniazid profilaksisi
• Hepatit B reaktivasyonu için tenofovir veya entekavir profilaksisi
• Pneumocystis profilaksisi (uzun süreli kortikosteroid veya yoğun immünsupresyonda TMP-SMX)
• Eculizumab kullanan hastada meningokok aşı (ACWY + B) ve penisilin profilaksisi
• İnaktif aşıların tamamlanması (pnömokok, influenza, hepatit B)
• Canlı aşılardan kaçınma (immünomodülatör tedavi sırasında)
• Herpes zoster rekombinant aşı (Shingrix) JAK inhibitörü kullananlarda
• Düzenli klinik ve laboratuvar izlem
• Hipogammaglobulinemi varlığında IVIG replasman tedavi planlaması
• İlaç doz ayarlaması (organ disfonksiyonunda)
• Terapötik ilaç izlemi gerektiren ajanlar için TDM
• Hasta eğitimi (enfeksiyon belirtileri, ne zaman hastaneye başvurulması)
• Multidisipliner takip (enfeksiyon hastalıkları, romatoloji, hematoloji, onkoloji)
• Aktif enfeksiyon varlığında immünomodülatör tedavinin geçici durdurulması veya doz azaltılması
• Tedavi yanıtının yakın takibi ve gerektiğinde modifikasyon

Ne Zaman Doktora Başvurulmalı

İmmünomodülatör tedavi alan hasta açıklanamayan ateş, halsizlik, kilo kaybı, gece terlemesi, persistant öksürük, hemoptizi, dispne, plöretik göğüs ağrısı, ikter, idrar renginde koyulaşma, açıklanamayan transaminaz yüksekliği, persistant baş ağrısı, mental durum değişikliği, ense sertliği, görme bozukluğu, motor güçsüzlük, dermatomal döküntü, yaygın deri lezyonları, akut karın ağrısı, persistant ishal, dispne, ekstremite şişliği, peteşi-purpura, yara iyileşmesinde gecikme, kateter giriş yerinde bulgu durumlarında derhal hekime başvurulmalıdır. Aşı önerileri, seyahat öncesi danışmanlık ve elektif cerrahi planlamalarında ilaç dozajının ve zamanlamasının revize edilmesi gerekir.

Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz immünomodülasyon gerektiren enfeksiyon ve hiperinflamatuar sendrom yönetiminde yoğun bakım, hematoloji, romatoloji, göğüs hastalıkları, nöroloji, kardiyoloji ve transplantasyon ekipleriyle multidisipliner çalışmaktadır. Sepsis ve septik şok yönetimi, COVID-19 ciddi form tedavi protokolleri, HLH/MAS yönetimi, Kawasaki hastalığı, otoimmün ensefalit, IRIS yönetimi, immünomodülatör ilaç dozlaması, fırsatçı enfeksiyon profilaksisi ve aşılama planlaması konularında uluslararası rehberlere uygun, hasta odaklı bir yaklaşım sergilemekteyiz.