Histoplazmoz, Histoplasma capsulatum adı verilen dimorfik bir mantarın neden olduğu sistemik bir mantar enfeksiyonudur ve dünya genelinde milyonlarca kişiyi etkileyen önemli bir halk sağlığı sorunudur. ICD-10 kodlaması B39 olarak sınıflandırılan bu hastalık, özellikle Mississippi ve Ohio nehri vadileri başta olmak üzere endemik bölgelerde sık görülmekle birlikte, ülkemizde de seyahat ilişkili olgular ve immün baskılanmış hastalarda artan sıklıkta tespit edilmektedir. Endemik bölgelerde yaşayan kişilerin %80 kadarında geçmiş enfeksiyona dair seropozitiflik saptanırken, klinik hastalık geliştirme oranı maruz kalan kişilerin yaklaşık %1 ile %5 arasındadır. Yıllık insidans, endemik alanlarda 100.000 nüfus başına 6 ile 15 arasında değişmektedir. Hastalığın ciddiyeti, alınan spor miktarına ve konağın bağışıklık durumuna göre asemptomatik kolonizasyondan yaşamı tehdit eden dissemine forma kadar geniş bir yelpazede seyreder. HIV/AIDS, organ nakli alıcıları, TNF-alfa inhibitörü kullananlar ve hematolojik malignitesi olan hastalar yüksek risk grubunu oluşturmaktadır. Erken tanı ve uygun antifungal tedavi, mortalite oranlarını anlamlı ölçüde azaltmaktadır.
Histoplazmoz Nedir?
Histoplazmoz, Histoplasma capsulatum türü mantarın inhalasyon yoluyla alveollere ulaşması sonucu gelişen granülomatöz bir enfeksiyondur. Bu mantar 25 derecede toprakta küf formunda yaşarken, 37 derecedeki insan vücudunda maya formuna dönüşür ve makrofaj içinde çoğalır. Patofizyolojide en kritik basamak, mantarın alveoler makrofajlar tarafından fagosite edilmesi ancak intraselüler ortamda canlı kalıp çoğalmasıdır. Hücresel bağışıklık yanıtının başlamasıyla birlikte CD4 pozitif T lenfositler, IFN-gama salgılayarak makrofajları aktive eder ve mantar yükünün kontrol altına alınmasını sağlar. İmmün sistemi yeterli bireylerde lezyonlar genellikle 2 ile 4 ay içinde kazeöz nekroza dönüşüp kalsifiye olurken, immün yetmezlikli bireylerde mantar lenfohematojen yolla tüm organlara yayılır. Akciğer, dalak, karaciğer, kemik iliği ve sürrenal bezler en sık tutulan organlardır. Hastalığın akut pulmoner, kronik pulmoner ve dissemine olmak üzere üç ana klinik formu bulunmaktadır.
Histoplazmoz Nedenleri ve Risk Faktörleri
Hastalığın temel nedeni, kuş ve yarasa dışkısı ile zenginleşmiş toprakta bulunan mikrokonidya ve makrokonidyaların solunması yoluyla alveollere ulaşmasıdır. Mağaralar, terk edilmiş binalar, tavukhaneler, güvercinlik ve çatı arası gibi alanlar yüksek risk taşır. Toprak kazısı, eski bina yıkımı, mağara turizmi ve arkeolojik kazılar gibi aktiviteler aerosol oluşumuna neden olarak salgın boyutunda olgulara yol açabilir. Bireysel risk faktörleri arasında HIV enfeksiyonu, özellikle CD4 sayısı 150 hücre/mm3 altında olan hastalar, allojeneik hematopoetik kök hücre nakli alıcıları, solid organ nakli hastaları, kortikosteroid kullanımı 20 mg/gün üzeri prednizolon eşdeğeri, infliximab ve adalimumab gibi anti-TNF ajanlar, metotreksat tedavisi, lösemi ve lenfoma, diabetes mellitus, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, sigara kullanımı ve ileri yaş sayılabilir. Erkek cinsiyet ve mesleksel maruziyet de istatistiksel olarak anlamlı risk faktörleri arasındadır. Çocuk yaş grubunda dissemine form daha agresif seyretmekte, neonatal dönemde ise ciddi hepatosplenomegali ve pansitopeni tablosuyla ortaya çıkabilmektedir.
Histoplazmoz Belirtileri
Klinik belirtiler maruz kalınan inokulum miktarına ve konağın immün durumuna göre belirgin farklılıklar göstermektedir. Akut pulmoner histoplazmozda inkübasyon süresi 7 ile 21 gün arasında değişir. Hastalar tipik olarak yüksek ateş 38.5 ile 39.5 derece arası, üşüme, titreme, kuru öksürük, retrosternal göğüs ağrısı, halsizlik, miyalji ve baş ağrısından şikayet eder. Eritema nodozum, eritema multiforme ve perikardit %5 ile %10 oranında eşlik edebilir. Kronik pulmoner formda yıllarca sürebilen prodüktif öksürük, hemoptizi, gece terlemeleri, ilerleyici dispne ve kilo kaybı belirgindir; bu form sıklıkla altta yatan amfizemi olan hastalarda görülür ve tüberkülozla karıştırılabilir. Dissemine histoplazmozda yüksek ateş, hepatosplenomegali, lenfadenopati, pansitopeni, oral ülserler dilde ve damakta granülomatöz lezyonlar, gastrointestinal kanama, sürrenal yetmezlik bulguları, menenjit ve endokardit gelişebilir.
Sık Görülen Belirtiler
- Akut form: Ateş, kuru öksürük, göğüs ağrısı, miyalji, baş ağrısı
- Kronik pulmoner form: Prodüktif öksürük, hemoptizi, kilo kaybı, gece terlemeleri
- Dissemine form: Yüksek ateş, hepatosplenomegali, oral ülserler, pansitopeni
- Cilt bulguları: Eritema nodozum, papüller, ülseratif lezyonlar
- Sürrenal tutulum: Hipotansiyon, hipoglisemi, hiperpigmentasyon
Histoplazmoz Tanısı
Tanı, klinik şüphe ile başlar ve mikrobiyolojik, serolojik, antijenik ve histopatolojik incelemelerin entegrasyonu ile konur. Akciğer grafisinde diffüz miliyer infiltratlar, hiler ve mediastinal lenfadenopati, lober konsolidasyon ya da kaviter lezyonlar gözlenebilir. Yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografide tree-in-bud paterni, sentrilobüler nodüller ve buzlu cam görünümü tipiktir. Laboratuvar incelemelerinde lökopeni, anemi, trombositopeni, ferritin yüksekliği genellikle 1500 ng/mL üzeri, laktat dehidrogenaz LDH yüksekliği 600 U/L üzeri ve karaciğer enzim yükseklikleri saptanabilir. Histoplasma antijen testi idrar ve serumda yüksek duyarlılığa sahiptir; dissemine hastalıkta idrar antijeni %95 üzeri pozitiflik gösterir. Serolojik testlerde immunodiffüzyon ile H ve M presipitin bantları, kompleman fiksasyon testi ile 1/32 ve üzeri titreler tanı koydurur. Kültürde Sabouraud dekstroz agarda 4 ile 6 hafta inkübasyonla üreme sağlanır. Kemik iliği aspirasyonu ve doku biyopsisinde Wright veya Giemsa boyaması ile makrofaj içinde 2 ile 4 mikron çapında küçük maya formları görülür. PCR yöntemleri özellikle solunum örneklerinde duyarlılığı artırmaktadır.
Ayırıcı Tanı
Histoplazmozun klinik bulguları diğer pek çok enfeksiyöz ve granülomatöz hastalıkla benzerlik gösterebileceğinden dikkatli bir ayırıcı tanı gereklidir. Tüberküloz, hem akut hem kronik formda en önemli ayırıcı tanıdır; özellikle kronik kaviter pulmoner histoplazmoz ile reaktivasyon tüberkülozu radyolojik olarak ayırt edilemez ve mikrobiyolojik kanıt gerektirir. Sarkoidoz, hiler lenfadenopati ve granülomatöz inflamasyon nedeniyle benzerlik gösterir; ancak ACE düzeyi yüksekliği ve negatif kültür sarkoidoz lehinedir. Diğer endemik mantar enfeksiyonları olan blastomikoz, koksidioidomikoz ve parakoksidioidomikoz coğrafi maruziyet öyküsü ve mantarın morfolojik özellikleri ile ayrılır. Pneumocystis jirovecii pnömonisi, HIV pozitif hastalarda dissemine histoplazmozla karışabilir. Lenfoma ve dissemine malignite, hepatosplenomegali ve pansitopeniyi açıklayabilir. Kronik mukokutanöz lezyonlarda lenfoma, leishmaniasis, paracoccidioides ve sifiliz mutlaka dışlanmalıdır. Hemofagositik lenfohistiyositoz, dissemine histoplazmozun komplikasyonu olabileceği gibi ayırıcı tanıda da yer almalıdır.
Histoplazmoz Tedavisi
Tedavi yaklaşımı klinik formun ciddiyetine ve konak immün durumuna göre belirlenir. Asemptomatik veya hafif akut pulmoner histoplazmoz olgularında tedavi gerekmeyebilir ve hastalar 4 hafta içinde kendiliğinden iyileşir. Hafif ile orta şiddetli pulmoner formda itrakonazol 200 mg günde üç kez yükleme dozu üç gün, ardından 200 mg günde iki kez idame dozu 6 ile 12 hafta uygulanır. Orta şiddetli ve ağır akut pulmoner formda ise solunum yetmezliği gelişen olgularda metilprednizolon 0.5 ile 1 mg/kg/gün iki haftaya kadar eklenebilir. Şiddetli pulmoner ve dissemine formda lipozomal amfoterisin B 3 mg/kg/gün intravenöz 1 ile 2 hafta süreyle başlangıç tedavisi olarak verilir; klinik düzelme sağlandıktan sonra itrakonazol 200 mg günde iki kez ile en az 12 ay devam edilir. Merkezi sinir sistemi tutulumunda lipozomal amfoterisin B 5 mg/kg/gün dozunda 4 ile 6 hafta verildikten sonra itrakonazol 200 mg günde iki ile üç kez en az 12 ay sürdürülür. AIDS hastalarında CD4 sayısı 150 üzerine çıkana kadar sekonder profilaksi olarak itrakonazol 200 mg/gün uygulanır. İtrakonazol kullanan hastalarda kan düzeyi takibi 1 mikrog/mL üzerinde olmalıdır. Posakonazol ve vorikonazol alternatif ajanlardır.
Komplikasyonlar
Histoplazmozun komplikasyonları genellikle kronik ve dissemine formlarda görülür. Mediastinal granülom, mediastinal yapılarda dış basıya bağlı süperior vena kava sendromu, özofagus stenozu ve trakeobronşiyal obstrüksiyona yol açabilir. Fibröz mediastinit, en ciddi geç komplikasyonlardan biri olup pulmoner arter ve venlerin yanı sıra büyük damarların sıkışmasına neden olarak pulmoner hipertansiyon, hemoptizi ve sağ kalp yetmezliği geliştirebilir. Broncholithiasis, kalsifiye lenf nodlarının bronş içine erozyonu sonucu öksürük, hemoptizi ve obstrüktif pnömoni ile karakterizedir. Dissemine formda hemofagositik sendrom, septik şok, dissemine intravasküler koagülasyon, akut respiratuar distres sendromu ve multiorgan yetmezliği görülebilir. Sürrenal yetmezlik dissemine olguların %10 ile %20 sinde gelişir ve Addison krizine yol açabilir. Endokardit, perikardit, kronik menenjit, hidrosefali, koryoretinit ve kemik tutulumu nadir ancak ciddi komplikasyonlardır. Reaktivasyon, immün baskılanma sırasında yıllar sonra dahi görülebilir.
Korunma Yöntemleri
Histoplazmozdan korunmanın temel taşı, mantarın yoğun olarak bulunduğu ortamlardan kaçınmak veya bu ortamlarda uygun kişisel koruyucu ekipman kullanmaktır. Mağara ziyaretlerinde, eski binaların yıkımında, çatı arası temizliğinde, tavukhane ve güvercinlik temizliğinde N95 veya daha üst düzey solunum maskeleri zorunludur. Toprak kazısı ve arkeolojik çalışmalarda ortamın su ile ıslatılması aerosol oluşumunu azaltır. Endemik bölgelerde immün baskılanmış hastalar yüksek risk aktivitelerinden kaçınmalıdır. HIV hastalarında CD4 sayısı 150 hücre/mm3 altına düşen ve endemik bölgede yaşayan bireylerde itrakonazol 200 mg/gün ile primer profilaksi düşünülebilir. Organ nakli adaylarında nakil öncesi geçirilmiş histoplazmoz öyküsü sorgulanmalı, gerektiğinde profilaktik tedavi uygulanmalıdır. Kuş ve yarasa popülasyonlarının kontrolü, halk sağlığı düzeyinde önemli bir koruyucu önlemdir. Toprak ve dışkıyla zenginleşmiş alanların formaldehit veya kireç ile dekontaminasyonu profesyonel ekipler tarafından gerçekleştirilmelidir. Aşı geliştirme çalışmaları devam etmekle birlikte rutin kullanımda lisanslı bir aşı bulunmamaktadır.
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı?
Endemik bölgeye seyahat öyküsü ya da yüksek riskli aktivite sonrası gelişen ateş, öksürük ve göğüs ağrısı şikayetleri varlığında zaman kaybetmeden hekime başvurulmalıdır. Özellikle iki haftadan uzun süren ateş, kilo kaybı, gece terlemeleri, kronik öksürük, hemoptizi gibi belirtiler ileri tetkik gerektirir. İmmün baskılanmış hastalarda ateş, halsizlik ve hepatosplenomegali bulguları acil değerlendirme nedenidir. Oral mukozada iyileşmeyen ülserler, deri lezyonları, açıklanamayan pansitopeni, sürrenal yetmezlik bulguları, baş ağrısı ve mental durum değişiklikleri histoplazmoz açısından şüphe uyandırmalıdır. HIV pozitif hastalarda CD4 düşmesi ile birlikte herhangi bir konstitüsyonel semptom acil hekim değerlendirmesi gerektirir. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma, ilaç etkileşimleri, döküntü, görme bozuklukları gibi yan etkiler de hekime bildirilmelidir.
Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz, histoplazmoz dahil tüm sistemik mantar enfeksiyonlarının tanı ve tedavisinde güncel uluslararası kılavuzlar doğrultusunda multidisipliner yaklaşımla hizmet vermektedir. Modern mikoloji laboratuvarımız, ileri görüntüleme imkanlarımız ve deneyimli ekibimiz ile her hastaya bireyselleştirilmiş tedavi planı sunulmakta, antifungal ilaç düzeyi takibi ve uzun dönem izlem ile en iyi klinik sonuçlar hedeflenmektedir. Erken tanı ve doğru tedavi yaklaşımı, bu nadir ancak ciddi enfeksiyonun yönetiminde belirleyici rol oynamaktadır.
