Hipofiz Tümörü: Belirtileri, Tanısı ve Hormonal Etkileri

Hipofiz tümörleri, tüm intrakraniyal tümörlerin yaklaşık %10-15'ini oluşturan ve büyük çoğunluğu benign karakterde olan neoplazmlar arasında yer almaktadır. Otopsi serilerinde ve yüksek çözünürlüklü manyetik rezonans görüntüleme (MRG) çalışmalarında insidental hipofiz adenomu prevalansının %15-25 gibi yüksek oranlara ulaştığı bildirilmektedir. Klinik olarak anlamlı hipofiz adenomlarının toplum genelinde prevalansı ise yaklaşık 80-100/100.000'dir. Kadınlarda prolaktinoma sıklığı nedeniyle erkeklere kıyasla daha fazla görülmektedir. Hipofiz tümörleri hormon aşırı salgılanması, hormon eksiklikleri ve çevre yapılara bası etkileri ile son derece çeşitli klinik tablolara yol açabilmekte, multidisipliner bir yaklaşımla yönetilmeleri gerekmektedir.

Hipofiz Bezi Anatomisi

Hipofiz bezi (pitüiter bez), sfenoid kemiğin sella tursika adı verilen kemik çukurluğunda yer alan, yaklaşık 0.5-1 gram ağırlığında ve 1 cm çapında küçük ancak işlevsel olarak son derece kritik bir endokrin organdır. Hipotalamus ile hipofiz sapı (infundibulum) aracılığıyla doğrudan bağlantılıdır ve vücuttaki birçok hormonal aksın merkezi düzenleyicisi konumundadır.

Ön Lob (Adenohipofiz)

Hipofiz bezinin yaklaşık %80'ini oluşturan ön lob, altı temel hormon salgılayan farklı hücre tiplerini barındırır. Laktotrop hücreler prolaktin salgılar ve meme bezini hedefler. Somatotrop hücreler büyüme hormonu (GH) üretir ve karaciğer aracılığıyla IGF-1 sentezini uyararak büyüme ve metabolizmayı düzenler. Kortikotrop hücreler adrenokortikotropik hormon (ACTH) salgılayarak adrenal korteksten kortizol salınımını kontrol eder. Tirotrop hücreler tiroid stimüle edici hormon (TSH) üreterek tiroid fonksiyonunu yönetir. Gonadotrop hücreler folikül stimüle edici hormon (FSH) ve lüteinizan hormon (LH) salgılayarak gonadal fonksiyonu düzenler.

Arka Lob (Nörohipofiz)

Arka lob aslında bir bez yapısı değil, hipotalamik nöronların akson terminalleridir. Antidiüretik hormon (ADH, vazopressin) ve oksitosin hipotalamusta sentezlenir, hipofiz sapı boyunca taşınır ve arka lobdan dolaşıma salınır. ADH böbreklerde su geri emilimini düzenlerken, oksitosin doğum sırasında uterus kontraksiyonları ve emzirme döneminde süt salınımını uyarır.

Hipofiz Tümörü Nedir?

Hipofiz adenomları adenohipofiz hücrelerinden köken alan, büyük çoğunluğu benign karakterde olan tümörlerdir. Malign hipofiz karsinomları son derece nadir olup tüm hipofiz tümörlerinin %0.2'sinden azını oluşturur. Adenomlar boyutlarına göre iki gruba ayrılır.

• Mikroadenom: Çapı 10 mm'den küçük adenomlardır. Genellikle sella tursika içinde sınırlı kalır ve çevre yapılara bası oluşturmaz. Tanı çoğunlukla hormon aşırı salgılanmasına bağlı klinik bulgularla konulur. Prolaktin salgılayan mikroadenomlar en sık karşılaşılan tipdir.
• Makroadenom: Çapı 10 mm'den büyük adenomlardır. Sella tursikayı genişletebilir ve suprasellar bölgeye yayılarak optik kiazma, kavernöz sinüs ve hipotalamus gibi komşu yapılara bası etkisi gösterebilir. Dev adenomlar 40 mm'nin üzerinde çapa ulaşabilir.

Fonksiyonel Sınıflandırma

Hipofiz adenomları hormon salgılama durumuna göre fonksiyonel (hormon aktif) ve non-fonksiyonel (hormon inaktif) olarak sınıflandırılır.

Prolaktinoma (En Sık)

Prolaktinoma tüm hipofiz adenomlarının yaklaşık %40-50'sini oluşturarak en sık görülen fonksiyonel hipofiz tümörüdür. Prolaktin hormonunun aşırı salgılanması ile karakterizedir.

• Galaktore: Emzirme dönemi dışında memelerden süt gelmesi prolaktinomanın klasik bulgusudur. Her iki memeden spontan veya baskı ile süt akışı görülebilir.
• Amenore ve menstrüel düzensizlikler: Kadınlarda hiperprolaktinemi gonadotropin salgılayan hormon (GnRH) pulsatilitesini baskılayarak oligomenore veya amenoreye neden olur. Anovülasyon sonucu infertilite gelişir.
• İnfertilite: Hem kadınlarda hem de erkeklerde üreme fonksiyonu bozulur. Kadınlarda anovülasyon, erkeklerde spermatogenez baskılanması söz konusudur.
• Libido azalması ve erektil disfonksiyon: Erkeklerde hiperprolaktinemi testosteron düzeyini düşürerek cinsel istek kaybına ve erektil fonksiyon bozukluğuna yol açar. Jinekomasti de eşlik edebilir.
• Osteopeni/osteoporoz: Uzun süreli hipogonadizm kemik mineral yoğunluğunu azaltarak kırık riskini artırır.

GH Salgılayan Adenom (Akromegali/Gigantizm)

Büyüme hormonu salgılayan adenomlar tüm hipofiz adenomlarının yaklaşık %10-15'ini oluşturur. Epifiz plakları kapanmadan önce başlarsa gigantizm (dev büyüme), kapandıktan sonra başlarsa akromegali tablosu ortaya çıkar.

• El ve ayak büyümesi: Akromegalinin en erken ve en belirgin bulgularından biridir. Hastalar yüzük ve ayakkabı numaralarının büyüdüğünü fark eder. Yumuşak doku hipertrofisi ve periosteal kemik büyümesi sorumludur.
• Prognatizm (çene çıkıntısı): Mandibula büyümesi ile alt çene belirginleşir, dişler arasında aralıklar oluşur (diastem) ve maloklüzyon gelişir.
• Yüz hatlarında kabalaşma: Frontal kemik çıkıntısı, burun ve dudak büyümesi, supraorbital çıkıntıların belirginleşmesi yüze karakteristik görünüm verir. Deri kalınlaşır, yağlılaşır ve ter bezleri hipertrofiye uğrar.
• Aşırı terleme (hiperhidroz): Ter bezlerinin hipertrofisi ve GH'nin metabolik etkileri sonucu belirgin terleme artışı görülür.
• Diabetes mellitus: GH'nin insülin antagonist etkisi nedeniyle hastaların %20-50'sinde glukoz intoleransı veya aşikar diyabet gelişir.
• Kardiyovasküler hastalık: Akromegalik kardiyomiyopati, hipertansiyon, sol ventrikül hipertrofisi ve aritmi riski artmıştır. Kardiyovasküler komplikasyonlar akromegalide en önemli mortalite nedenidir.
• Uyku apnesi: Üst solunum yolu yumuşak dokularının hipertrofisi ve makroglossi nedeniyle obstrüktif uyku apnesi sık görülür.

ACTH Salgılayan Adenom (Cushing Hastalığı)

Cushing hastalığı, hipofiz kaynaklı ACTH aşırı salgılanmasının neden olduğu kronik hiperkortizolizm tablosudur. Cushing sendromunun en sık nedenidir ve kadınlarda erkeklere göre 3-8 kat daha fazla görülür.

• Santral (trunkal) obezite: Yağ dokusu gövde, karın ve yüzde birikir; ekstremiteler ise ince kalır. Ay dede yüzü (moon face) ve bufalo hörgücü (dorsoservikal yağ birikimi) karakteristiktir.
• Mor-kırmızı striae: Karın, uyluk ve koltuk altı bölgelerinde genişliği 1 cm'yi aşan, mor-kırmızı renkte stria formasyonu gelişir. Normal gebelik strialarından renk yoğunluğu ve genişliği ile ayrılır.
• Hirsutizm: Kadınlarda androjenik bölgelerde (yüz, göğüs, karın) aşırı kıllanma gelişir. Adrenal androjen artışına bağlıdır.
• Osteoporoz: Kortizolün osteoblast aktivitesini baskılaması ve kalsiyum emilimini azaltması sonucu kemik mineral yoğunluğu hızla düşer. Vertebral kompresyon kırıkları genç yaşta bile görülebilir.
• Hipertansiyon: Kortizolün mineralokortikoid etkisi ve vasküler reaktivite artışı nedeniyle hastaların %80'inde hipertansiyon gelişir.
• Deri incelmesi ve kolay morarma: Kortizolün kollajen sentezini baskılaması cilt atrofisine yol açar; minimal travma ile ekimoz oluşur.
• Proksimal kas güçsüzlüğü: Protein katabolizması sonucu miyopati gelişir; hastalar merdiven çıkmakta ve sandalyeden kalkmakta zorlanır.
• Psikiyatrik semptomlar: Depresyon, anksiyete, irritabilite, uykusuzluk ve bilişsel işlev bozukluğu Cushing hastalarının önemli bir kısmında görülür.

TSH Salgılayan Adenom

Tirotropinoma tüm hipofiz adenomlarının %1-2'sini oluşturan nadir bir tümördür. Aşırı TSH salgılanması sonucu santral hipertiroidizm gelişir. Çarpıntı, kilo kaybı, tremor ve terleme gibi tirotoksikoz bulguları görülür. Primer hipertiroidizmden farklı olarak TSH baskılanmış değil yüksek veya uygunsuz şekilde normal düzeydedir.

Gonadotrop Adenom

FSH ve/veya LH salgılayan adenomlardır. Çoğunlukla klinik olarak belirgin hormon fazlalığı semptomlarına yol açmaz ve non-fonksiyonel adenomlar gibi davranır. Makroadenom boyutuna ulaştığında kitle etkisi bulguları ile tanı alır.

Non-fonksiyonel (Klinik Olarak İnaktif) Adenom

Hipofiz adenomlarının yaklaşık %25-35'ini oluşturur. Klinik olarak anlamlı düzeyde hormon salgılamaz ve genellikle makroadenom boyutuna ulaşıp kitle etkisi oluşturduğunda semptom verir. İmmünohistokimyasal olarak çoğu gonadotrop kökenlidir.

Kitle Etkisi Bulguları

Hipofiz adenomları, özellikle makroadenomlar, boyut artışı ile çevre yapılara bası oluşturarak hormonal tablolardan bağımsız semptomlar üretir.

• Baş ağrısı: Sella tursika duvarının gerilmesi ve duranın irritasyonu ile frontal veya retroorbital yerleşimli baş ağrısı gelişir. Tümör boyutu ile ağrı şiddeti arasında her zaman doğru orantı yoktur; mikroadenomlar da baş ağrısına neden olabilir.
• Bitemporal hemianopsi: Suprasellar uzanım gösteren tümörün optik kiazmaya bası yapması ile her iki gözde temporal görme alanı kaybı gelişir. Bu bulgu hipofiz makroadenomlarının en klasik nöro-oftalmolojik bulgusudur. İleri evrelerde tam körlüğe kadar ilerleyebilir.
• Hipopitüitarizm: Büyüyen tümörün normal hipofiz dokusunu baskılaması sonucu bir veya daha fazla hipofiz hormonunun yetersiz salgılanması gelişir. Hormon kayıpları genellikle GH, gonadotropinler, TSH ve en son ACTH sırasıyla ortaya çıkar. Panhipopitüitarizm tüm hipofiz hormonlarının yetersiz kaldığı acil tedavi gerektiren bir tablodur.
• Kavernöz sinüs invazyonu: Lateral yayılım gösteren tümörler kavernöz sinüs içindeki kraniyal sinirlere (III, IV, V1, V2, VI) bası yaparak oftalmolpleji, yüzde uyuşma ve çift görme oluşturabilir.
• Hipofiz apopleksisi: Adenom içine akut kanama veya iskemik nekroz gelişmesi ile ani başlayan şiddetli baş ağrısı, görme kaybı, oftalmolpleji ve bilinç değişikliği ortaya çıkar. Endokrinolojik acil durum olup ani adrenal yetmezlik hayatı tehdit edebilir.

Hipofiz Tümörü Tanısı

Tanı hormonal değerlendirme ve görüntüleme yöntemlerinin birlikte kullanılmasıyla konulur.

Hormonal Profil

• Prolaktin düzeyi: Prolaktinomalarda genellikle 200 ng/mL'nin üzerindedir; düzey ile tümör boyutu arasında korelasyon vardır. 100-200 ng/mL arası değerler sap etkisi (stalk effect) ile karışabilir. Makroprolaktinemi araştırılmalıdır.
• GH ve IGF-1: Akromegali şüphesinde bazal GH düzeyi tek başına yeterli değildir; oral glukoz tolerans testi (OGTT) ile GH süpresyon testi altın standarttır. Sağlıklı bireylerde 75 g glukoz yüklemesi sonrası GH 0.4 ng/mL'nin altına düşer; akromegalide bu süpresyon gerçekleşmez. IGF-1 düzeyi yaş ve cinsiyete göre yükselmiştir.
• ACTH ve kortizol: Cushing hastalığı şüphesinde 24 saatlik idrarda serbest kortizol, gece yarısı tükürük kortizolü ve 1 mg deksametazon süpresyon testi tarama testleri olarak kullanılır. Hiperkortizolizm doğrulandıktan sonra ACTH düzeyi ölçülerek hipofiz kaynaklı mı (ACTH bağımlı) yoksa adrenal kaynaklı mı (ACTH bağımsız) olduğu belirlenir. Yüksek doz deksametazon süpresyon testi ve inferior petrozal sinüs örneklemesi (IPSS) lokalizasyon çalışmalarında kullanılır.
• Tiroid fonksiyon testleri: TSH ve serbest T4 tüm hipofiz tümörlerinde değerlendirilmelidir. TSH'nın uygunsuz yüksekliği tirotropinomu düşündürür.
• Gonadotropinler: FSH, LH, estradiol (kadınlarda) ve testosteron (erkeklerde) düzeyleri hipopitüitarizm ve gonadotrop adenom değerlendirmesinde ölçülür.

Görüntüleme

• Sellar MRG: Hipofiz tümörlerinin tanısında altın standart görüntüleme yöntemidir. Gadolinyum kontrastlı, ince kesit (2-3 mm) koronal ve sagittal MRG ile tümörün boyutu, sella ile ilişkisi, suprasellar uzanımı, kavernöz sinüs invazyonu ve optik kiazma ile ilişkisi detaylı şekilde değerlendirilir. Dinamik kontrastlı MRG mikroadenomların saptanmasında duyarlılığı artırır.
• Görme alanı testi (perimetri): Optik kiazma basısı riski olan tüm makroadenomlu hastalarda ameliyat öncesi ve takipte Goldmann veya Humphrey perimetrisi ile görme alanı değerlendirmesi yapılmalıdır. Bitemporal hemianopsi erken evrede üst temporal kadranda başlar.

Ayırıcı Tanı

Sellar bölgede yer kaplayan lezyonların ayırıcı tanısı geniş bir yelpazeyi kapsar. Kraniofaringiom sellar ve suprasellar bölgede en sık görülen non-adenomatöz tümördür; kalsifikasyon ve kistik komponentler tipiktir. Rathke yarığı kisti benign, kistik bir lezyon olup genellikle asemptomatiktir ve insidental saptanır. Meningiom (tüberkülüm sella meningiomu) dura bazlı kontrast tutan kitle olarak görülür. Hipofiz metastazları özellikle meme ve akciğer kanserinden kaynaklanabilir; diabetes insipidus ve hızlı klinik bozulma uyarıcı olmalıdır. Lenfositik hipofizit otoimmün inflamatuvar bir durum olup postpartum dönemde sıktır ve MRG'de homojen kontrast tutulumu gösterir. Germinom ve hipotalamik gliom çocukluk çağında sellar bölge kitlelerinin ayırıcı tanısında düşünülmelidir. Empty sella sendromu araknoid membranın sellar diafragmadan herniye olması ile sella içinde BOS birikimini ifade eder ve genellikle klinik önemi yoktur.

Hipofiz Tümörü Tedavisi

Tedavi tümörün tipine, boyutuna, hormonal aktivitesine ve hastanın klinik durumuna göre bireyselleştirilir.

Medikal Tedavi

• Dopamin agonistleri (prolaktinomada birinci basamak): Kabergolin ve bromokriptin dopamin D2 reseptörlerini uyararak prolaktin salgılanmasını baskılar ve tümör boyutunu küçültür. Kabergolin, uzun yarı ömrü, daha az yan etkisi ve daha yüksek etkinliği nedeniyle günümüzde birinci tercih olarak öne çıkmaktadır. Mikroprolaktinomalarda %90'ın üzerinde prolaktin normalizasyonu ve %60-70 oranında tümör küçülmesi sağlanır. Makroprolaktinomalarda da cerrahi öncesi tümör boyutunu küçültmek amacıyla kullanılır.
• Somatostatin analogları: Akromegalide oktreotid LAR ve lanreotid otojel GH salgılanmasını baskılar ve tümör boyutunu azaltabilir. Cerrahi ile tam remisyon sağlanamayan hastalarda veya cerrahi öncesi hazırlıkta kullanılır.
• GH reseptör antagonisti: Pegvisomant GH reseptörünü bloke ederek IGF-1 düzeyini normalleştirmeyi hedefler. Somatostatin analoglarına dirençli akromegalide endikedir.

Cerrahi Tedavi

• Transsfenoidal cerrahi: Hipofiz tümörü cerrahisinde altın standart yaklaşımdır. Burun veya üst dudak altından sfenoid sinüs yoluyla sella tursikaya ulaşılarak tümör çıkarılır. Endoskopik transsfenoidal teknik günümüzde en yaygın kullanılan yöntem olup geniş görüş alanı, yeterli ışıklandırma ve etkin tümör rezeksiyonu sağlar. Kraniotomi gerektirmemesi, beyin retraksiyonu yapılmaması ve daha kısa iyileşme süresi en önemli avantajlarıdır. Mikroprolaktinomalar dışındaki fonksiyonel adenomlarda ve kitle etkisi oluşturan non-fonksiyonel makradenomlarda birinci tedavi seçeneğidir.
• Transkraniyal cerrahi: Belirgin suprasellar ve lateral uzanım gösteren, transsfenoidal yaklaşımla güvenli şekilde ulaşılamayan dev adenomlarda endike olabilir. Günümüzde endoskopik tekniklerin ilerlemesiyle endikasyonu daralmıştır.

Radyoterapi

• Stereotaktik radyocerrahi (Gamma Knife, CyberKnife): Tek seansta yüksek doz fokal radyasyon uygulanan non-invaziv bir yöntemdir. Cerrahi sonrası rezidü veya nüks tümörlerde, medikal tedaviye dirençli olgularda ve cerrahi adayı olmayan hastalarda kullanılır. Optik kiazma ile tümör arasında yeterli mesafe (3-5 mm) bulunması gerekir.
• Fraksiyonel radyoterapi: Radyasyon dozunun birden fazla seansa bölünerek uygulandığı yöntemdir. Optik yapılara yakın yerleşimli tümörlerde stereotaktik radyocerrahiye alternatif olarak tercih edilir. Hormonal normalizasyon yıllar içinde gerçekleşir ve hipopitüitarizm en önemli uzun vadeli komplikasyondur.

Komplikasyonlar

Hipofiz tümörlerinin tedavi edilmemesi veya yetersiz tedavisi ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Akromegalide kardiyovasküler hastalık (kardiyomiyopati, hipertansiyon, aritmi) en önemli mortalite nedenidir; ayrıca kolon polipleri ve malignite riski artmıştır. Cushing hastalığında enfeksiyonlara yatkınlık, tromboembolik olaylar, osteoporotik kırıklar ve psikiyatrik bozukluklar yaşam kalitesini ve süresini ciddi şekilde etkiler. Makroadenomların optik kiazma basısı tedavi edilmezse kalıcı görme kaybına ilerleyebilir. Hipofiz apopleksisi ani adrenal kriz ile hayatı tehdit edebilir. Cerrahi tedavinin potansiyel komplikasyonları arasında diabetes insipidus (genellikle geçici), BOS kaçağı, menenjit, kavernöz sinüs kanaması ve hipopitüitarizm sayılabilir. Radyoterapi sonrası yıllar içinde gelişen hipopitüitarizm ömür boyu hormon replasman tedavisi gerektirebilir.

Korunma

Hipofiz tümörlerinin oluşumunu önlemeye yönelik bilinen spesifik bir korunma yöntemi bulunmamaktadır. Ancak erken tanı komplikasyonların önlenmesinde kritik öneme sahiptir. Multiple endokrin neoplazi tip 1 (MEN1) sendromu gibi herediter sendromlarda aile taraması ve genetik danışmanlık erken tanıya olanak sağlar. MEN1 hastalarında hipofiz, paratiroid ve pankreatik tümörler birlikte görülebilir ve düzenli tarama programları uygulanmalıdır. Açıklanamayan baş ağrısı, görme bozuklukları, menstrüel düzensizlikler, galaktore, akral büyüme ve cushingoid görünüm gibi uyarıcı belirtilerin erken fark edilmesi tanıda gecikmeyi azaltır. Tedavi sonrası düzenli hormonal ve görüntüleme takibi nüks ve komplikasyonların erken saptanmasında vazgeçilmezdir.

Ne Zaman Doktora Başvurulmalı?

Emzirme dönemi dışında memelerden süt gelmesi, açıklanamayan menstrüel düzensizlik veya amenore, libido kaybı veya erektil disfonksiyon, el ve ayaklarda belirgin büyüme, yüz hatlarında değişiklik, açıklanamayan kilo artışı özellikle gövdede yağlanma, mor stria oluşumu, kronik baş ağrısı, görme alanı daralması veya çift görme, yorgunluk, halsizlik ve tansiyon düşüklüğü gibi belirtilerden herhangi birinin varlığında endokrinoloji uzmanına başvurulmalıdır. Ani başlayan şiddetli baş ağrısı ile birlikte görme kaybı ve kusma hipofiz apopleksisi bulgularını düşündürmeli ve acil müdahale gerektiren bir durum olarak değerlendirilmelidir.

Hipofiz tümörleri, erken tanı ve multidisipliner yaklaşımla başarılı şekilde tedavi edilebilen, ancak gecikildiğinde ciddi hormonal ve nörolojik komplikasyonlara yol açabilen önemli neoplazmlar arasındadır. Koru Hastanesi Endokrinoloji, Beyin ve Sinir Cerrahisi ve Radyoloji bölümleri olarak, hipofiz tümörlerinin tanı, tedavi ve uzun vadeli takibinde güncel kılavuzlar doğrultusunda multidisipliner yaklaşım sunulmaktadır. Hormonal dengesizlik veya kitle etkisi düşündüren belirtileriniz varsa uzman ekibimizden randevu alabilirsiniz.