Faktör V Leiden mutasyonu, klinik biyokimyada en sık karşılaşılan kalıtsal trombofili nedeni olup beyaz ırkta yaklaşık yüzde 3-8 sıklıkta görülen bir genetik varyanttır. Faktör V geninde 1691 numaralı pozisyonda guaninin adenine dönüşmesi sonucu, 506 numaralı arjinin amino asidinin glutamine değişmesine neden olan bu nokta mutasyon, aktive protein C'nin Faktör V'i parçalama yeteneğine direnç oluşturarak antikoagülan dengeyi pıhtılaşma yönünde kaydırmaktadır. Klinik biyokimyada Faktör V Leiden mutasyonu hem fonksiyonel test (aktive protein C direnci) hem moleküler genetik analiz ile saptanabilmekte; venöz tromboembolizm risk değerlendirmesinde, gebelik komplikasyonu olan kadınlarda ve aile öyküsü taramasında temel bir parametre olarak yer almaktadır.
Faktör V Leiden Mutasyonu Nedir?
Faktör V Leiden, Faktör V geninde tek nükleotid polimorfizmi olan ve aktive protein C direncine yol açan bir mutasyondur. Normal koşullarda aktive protein C (APC), Faktör Va'yı 506, 306 ve 679 numaralı arjinin bölgelerinden parçalayarak antikoagülan etki gösterir. Faktör V Leiden mutasyonunda 506 numaralı arjinin glutamine dönüşmüş olduğundan APC'nin bu bölgeden kesim yapması engellenir; Faktör Va daha uzun süre aktif kalır ve trombin oluşumu artar.
Mutasyon Hollanda'nın Leiden şehrinde Bertina ve arkadaşları tarafından 1994 yılında tanımlanmıştır. Otozomal dominant geçişli olup heterozigot bireylerde venöz tromboembolizm riski 5-10 kat, homozigot bireylerde 50-100 kat artmaktadır. Avrupa kökenli popülasyonda en sık trombofili nedeni olup, Asya, Afrika ve yerli Amerika popülasyonlarında nadirdir. Türkiye'de heterozigot prevalansı yaklaşık yüzde 5-7 düzeyinde bildirilmektedir.
Aktive Protein C Direnci
Aktive protein C direnci (APCR), aktive protein C'nin in vitro koşullarda Faktör Va ve VIIIa'yı parçalama kapasitesinin azalmasını ifade eder. Olguların yaklaşık yüzde 95'i Faktör V Leiden mutasyonuna bağlıdır. Geri kalan yüzde 5'lik kısımda Faktör V Cambridge, Faktör V Hong Kong, Faktör V Liverpool gibi diğer Faktör V mutasyonları, edinsel APCR (gebelik, oral kontraseptif kullanımı, yüksek Faktör VIII, lupus antikoagülanı) sorumlu olabilmektedir.
Klinik Önemi ve Risk Faktörleri
Faktör V Leiden mutasyonu tek başına hafif bir trombotik risk artışı yaratırken, eşlik eden risk faktörleri varlığında risk önemli ölçüde artmaktadır. Östrojen içeren oral kontraseptif kullanımı heterozigot bireylerde tromboz riskini 30-50 kat, homozigot bireylerde 100 kat üzerinde artırmaktadır. Hormon replasman tedavisi, gebelik, lohusalık dönemi, cerrahi, immobilizasyon, uzun süreli seyahat, sigara kullanımı, obezite, ileri yaş ek risk faktörleri arasındadır.
Eşlik eden diğer trombofili faktörleri (protrombin G20210A mutasyonu, protein C, protein S ya da antitrombin eksikliği) varlığında risk multiplikatif olarak artmaktadır. Faktör V Leiden + protrombin G20210A çift heterozigot olgularda tromboz riski tek mutasyon taşıyıcılarına kıyasla belirgin biçimde yüksektir. Antifosfolipid antikorlarla birlikteliği özellikle gebelik komplikasyonları açısından dikkat gerektiren bir tablodur.
Belirtileri ve Klinik Yansıması
Faktör V Leiden mutasyonunun ana klinik yansıması venöz tromboembolizmdir. Hastalarda derin ven trombozu, pulmoner emboli, yüzeyel tromboflebit, atipik lokalizasyonlu tromboz (mezenter ven, portal ven, hepatik ven, serebral sinus venöz, üst ekstremite) tabloları görülmektedir. İlk olay genellikle 25-40 yaşları arasında, sıklıkla tetikleyici risk faktörü varlığında ortaya çıkmaktadır. Spontan tromboz da görülebilmekle birlikte daha az sıklıktadır.
Kadın hastalarda tekrarlayan düşükler (özellikle ikinci ve üçüncü trimesterde), preeklampsi, HELLP sendromu, plasenta ablasyonu, intrauterin gelişme geriliği, ölü doğum gibi gebelik komplikasyonları görülebilmektedir. Tek başına Faktör V Leiden mutasyonu erken gebelik kayıpları (ilk trimester) ile zayıf bir ilişki gösterirken, geç gebelik komplikasyonları ile daha güçlü bir bağlantı sergilemektedir. Arteriyel tromboz (miyokard infarktüsü, iskemik inme) ile ilişkisi tartışmalıdır; gençlerde sigara, oral kontraseptif birlikteliğinde belirgin olabilmektedir.
Tanı Süreci
Faktör V Leiden tanısı için iki temel yaklaşım mevcuttur. Birincisi fonksiyonel test olan aktive protein C direnci ölçümüdür. Bu testte hastanın plazmasına aktive protein C eklenmesi sonrası aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ölçülür ve eklemesiz aPTT ile oranlanır. Direnç oranının düşük olması (genellikle <2,0) APCR'yi gösterir. Modern testler Faktör V eksikli plazma ile dilüsyon yapılarak Faktör V Leiden'a özgü saptama yeteneğini artırmaktadır. Heparin, warfarin, lupus antikoagülanı, gebelik, oral kontraseptif kullanımı sonucu etkileyebilir.
İkinci ve altın standart yaklaşım moleküler genetik analiz ile mutasyonun doğrudan saptanmasıdır. EDTA'lı tüpe alınan kan örneğinden DNA izolasyonu sonrası polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve restriksiyon enzimi yöntemi (PCR-RFLP), gerçek zamanlı PCR ya da dizi analizi ile mutasyon saptanabilir. Genetik test heterozigot ya da homozigot durumu kesin olarak ortaya koyar; klinik durumdan etkilenmez. APCR taraması pozitif olan tüm bireylerde genetik analiz ile doğrulama önerilmektedir.
Tamamlayıcı Trombofili Paneli
Faktör V Leiden tanısı konulan hastalarda kapsamlı trombofili değerlendirmesi gerekmektedir. Protrombin G20210A mutasyonu, antitrombin, protein C, protein S düzeyleri, homosistein, antifosfolipid antikorlar (lupus antikoagülanı, antikardiyolipin antikorları, anti-beta2-glikoprotein I antikorları), Faktör VIII düzeyi, JAK2 V617F mutasyonu (özellikle atipik lokalizasyonlu tromboz olgularında) çalışılmalıdır.
Ayırıcı Tanı
Aktive protein C direnci saptanan olgularda Faktör V Leiden mutasyonu dışındaki olası nedenlerin titiz biçimde değerlendirilmesi gerekmektedir.
- Faktör V Leiden heterozigot: Hafif APCR, genetik testte tek allel mutasyonu, tromboz riskinde 5-10 kat artış, sıklıkla tetikleyici risk faktörü ile tromboz tipiktir.
- Faktör V Leiden homozigot: Belirgin APCR, genetik testte iki allel mutasyonu, tromboz riskinde 50-100 kat artış, daha erken yaşta ve daha şiddetli klinik tablo gösterir.
- Diğer Faktör V varyantları: Faktör V Cambridge, Faktör V Hong Kong, Faktör V Liverpool gibi nadir varyantlar; Faktör V Leiden negatif olmasına rağmen APCR pozitiftir.
- Edinsel APCR: Gebelik, oral kontraseptif kullanımı, hormon replasman tedavisi, yüksek Faktör VIII düzeyi, lupus antikoagülanı pozitifliği, akut faz reaksiyonu söz konusudur.
- Antifosfolipid sendromu: Lupus antikoagülanı pozitifliği APCR testini etkileyebilir; klinik tablo, antikardiyolipin ve anti-beta2-glikoprotein I antikorları ile ayrım yapılır.
- Protein S eksikliği: Aktive protein C kofaktörü protein S azaldığında dolaylı APCR benzeri tablo izlenebilir; protein S aktivitesi ve antijenik düzey ölçümü ayırıcı tanıda kullanılır.
- Gebelik ilişkili APCR: Gebelik fizyolojik olarak APCR'yi indükler; gebelik sonrası en az altı hafta beklenerek test tekrar edilmelidir.
Tedavi Yaklaşımı
Asemptomatik Faktör V Leiden taşıyıcılarında rutin antikoagülan profilaksi önerilmemektedir. Yüksek riskli durumlarda (cerrahi, gebelik, lohusalık, uzun seyahat, immobilizasyon) profilaktik antikoagülasyon (düşük molekül ağırlıklı heparin, mekanik profilaksi) uygulanmaktadır. Östrojen içeren oral kontraseptiflerden kaçınılması, sigaranın bırakılması, kilo kontrolü genel öneriler arasındadır.
Akut tromboembolik olay sonrası standart antikoagülan tedavi (düşük molekül ağırlıklı heparin, fondaparinuks, doğrudan oral antikoagülanlar veya warfarin) uygulanmaktadır. Tedavi süresi genellikle 3-6 ay arasındadır; tetikleyici risk faktörü olmayan, atipik lokalizasyonlu, homozigot mutasyonu olan ya da tekrarlayan olgularda uzun süreli (ömür boyu) antikoagülasyon değerlendirilmektedir. Doğrudan oral antikoagülanlar (apiksaban, rivaroksaban, dabigatran) Faktör V Leiden hastalarında etkin tedavi seçenekleri arasındadır.
Komplikasyonlar
Tedavi edilmemiş tromboembolik olaylar pulmoner emboli, ölümcül seyir, derin ven trombozu sonrası post-trombotik sendrom, kronik venöz yetmezlik, kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon, mezenterik ven trombozunda barsak iskemisi, serebral venöz trombozda nörolojik sekel, retinal venöz trombozda görme kaybı gibi ciddi komplikasyonlara yol açabilmektedir. Tekrarlayan gebelik kayıpları kadın hastalarda önemli morbiditeye neden olmaktadır.
Antikoagülan tedavi uzun dönemde kanama riskini artırmaktadır. Yaşlı hastalarda intrakraniyal hemoraji, gastrointestinal kanama, üriner sistem kanaması, eklem içi kanama tabloları yaşam kalitesini etkilemektedir. Antikoagülan tedavi dengelemesi tromboz nüks riski ile kanama riski arasında bireysel risk-yarar değerlendirmesi gerektirir.
Korunma ve Önleme
Faktör V Leiden taşıyıcıları için yaşam tarzı düzenlemeleri önemlidir. Östrojen içeren oral kontraseptiflerden kaçınılması ve alternatif kontrasepsiyon yöntemlerinin tercih edilmesi, sigaranın bırakılması, ideal kiloda kalınması, düzenli egzersiz, uzun seyahatlerde sık hareket ve yeterli sıvı alımı, postoperatif erken mobilizasyon temel öneriler arasındadır. Hormon replasman tedavisi gerekiyorsa transdermal formlar tercih edilmelidir.
Gebelik planlayan kadınlarda obstetrik ve hematoloji uzmanları ile birlikte risk değerlendirmesi yapılmalı, gerektiğinde profilaktik düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisi planlanmalıdır. Ailede tromboz öyküsü olan bireylerin gençlik döneminde tarama yapılması, çocuklarda erken yaşta genetik analiz tartışmalı olmakla birlikte yetişkinlikte değerlendirilmesi önerilmektedir. Genetik danışmanlık aile bireylerinin bilgilendirilmesi açısından kritik öneme sahiptir.
Doktora Ne Zaman Başvurmalı?
Açıklanamayan tek taraflı bacak ağrısı, şişlik, kızarıklık, ısı artışı, ani başlayan nefes darlığı, göğüs ağrısı, kanlı balgam, çarpıntı, şuur değişikliği, baş ağrısı, görme bozukluğu, karın ağrısı, kasık ağrısı şüpheli tromboz bulguları olup acil değerlendirme gerektirmektedir. Genç yaşta tromboz öyküsü, ailede tromboz öyküsü olan bireyler hematoloji ve biyokimya değerlendirmesi için sağlık kuruluşuna başvurmalıdır.
Tekrarlayan düşükler, geç gebelik kayıpları, preeklampsi, HELLP sendromu, plasenta ablasyonu, intrauterin gelişme geriliği yaşamış kadınlar trombofili taraması için kadın doğum ve hematoloji uzmanlarına yönlendirilmelidir. Cerrahi planlanan, uzun seyahate çıkacak, oral kontraseptif kullanımı planlayan, hormon replasman tedavisi başlanacak Faktör V Leiden taşıyıcılarında uzman değerlendirmesi şarttır.
Klinik Değerlendirme
Faktör V Leiden mutasyonu, klinik biyokimyada en sık karşılaşılan kalıtsal trombofili nedenidir. Doğru tanı, kapsamlı trombofili değerlendirmesi, aile taraması, yaşam tarzı düzenlemeleri ve risk dönemlerinde uygun profilaksi tromboembolik komplikasyonların önlenmesinde belirleyici öneme sahiptir. Genetik test ile heterozigot ya da homozigot durum kesin olarak belirlenebilmekte; klinik kararlar mutasyon durumuna ve eşlik eden risk faktörlerine göre kişiselleştirilmektedir. Asemptomatik taşıyıcılarda gereksiz uzun süreli antikoagülasyondan kaçınılması, yüksek riskli olgularda yeterli koruma sağlanması arasındaki denge multidisipliner yaklaşım gerektirmektedir.
Koru Hastanesi Biyokimya bölümünde uzman hekimlerimiz ve moleküler tanı laboratuvar ekibimiz, Faktör V Leiden mutasyon analizini, aktive protein C direnci ölçümünü ve kapsamlı trombofili panelini en yüksek hassasiyetle gerçekleştirmekte; hematoloji, kadın doğum, dahiliye ve cerrahi disiplinleri ile entegre biçimde tromboz öyküsü olan hastalarımızın trombofili değerlendirmesini, gebelik takibini, perioperatif planlamasını ve aile taramasını yürütmektedir. Erken tanı ve doğru klinik yorumlama tromboembolik olayların önlenmesinde belirleyici bir rol üstlenmektedir.
