Adenoid Kistik Karsinom Kılavuzu

Adenoid kistik karsinom (AKK), ağız boşluğu, baş-boyun bölgesi ve özellikle tükürük bezlerinde görülen, yavaş seyirli ancak son derece infiltratif ve perinöral yayılım eğilimi yüksek malign bir tümördür. Histopatolojik morfoloji kodu ICD-O M-8200/3 olup, ICD-10 sınıflamasında köken aldığı organa göre C07 (parotis bezi), C08 (diğer büyük tükürük bezleri), C06 (oral kavite) gibi kodlarla tanımlanır. Tüm tükürük bezi malignitelerinin yaklaşık yüzde 22'sini, oral kavite malignitelerinin ise yüzde 1-2'sini oluşturur. İlk kez 1856'da Billroth tarafından "silindiroma" adıyla tanımlanmış, 1953 yılında Foote ve Frazell tarafından "adenoid kistik karsinom" olarak adlandırılmıştır.

AKK, klasik triadıyla bilinir: kribriform, tubuler ve solid paternler. Klinik seyri uzun süreli olup, 5 yıllık yaşam beklentisi yüksek (yüzde 70-80) iken 15 ve 20 yıllık takiplerde belirgin biçimde düşer (yüzde 30-40), bu nedenle "yavaş ilerleyen ama amansız" bir tümör olarak tanımlanır. Perinöral invazyon, hematojen yayılım (özellikle akciğere) ve geç dönem rekürrens karakteristik özellikleridir. Bu kılavuzda AKK'nın tanımı, etiyolojisi, klinik bulguları, tanı süreçleri, ayırıcı tanı, tedavi yaklaşımları, komplikasyonları, korunma stratejileri ve doktora başvuru zamanı ayrıntılı şekilde ele alınacaktır.

Adenoid Kistik Karsinom Nedir?

Adenoid kistik karsinom, sekretuar epitel ve miyoepitelyal hücrelerden köken alan, glandular ve duktal yapıların dejenere şekilde organize olduğu malign bir neoplazidir. Tükürük bezlerinin (özellikle minör tükürük bezleri), göz yaşı bezleri, üst solunum yolları, mukoza ve seromüköz bezlerin bulunduğu her bölgede görülebilir. En sık tutulum yerleri sırasıyla parotis bezi (yüzde 25), submandibular bez (yüzde 15), minör tükürük bezleri (yüzde 50), sublingual bez (yüzde 1) ve ektopik tükürük dokusudur.

Histopatolojik olarak AKK üç klasik paterne ayrılır: Kribriform patern (yüzde 50-70 olguda baskındır, "isviçre peyniri" görünümüyle karakterizedir, tübül ve kistik boşluklar bazaloid hücrelerle çevrilir), Tubuler patern (en iyi diferansiye, prognozu en iyi olan formdur), Solid patern (yüzde 30 üzeri solid komponenti olan tümörler grade III olarak sınıflandırılır, prognozu en kötüdür). MYB-NFIB füzyon geni AKK olgularının yüzde 30-86'sında saptanır ve patognomonik moleküler belirteç olarak kabul edilir.

Adenoid Kistik Karsinomun Nedenleri

AKK'nın kesin etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. Diğer baş-boyun kanserlerinin aksine tütün ve alkolün direkt rol oynadığı kanıtlanmamıştır. Genetik, viral, çevresel ve mesleki faktörler etiyolojide rol oynar.

• Genetik faktörler: MYB-NFIB t(6;9) kromozomal translokasyonu en sık karşılaşılan moleküler değişikliktir. NOTCH1 mutasyonları (yüzde 10-15), p53 mutasyonu, KIT overekspresyonu, PI3K-AKT-mTOR yolak aktivasyonu olgularda saptanır.
• Radyasyon maruziyeti: Geçmişte baş-boyun bölgesine radyoterapi alan bireylerde risk artar. Radyasyondan 10-30 yıl sonra AKK gelişebilir.
• Mesleki maruziyetler: Mobilya endüstrisinde çalışanlar, kauçuk ve tahta tozuna maruz kalanlar, nitrozamin maruziyeti olanlarda risk artmıştır.
• Viral enfeksiyonlar: Epstein-Barr virüsü ve HPV ile ilişki bazı çalışmalarda öne sürülmüş, ancak nedensellik kanıtlanmamıştır.
• Hormon etkisi: Östrojen ve progesteron reseptörleri bazı AKK olgularında saptanmıştır.
• Yaş ve cinsiyet: 40-60 yaş arası en sık görülür, kadınlarda erkeklere göre hafif daha sık (E:K oranı 1:1,2-1,5).
• Aile öyküsü: Nadir olmakla birlikte ailesel kümelenmeler bildirilmiştir.
• Kronik tükürük bezi hastalıkları: Sjögren sendromu, kronik sialadenitin etkisi tartışmalıdır.
• İmmünsüpresyon: Organ transplant alıcıları, HIV pozitif hastalarda risk artar.
• Etnik faktörler: Çeşitli toplumlarda insidans farklılıkları gözlenmiştir.

Adenoid Kistik Karsinomun Belirtileri

AKK'nın klinik bulguları yerleşim yerine, tümör boyutuna ve perinöral yayılımın derecesine göre değişir. Yavaş büyüme nedeniyle hastalar genellikle aylarca hatta yıllarca lezyonu fark etmezler veya basit bir kitle olarak değerlendirirler.

Genel Belirtiler

• Yavaş büyüyen, sert kıvamlı kitle
• Lokalize ağrı (özellikle perinöral invazyona bağlı)
• Erken dönemde sinir tutulumuna ait belirtiler (parestezi, hipoestezi)
• Yüzde uyuşma veya karıncalanma
• Kitle üzerinde ülserasyon (geç dönemde)
• Kanama ataklı
• Boyunda lenf nodu büyümesi (nadir, yüzde 5-10)

Yerleşim Bölgesine Göre Belirtiler

Parotis bezi: Preauriküler bölgede kitle, fasyal sinir paralizisi (yüzde 25-30, kötü prognostik faktör), kulak ağrısı, kulak çevresinde uyuşma. Submandibular bez: Çene altında sert kitle, palpasyon ile mobilite kaybı, yutma güçlüğü, dilin lateral hareketinde kısıtlılık. Minör tükürük bezleri: Sert damak (en sık), bukkal mukoza, dil tabanı, yumuşak damakta yavaş büyüyen ülsersiz kitle. Sert damak yerleşiminde palatal asimetri, protez uyumsuzluğu. Dil tabanı: Disfaji, ses kısıklığı, dil hareketinde kısıtlılık. Nazal kavite ve paranazal sinüsler: Burun tıkanıklığı, epistaksis, fasyal ağrı, periorbital şişlik, diplopi, proptozis. Trakea ve bronş: Kuru öksürük, dispne, hemoptizi, stridor.

Perinöral İnvazyona Ait Belirtiler

AKK'nın en karakteristik özelliği perinöral invazyondur (PNI), yüzde 60-80 olguda görülür. Bu nedenle hastalarda ağrılı veya ağrısız nörolojik bulgular sık karşılaşılan şikayetlerdir:

• Trigeminal sinir dağılımında ağrı (V2 ve V3 dalları en sık)
• Fasyal paralizi (parotis tümörlerinde)
• Palatal duyu kaybı (palatin sinir invazyonu)
• Mental sinir parestezisi (mandibular tümörlerde)
• Lingual sinir tutulumu (dilin lateral kenarında uyuşma)
• Glossofarengeal nevralji (orofarinks tümörlerinde)
• Hipoglossal sinir paralizisi (dil atrofisi)

Adenoid Kistik Karsinomda Tanı Süreci

Tanı süreci klinik muayene, görüntüleme, histopatoloji ve moleküler analiz aşamalarından oluşur. PNI ve lokal yayılımın belirlenmesi tedavi planlamasının temelidir.

Anamnez ve Klinik Muayene

Hastanın yakınmaları, kitlenin başlangıç tarihi, büyüme hızı, ağrı karakteri, eşlik eden nörolojik bulgular sorgulanır. Mesleki maruziyet, radyasyon öyküsü, ailede kanser anamnezi alınır. Klinik muayenede tüm baş-boyun bölgesi sistemik olarak değerlendirilir; dudaklar, oral kavite, dil, ağız tabanı, damak, orofarinks, parotis ve submandibular bezler palpe edilir. Boyun lenf nodu muayenesi tüm seviyelerde yapılır. Kraniyal sinir muayenesi (V, VII, IX, X, XII) detaylı şekilde gerçekleştirilir.

Görüntüleme Yöntemleri

• Kontrastlı manyetik rezonans görüntüleme (MR): AKK için altın standart görüntüleme yöntemidir. Yumuşak doku invazyonu, perinöral yayılım, kavernöz sinüs ve kafa kaidesi tutulumu en iyi MR ile değerlendirilir. T1 ağırlıklı sekanslarda hipo-izointens, T2'de heterojen hiperintens görünüm tipiktir. Yağ baskılı T1 postkontrast sekanslar PNI değerlendirmesinde kritiktir.
• Bilgisayarlı tomografi (BT): Kemik invazyonu, kortikal erozyon, foramen genişlemeleri (foramen rotundum, foramen ovale) PNI işareti olarak değerlendirilir.
• PET-BT: Uzak metastaz taraması, sekonder primer araştırması, tedavi yanıt değerlendirmesi. SUVmax 3-5 arası ortalama değerlerdir.
• Ultrasonografi: Yüzeyel yerleşimli tümörlerde ilk değerlendirme aracı, ince iğne aspirasyon biyopsisi rehberi.
• Sialografi: Tükürük bezi sistemine kontrast verilerek kanal sistemine ait değişikliklerin görüntülenmesi.
• Akciğer BT: AKK'nın en sık metastaz yeri akciğer olduğundan tüm hastalarda zorunludur.

Histopatoloji ve Biyopsi

Kesin tanı doku biyopsisi ile konur. İnce iğne aspirasyon biyopsisi (FNAB) ön tanı için yararlı ancak kesin tanı için yetersiz kalabilir. Kor biyopsi veya insizyonel biyopsi tercih edilir. İmmünhistokimyasal değerlendirme ile CD117 (KIT), p63, kalponin, S-100, vimentin, sitokeratin ve smooth muscle aktin (SMA) pozitifliği AKK lehinedir. MYB ekspresyonu ve MYB-NFIB füzyonu (FISH veya RT-PCR ile) tanıyı destekler.

Histopatolojik Derecelendirme

Perzin ve Spiro derecelendirme sistemine göre Grade I (tubuler ve kribriform paternler hakim, solid komponent yok), Grade II (kribriform baskın, solid komponent yüzde 30 altı), Grade III (solid komponent yüzde 30 üstü). Solid komponent oranı arttıkça prognoz kötüleşir.

TNM Evrelemesi

AJCC 8. baskı TNM sistemine göre tükürük bezi tümörleri evrelenir. T1: 2 cm altı, ekstraparankimal yayılım yok. T2: 2-4 cm. T3: 4 cm üzeri veya ekstraparankimal yayılım. T4a: cilt, mandibula, kulak kanalı, fasyal sinir invazyonu. T4b: kafa kaidesi, pterygoid plak, karotid arter invazyonu.

Ayırıcı Tanı

AKK'nın ayırıcı tanısında pek çok benign ve malign tükürük bezi tümörü ile salgı hücreli neoplaziler dikkate alınmalıdır.

• Pleomorfik adenom (ICD-O M-8940/0): En sık tükürük bezi tümörü, benign. Karışık doku elemanları içerir.
• Polimorfik adenokarsinom (PAC): Minör tükürük bezlerinin daha az agresif tümörü. Histolojik olarak çok paternli görünüm.
• Bazal hücreli adenokarsinom: Bazaloid hücreler ile benzerlik. p63 ve SMA paterni farklıdır.
• Mukoepidermoid karsinom (ICD-O M-8430/3): Müsinöz, intermediate ve epidermoid hücreler. MAML2 translokasyonu.
• Asiner hücreli karsinom (ICD-O M-8550/3): Asiner diferansiyasyon, PAS pozitif granüller.
• Lenfoepitelyal karsinom: EBV ile ilişkili, lenfoid stromada epitelyal proliferasyon.
• Skuamöz hücreli karsinom (ICD-10 C00-C06): Keratinizasyon, hücresel atipi.
• Mukosel ve ranula: Benign, kistik, palpasyonla yumuşak.
• Kavernöz hemanjiom: Vasküler kitle, hipodens vasküler boşluklar.
• Lenfanjiom: Yumuşak doku, kistik komponent.
• Sarkoidozis: Bilateral parotis tutulumu, granülomatöz inflamasyon.
• IgG4 ilişkili sialadenit (Mikulicz hastalığı): Bilateral, simetrik tutulum.

Adenoid Kistik Karsinomda Tedavi

AKK tedavisi multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Cerrahi rezeksiyon altın standart tedavidir, sıklıkla postoperatif radyoterapi ile kombine edilir.

Cerrahi Tedavi

Cerrahi rezeksiyon AKK için temel tedavi yöntemidir. Geniş, sağlıklı doku sınırı ile en blok rezeksiyon hedeflenir. Perinöral invazyon nedeniyle "negatif sınır" elde etmek zordur; bu nedenle frozen section ile intraoperatif sınır kontrolü önemlidir.

• Parotis tümörleri: Süperfisiyal parotidektomi (yüzeyel lob), total parotidektomi (her iki lob), genişletilmiş parotidektomi (fasyal sinir, cilt, mandibula tutulumu).
• Submandibular tümörler: Submandibular gland eksizyonu ± seviye I-III boyun diseksiyonu. Lingual sinir, hipoglossal sinir korunması için dikkatli diseksiyon.
• Sert damak tümörleri: Parsiyel veya total maksillektomi.
• Dil tabanı tümörleri: Transoral yaklaşım veya mandibulotomi ile rezeksiyon.
• Boyun diseksiyonu: AKK'da metastatik boyun tutulumu nadir olduğu için klinik N0 olgularda elektif diseksiyon tartışmalıdır. Yüksek dereceli, geniş tümörlerde (T3-T4) selektif boyun diseksiyonu (Level II-IV) önerilir.
• Fasyal sinir yönetimi: Klinik olarak tutulu sinir rezeke edilir, sinir grefti (sural sinir, büyük aurikuler sinir) ile rekonstrüksiyon yapılır.
• Kafa tabanı cerrahisi: Kavernöz sinüs, klivus tutulumunda nöroşirürji ile birlikte yaklaşım.

Radyoterapi

Postoperatif radyoterapi AKK olgularının çoğunda endikedir. Yüksek lokal rekürrens riski (yüzde 30-50), perinöral invazyon ve mikroskopik rezidü olasılığı nedeniyle önerilir. Total doz 60-66 Gy (negatif sınır) veya 66-70 Gy (pozitif sınır), 30-35 fraksiyonda. IMRT ve neutron beam radioterapi seçenekleri vardır. Karbon iyon ve proton terapi inoperabl olgularda etkili sonuçlar vermektedir. Stereotaktik radyocerrahi (SBRT) küçük rekürrens odaklarında kullanılır.

Kemoterapi

AKK kemoterapiye dirençli bir tümördür. Sisplatin (75-100 mg/m2 IV, her 3 haftada bir), doksorubisin (40-50 mg/m2 IV), siklofosfamid (500 mg/m2 IV), 5-fluorourasil kombinasyonları (CAP, CAF protokolleri) kısmi yanıt sağlar. Yanıt oranı yüzde 25-35 civarındadır. Metastatik hastalıkta paclitaksel (175 mg/m2) ve karboplatin (AUC 5) alternatiftir. İmatinib KIT pozitif olgularda denenmiş ancak sınırlı etkinlik göstermiştir.

Hedefli Tedavi ve İmmünoterapi

• Tirozin kinaz inhibitörleri: Lenvatinib (24 mg/gün PO), aksitinib, sorafenib bazı olgularda kısmi yanıt sağlar.
• NOTCH inhibitörleri: NOTCH mutasyonu olan hastalarda klinik çalışmalar devam etmektedir.
• PI3K-mTOR inhibitörleri: Everolimus klinik çalışmalarda değerlendirilmektedir.
• İmmün checkpoint inhibitörleri: Pembrolizumab ve nivolumab AKK'da düşük yanıt oranı (yüzde 5-10) göstermiştir.
• HER2 hedefli tedavi: HER2 amplifikasyonu varsa trastuzumab.
• Androjen reseptör inhibitörleri: Bikalutamid bazı olgularda denenmiştir.

Akciğer Metastazı Tedavisi

AKK'da akciğer en sık metastaz yeridir. Pulmoner metastazektomi seçilmiş olgularda etkili olabilir; soliter, oligometastatik (1-3 lezyon), kontrol edilmiş primer hastalık varsa cerrahi rezeksiyon yapılır. Stereotaktik vücut radyoterapisi (SBRT) küçük metastazlarda alternatifidir. Uzak metastaz varlığında bile yaşam beklentisi 3-10 yıl arasında değişir, bu nedenle tedavi devam ettirilmelidir.

Palyatif Tedavi

İleri evre olgularda ağrı kontrolü (gabapentin 300-1200 mg/gün, pregabalin 75-300 mg/gün, opioid türevleri), beslenme desteği (enteral, parenteral), psikolojik destek, fizyoterapi ve hospis bakımı multidisipliner palyatif yaklaşımın bileşenleridir.

Adenoid Kistik Karsinom Komplikasyonları

AKK'nın komplikasyonları hem hastalığın doğasından hem de tedavisinden kaynaklanır. Lokal komplikasyonlar arasında perinöral invazyona bağlı kraniyal sinir paralizileri, fasyal asimetri, görme kaybı (orbital tutulum), beyin parankim invazyonu sayılır. Tümörün çok yıllar boyunca yavaş ilerlemesi, hastayı kronik ağrı, fonksiyon kaybı ve psikososyal sorunlarla baş başa bırakır.

Cerrahi komplikasyonlar arasında fasyal sinir hasarı, tükürük fistülü, Frey sendromu (gustatuar terleme), trismus, dil hareket kısıtlılığı, beslenme bozukluğu, ses bozukluğu yer alır. Geniş rezeksiyonlarda yüz simetrisi ve estetik bozulur. Radyoterapi sonrası mukozit, kserostomi, dental çürükler, osteoradyonekroz, fibroz, deri değişiklikleri, ikincil malignite riski gelişir. Kemoterapi miyelosüpresyon, mukozit, nefrotoksisite, kardiyotoksisite (doksorubisin), nörotoksisite (sisplatin) gibi sistemik yan etkilere yol açar.

Uzak metastazlar (yüzde 30-50 olguda gelişir) en sık akciğer (yüzde 80), kemik (yüzde 20), karaciğer ve beyne yöneliktir. Metastaz gelişen hastalarda 5 yıllık yaşam yaklaşık yüzde 20'ye düşer ancak bazı hastalar uzun yıllar metastatik hastalıkla yaşayabilir. Geç dönem rekürrens AKK'nın karakteristiğidir; hastalar tedaviden 10-20 yıl sonra bile rekürrens ile karşılaşabilir, bu nedenle yaşam boyu takip gereklidir.

Adenoid Kistik Karsinomdan Korunma

AKK'nın etiyolojisi tam aydınlatılmadığı için spesifik birincil korunma stratejileri sınırlıdır. Ancak genel kanser önleme prensipleri uygulanmalıdır.

Birincil Korunma

• Mesleki maruziyetlerden kaçınma (mobilya tozu, kauçuk, nitrozamin)
• Kişisel koruyucu ekipman kullanımı
• Gereksiz baş-boyun radyasyonundan kaçınma
• Tütün ve alkol tüketiminin sınırlandırılması (genel kanser riski açısından)
• Sağlıklı beslenme (sebze, meyve, antioksidanlar)
• İmmün sistemin korunması
• HPV aşısı (genel oral kanser önlemleri kapsamında)
• Düzenli fiziksel aktivite
• Stres yönetimi ve uyku kalitesi

İkincil Korunma

• Yıllık oral ve baş-boyun muayenesi (özellikle 40 yaş üstü)
• Sert damak, dil, parotis ve submandibular bölgenin kişisel kontrolü
• Sürekli mevcut, sert kıvamlı kitlelerin geç bırakılmadan değerlendirilmesi
• Yüzde uyuşma, ağrı veya zayıflık varlığında nörolojik değerlendirme
• Yüksek riskli mesleklerde periyodik sağlık kontrolleri
• Daha önce baş-boyun kanseri öyküsü olanlarda yaşam boyu takip
• Genetik danışmanlık ve test (ailesel kümelenmelerde)

Ne Zaman Doktora Başvurulmalı

Baş-boyun bölgesinde, ağız içinde veya yüzde sürekli mevcut, sert kıvamlı, yavaş büyüyen bir kitle hissedildiğinde mutlaka kulak burun boğaz, ağız diş çene cerrahisi veya onkoloji uzmanına başvurulmalıdır. AKK ağrısız bile olsa kitlenin varlığı yeterlidir; ağrısızlık güvende olunduğu anlamına gelmez.

Özellikle aşağıdaki durumlar acil değerlendirme gerektirir: yüzde tek taraflı uyuşma veya zayıflık, fasyal asimetri, sert damak veya yumuşak damakta sürekli mevcut şişlik, parotis bölgesinde kitle (özellikle fasyal sinir paralizisi eşlik ediyorsa), açıklanamayan tek taraflı kulak ağrısı, sürekli burun tıkanıklığı veya tek taraflı epistaksis, dilin lateral kenarında ya da tabanında sertleşme, yutma güçlüğü, ses kısıklığı (3 haftadan uzun süren), boyunda lenf nodu büyümesi. Eşlik eden trigeminal nevralji benzeri ağrı, tedaviye yanıt vermeyen ağrılar AKK perinöral invazyonu işareti olabilir. Daha önce AKK tanısı alan hastalar yıllık MR ve akciğer BT kontrolleri ile takip edilmelidir; rekürrens 20 yıl sonra bile görülebilir.

Adenoid Kistik Karsinom Hakkında Bilinmesi Gerekenler

Adenoid kistik karsinom, yavaş ancak amansız ilerleyen, perinöral invazyon ve geç metastaz eğilimi gösteren karmaşık bir tümördür. Erken tanı ve geniş cerrahi rezeksiyon sonrası adjuvan radyoterapi ile lokal kontrol sağlanabilir. Ancak hastalığın doğası gereği yaşam boyu takip gereklidir; rekürrens ve uzak metastaz onlarca yıl sonra bile görülebilir. Multidisipliner yaklaşım tedavi başarısının temelidir.

Koru Hastanesi Ağız ve Diş Sağlığı bölümünde uzman hekimlerimiz, adenoid kistik karsinom dahil tüm tükürük bezi ve oral kavite tümörlerinin tanı ve tedavisinde modern multidisipliner yaklaşımı uygulamaktadır. Ağız Diş ve Çene Cerrahisi, Kulak Burun Boğaz, Onkoloji, Radyasyon Onkolojisi, Patoloji, Radyoloji, Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi, Nöroşirürji bölümlerinin tümör konseyi ortamında ortak değerlendirmesi ile her hastaya özel tedavi planlanmaktadır. Yüksek alan MR, kontrastlı BT, PET-BT, ince iğne aspirasyon biyopsisi ve immünhistokimyasal panel ile gelişmiş tanı imkanları sunulmaktadır. Cerrahi olarak fasyal sinir koruyucu parotidektomi, intraoperatif sinir monitörizasyonu, mikrocerrahi serbest flep rekonstrüksiyonu ve dental implant rehabilitasyonu uygulanmaktadır. Modern IMRT, hedefli tedavi olanakları ve yaşam boyu takip programı ile hasta odaklı kapsamlı bakım sağlanmaktadır. Detaylı bilgi ve randevu için Ağız ve Diş Sağlığı bölümümüz ile iletişime geçebilirsiniz.