Tümör lizis sendromu, malign hücrelerin hızla parçalanması sonucunda intrasellüler içeriklerin dolaşıma salınması ile ortaya çıkan, yaşamı tehdit eden bir onkolojik acildir. Hematolojik malignitelerde, özellikle Burkitt lenfoma, akut lenfoblastik lösemi ve yüksek tümör yükü olan agresif lenfomalarda görülme sıklığı yüksektir. Yoğun bakım pratiğinde tümör lizis sendromu, kemoterapinin başlatılmasından sonraki ilk yetmiş iki saat içinde gelişebilen ve sıkı izlem gerektiren bir tablodur.

Risk grubunda olan hastalarda tümör lizis sendromu insidansı yüzde on ile yirmi arasında değişir; Burkitt lenfomada bu oran yüzde otuza ulaşabilir. Mortalite tedavi edilmediğinde yüzde yirmi beşe yükselir. Türkiye'de yapılan vaka serileri, hematolojik malignite tanısı alan ve yüksek tümör yüküne sahip hastalarda tümör lizis sendromu gelişme riskinin solid tümörlere kıyasla belirgin şekilde yüksek olduğunu göstermektedir. Erken tanı ve agresif tedavi sağkalım için belirleyicidir.

Tanım ve Patofizyoloji

Tümör lizis sendromu, malign hücrelerin spontan ya da tedaviye bağlı olarak hızla parçalanması sonucunda hücre içi potasyum, fosfat, nükleik asitler ve laktat dehidrogenazın dolaşıma salınması ile gelişen metabolik bir tablodur. Cairo Bishop sınıflaması laboratuvar ve klinik tümör lizis sendromunu birlikte tanımlar.

Patofizyolojik olarak nükleik asitlerin yıkılması ksantin oksidaz aracılığıyla ürik asit oluşumuna yol açar; ürik asit suda zayıf çözünür ve renal tübüllerde kristalize olarak akut böbrek hasarına neden olur. Aşırı fosfor salınımı kalsiyum ile birleşerek kalsiyum fosfat çökeltileri oluşturur; bu durum hipokalsemi ve nefrokalsinozise neden olur. Hiperkalemi miyokard depolarizasyonunu bozarak ölümcül aritmilere yol açar. Laktat dehidrogenaz düzeyi tümör hücre yıkımının dolaylı bir göstergesidir. Tüm bu metabolik bozukluklar birbirini tetikleyerek multiorgan disfonksiyonuna neden olur.

Nedenler ve Risk Faktörleri

Tümör lizis sendromunun gelişimine zemin hazırlayan başlıca faktörler vardır.

Yüksek riskli maligniteler: Burkitt lenfoma, lenfoblastik lenfoma, akut lenfoblastik lösemi, akut miyeloid lösemi yüksek beyaz küre sayısı ile.
Yüksek tümör yükü: Bulky hastalık, lenfadenomegali, organomegali, ileri evre tümörler.
Yüksek laktat dehidrogenaz düzeyi: Bazal değerin iki katından fazlası.
Yüksek hücre proliferasyon hızı: Ki-67 indeksi yüksek tümörler.
Tedavi türü: Sitotoksik kemoterapi, radyoterapi, glukokortikoidler, hedefe yönelik tedaviler venetoklaks gibi.
Hasta kaynaklı risk faktörleri: Önceden böbrek yetmezliği, dehidratasyon, hiperürisemi, oligüri.
Spontan tümör lizis: Tedavisiz hızlı çoğalan tümörlerde.
İmmünterapi ve CAR-T hücre tedavisi: Modern onkolojik tedavilerde yeni risk grubu.

Belirti ve Bulgular

Tümör lizis sendromunun klinik tablosu metabolik anormalliklerin doğrudan yansımalarından oluşur. Hiperkalemiye bağlı bulgular kas zayıflığı, parestezi, çarpıntı, aritmi, ileri olgularda kardiyak arresttir. Hipokalseminin neden olduğu tetani, parestezi, laringospazm, konvülsiyon ve uzun QT görülebilir. Hiperfosfatemi ve böbrek hasarına bağlı bulantı, kusma, oligüri, ödem öne çıkar.

Hiperürisemi sıklıkla asemptomatik olabilir; ancak nefrolitiyazis ve oligüriye neden olabilir. Akut böbrek hasarı oligürik veya nonoligürik formda olabilir. Nörolojik bulgular kafa karışıklığı, halsizlik, kasılmalar şeklinde ortaya çıkabilir. Yoğun bakımda mevcut kardiyak monitörizasyon hiperkalemi sırasında pik T dalgaları, geniş QRS, P dalgası kaybı ve sinüs dalgası paterni gibi karakteristik bulguları gösterir. Volüm yüklenmesine bağlı pulmoner ödem ve hipertansiyon görülebilir.

Tanı Yöntemleri

Tümör lizis sendromu tanısı Cairo Bishop kriterlerine göre konur. Tedavi başlangıcından üç gün öncesi ile yedi gün sonrası arasında potasyum, fosfat veya ürik asitin bazal değerin yüzde yirmi beş üzerine çıkması ya da kalsiyumun yüzde yirmi beş altına düşmesi laboratuvar tümör lizis sendromu olarak değerlendirilir. Klinik tümör lizis sendromu ek olarak akut böbrek hasarı, kardiyak aritmi veya nöbet eşliğinde tanımlanır.

Yüksek riskli hastalarda tedavi başlangıcından önce ve sonrasında her dört ila altı saatte bir potasyum, fosfat, kalsiyum, ürik asit, laktat dehidrogenaz, kreatinin, üre ve elektrolit ölçümleri yapılmalıdır. Arter kan gazı asit-baz dengesinin değerlendirilmesinde önemlidir. Elektrokardiyografi sürekli monitörizasyon gerektirir. İdrar dansitesi ve idrar pH değerlendirmesi yararlıdır. Ürik asitin idrara çökelmesi pH dört buçuğun altında belirgin şekilde artar; bu nedenle idrar alkalinizasyonu tarihsel olarak önerilmiş olsa da kalsiyum fosfat çökelmesini artırdığı için artık rutin önerilmemektedir.

Ayırıcı Tanı

Tümör lizis sendromu klinik ve laboratuvar bulgularıyla diğer onkolojik ve metabolik tablolarla karışabilir.

Sepsis ilişkili akut böbrek hasarı: Yüksek ateş, hipotansiyon ve enflamatuar bulgular eşlik eder.
Rabdomyoliz: Kas hasarı sonrası yüksek kreatin kinaz, miyoglobinüri, hiperkalemi.
Akut intrinsik böbrek yetmezliği: Diğer nefrotoksik nedenler, kontrast nefropatisi.
İlaç ilişkili akut böbrek hasarı: Aminoglikozidler, kontrast madde, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar.
Hiperkalsemiyle giden malignite ilişkili sendromlar: Multipl miyelom, paratiroid hormonu ilişkili peptit salgılayan tümörler.
Pseudohiperkalemi: Hemoliz veya tüpün sıkı sıkmaya bağlı yanlış yüksek değer.
Kardiyak aritmiler: Tümör lizis sendromu dışı nedenler, iskemi, ilaç toksisitesi.

Tedavi

Tümör lizis sendromu tedavisi profilaksi ve aktif tedavi olmak üzere iki temel başlık altında yürütülür. Risk değerlendirmesi tedavinin yoğunluğunu belirler.

Hidrasyon: Üç litre/metrekare/gün izotonik salin infüzyonu, idrar çıkışı yüz mililitre/saat üzerinde tutulacak şekilde.
Allopurinol: Üç yüz miligram/gün oral, ksantin oksidaz inhibitörü, profilakside ürik asit oluşumunu azaltır; akut tedavide etkisizdir.
Rasburikaz: Rekombinant ürat oksidaz, sıfır virgül iki miligram/kilogram/gün intravenöz; mevcut ürik asiti çözer, akut tedavide tercih edilir; G6PD eksikliğinde kontrendikedir.
Hiperkalemi tedavisi: Kalsiyum glukonat bir gram intravenöz, regüler insülin on ünite ve yüzde elli dekstroz elli mililitre, salbutamol on miligram nebülizasyon, sodyum bikarbonat seçilmiş olgularda; tüketici tedavi olarak hemodiyaliz.
Hiperfosfatemi tedavisi: Sevelamer üç gramı her öğünde, kalsiyum içermeyen fosfat bağlayıcılar tercih edilir.
Hipokalsemi tedavisi: Asemptomatik ise tedavi edilmez; semptomatik olgularda kalsiyum glukonat dikkatli kullanılır, hiperfosfatemi varlığında kalsiyum fosfat çökelmesi riski yüksektir.
Renal replasman tedavisi: Refrakter hiperkalemi, volüm yüklenmesi, üremik komplikasyonlar veya yüksek fosfat düzeylerinde hemodiyaliz; sürekli renal replasman tedavisi de tercih edilebilir.
Diüretikler: Hidrasyona rağmen oligüri varsa furosemid sıfır virgül beş ila bir miligram/kilogram intravenöz; volüm açığı varsa kaçınılmalıdır.

Yoğun bakımda kardiyak monitörizasyon, sıvı takibi, idrar çıkışının saatlik izlemi yapılır. Mekanik ventilasyon gerektiğinde uygulanır. Tedavi süresi tümör lizis sendromu kriterlerinin düzelmesine kadar sürdürülür.

Komplikasyonlar

Tümör lizis sendromunun başlıca komplikasyonu akut böbrek hasarıdır; ciddi olgularda kalıcı renal disfonksiyon ya da kronik diyaliz gerekebilir. Hiperkalemiye bağlı kardiyak aritmiler, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve asistoli yaşamı tehdit eder. Hipokalsemi nöbet, tetani, laringospazm ve aritmi yaratabilir.

Tedaviye bağlı komplikasyonlar arasında volüm yüklenmesine bağlı pulmoner ödem, sodyum bikarbonat kullanımı sonrası kalsiyum fosfat çökelmesi, rasburikaz ile metabolize ürik asit ölçümünde teknik hatalar yer alır. Hemodiyaliz girişimleri kateter ilişkili enfeksiyon ve kanama riski taşır. Uzun vadede tedavi başarılı olsa bile altta yatan malignitenin tedavi süreci komplikasyonları sürebilir.

Korunma ve Önleme

Tümör lizis sendromunun önlenmesi profilaktik tedbirlerin uygulanmasıyla mümkündür.

Yüksek riskli hastaların önceden tanımlanması.
Tedavi öncesi agresif hidrasyon başlanması.
Allopurinol veya rasburikaz ile profilaktik tedavi.
Tedavi sırasında metabolik parametrelerin sıkı izlenmesi.
Kemoterapi dozunun risk değerlendirmesine göre planlanması.
Multidisipliner ekip yaklaşımı: onkoloji, nefroloji, yoğun bakım.
Hasta ve yakınlarına bilgilendirme.

Ne Zaman Doktora Başvurmalı

Hematolojik malignite ya da yüksek tümör yüklü solid tümör tanısı olan hastalar, tedavi sürecinde halsizlik, çarpıntı, kas spazmları, ödem, idrar miktarında azalma, bulantı kusma, mental durum değişikliği gibi belirtiler ortaya çıktığında derhal hekime başvurmalıdırlar. Onkoloji takibinde olan hastaların kemoterapi sonrası ilk hafta boyunca yakın izleme alınması gerekir.

Bilinen kronik böbrek yetmezliği olan kanser hastalarının tedavi öncesi nefroloji konsültasyonu alması, tümör lizis sendromu profilaksi planının dikkatli yapılması önerilir. Yoğun bakımdan taburcu olan tümör lizis sendromu hastalarının böbrek fonksiyonları, metabolik panel ve elektrolit düzeyleri üç ila altı aylık aralıklarla izlenmelidir. Yeni başlayan oligüri, ödem, halsizlik ya da kalp atım düzensizliği yaşayan hastaların acil servise başvurması yaşamsal önemdedir.

Tümör Lizis Sendromunda Risk Sınıflandırması

Tümör lizis sendromu yönetiminde risk sınıflandırması uygun tedavi seçimi için belirleyicidir. Yüksek risk grubunda Burkitt lenfoma, lenfoblastik lenfoma, akut lenfoblastik lösemi yüksek beyaz küre sayısı ile, akut miyeloid lösemi yüz binin üzerinde beyaz küre ile yer alır. Orta risk grubunda diffüz büyük B hücreli lenfoma, kronik lenfositer lösemi venetoklaks tedavisi başlangıcında, multipl miyelom yüksek tümör yüküyle yer alır. Düşük risk grubu indolent lenfomaları, kronik miyeloid lösemiyi ve solid tümörlerin çoğunu içerir.

Yüksek risk hastalarında profilaksi kapsamında agresif hidrasyon, rasburikaz tedavisi ve sıkı laboratuvar izlemi gereklidir. Rasburikaz dozu sıfır virgül iki miligram/kilogram/gün, tek doz veya beş güne kadar uzayabilir. Glukoz altı fosfat dehidrojenaz eksikliği taraması rasburikaz başlanmadan önce yapılmalıdır; bu durumda hemoliz riski yüksektir. Düşük risk hastalarında oral hidrasyon ve allopurinol genellikle yeterlidir. Allopurinol üç yüz miligramdan başlanır, böbrek fonksiyonuna göre titre edilir.

Modern Onkolojik Tedavilerde Tümör Lizis Sendromu

Hedefe yönelik tedaviler ve immünoterapi son yıllarda tümör lizis sendromu görüntüsünü değiştirmiştir. Venetoklaks BCL2 inhibitörü olarak kronik lenfositer lösemi ve akut miyeloid lösemi tedavisinde kullanılır; tümör lizis sendromu riski yüksektir. Tedavi başlangıcında ramping doz şeması uygulanır; ilk hafta yirmi miligram, ikinci hafta elli miligram, üçüncü hafta yüz miligram ve sonrası tam doza titre edilir. Bu sürecin her aşamasında metabolik takip kritiktir.

CAR-T hücre tedavisi sırasında ortaya çıkan sitokin salınım sendromuna eşlik eden tümör lizis sendromu çoklu disiplin yaklaşımı gerektirir. Kemoterapi ile birlikte uygulanan immün kontrol noktası inhibitörleri tabloyu komplike edebilir. Bispesifik antikorlar ve antikor ilaç konjugatları yeni tedaviler arasında yer alır; bu ajanlarla tümör lizis sendromu insidansı henüz tam olarak tanımlanmamıştır. Klinisyenin her yeni tedaviye başlanan hastada potansiyel tümör lizis sendromu riskini değerlendirmesi gerekir.

Renal Replasman Tedavisinin Rolü

Tümör lizis sendromunda renal replasman tedavisi geleneksel olarak refrakter hiperkalemi, volüm yüklenmesi ve üremik komplikasyonlarda uygulanmıştır. Modern yaklaşımda erken başlangıçlı sürekli renal replasman tedavisi tercih edilmektedir; çünkü solüt dengesini daha stabil korur ve hemodinamik dalgalanmaları azaltır. Yüksek risk hastalarında profilaktik kateter yerleşimi planlanmalı; gerektiğinde hızla başlanabilmelidir.

Diyaliz endikasyonları arasında refrakter hiperkalemi (potasyum yedi mEq/litre üzeri), refrakter volüm yüklenmesi, ileri akut böbrek hasarı, ürik asit on beş mg/dl üzeri ve fosfor on mg/dl üzeri yer alır. Hemodiyaliz fosfor klirensinde yüksek etkinlik sağlar; bu nedenle hiperfosfatemi olgularında etkilidir. Sürekli yöntemler hemodinamik instabil hastalarda daha güvenlidir. Antikoagülasyon stratejisi olarak bölgesel sitrate antikoagülasyon tercih edilmelidir; sistemik heparin tümör lizis sendromu sırasında koagülasyon dengesini bozabilir.

Pediatrik Onkolojide Tümör Lizis Sendromu

Pediatrik onkoloji popülasyonunda tümör lizis sendromu, özellikle T hücreli lenfoma, akut lenfoblastik lösemi ve Burkitt lenfoma olgularında yüksek sıklıkta görülür. Çocuklarda sıvı resüsitasyonu kilo bazlı planlanır; iki ila üç litre/metrekare/gün uygulanır. Rasburikaz dozu sıfır virgül iki miligram/kilogram/gün, glukoz altı fosfat dehidrojenaz değerlendirmesinden sonra başlanır. Çocukluk çağı maligniteleri tipik olarak yüksek hücre proliferasyon hızı ve yüksek tümör yükü ile karakterize olduğundan profilaksi standart bakımın bir parçasıdır.

Çocuklarda renal replasman tedavisi ihtiyacı doğduğunda, vasküler erişim küçük damar çapı nedeniyle güçleşebilir; pediatrik nefroloji ekibinin desteği gereklidir. Ailelerin sürece dahil edilmesi, çocuğun ve kardeşlerinin psikolojik destek alması, eğitim sürecinin kesintiye uğramaması için okul rehberlik birimleri ile iletişim kurulması bütüncül bakımın gerekliliklerindendir. Pediatrik onkoloji merkezleri tümör lizis sendromu yönetiminde özelleşmiş protokoller uygulamaktadır.

Tümör Lizis Sendromu Sonrası Takip ve Onkolojik Tedaviye Devam

Akut tümör lizis sendromu kontrol altına alındıktan sonra hastalar yakın izlem altında onkolojik tedavilerine devam ederler. Sonraki kemoterapi siklusları için ek profilaktik önlemler planlanmalıdır. Hidrasyon kapasitesi artırılır, rasburikaz tedavisi devam ettirilir, doz fraksiyonasyonu değerlendirilir. Bazı durumlarda tedavi protokolü modifiye edilebilir; daha az yoğun rejimler düşünülebilir.

Renal fonksiyon takibi taburculuk sonrası en az altı ay sürdürülmelidir. Bazı hastalarda kronik böbrek yetmezliği gelişebilir; bu durumda nefroloji takibi başlatılır. Düzenli üre, kreatinin, elektrolit ve idrar analizi gereklidir. Hipertansiyon ve diğer kardiyovasküler risk faktörleri kontrol altına alınmalıdır. Hastaların hidrasyon, beslenme, ilaç uyumu ve takip randevuları konusunda eğitilmesi uzun dönem prognozu iyileştirir. Ailelerin de tümör lizis sendromu belirtileri konusunda bilgilendirilmesi acil müdahale ihtiyacının erken tanınmasını sağlar.

Kapanış

Koru Hastanesi Anestezi ve Reanimasyon bölümünde uzman hekimlerimiz, tümör lizis sendromu yönetimini onkoloji ve nefroloji bölümleri ile entegre, kanıta dayalı kılavuzlar doğrultusunda multidisipliner bir yaklaşımla yürütmektedir. İleri yoğun bakım altyapısı, hızlı laboratuvar olanakları, sürekli renal replasman tedavisi kapasitesi, rasburikaz ve diğer modern profilaktik ajanların erişilebilirliği sayesinde hastalarımıza güncel uluslararası standartlarda tedavi sunulmaktadır. Yedi yirmi dört saat erişilebilir kritik bakım ekibimiz, profilaksi protokollerinden akut yönetime, organ desteğinden post-yoğun bakım takibine kadar tüm aşamalarda hasta güvenliğini ön planda tutmaktadır. Hastalarımıza ve yakınlarına yönelik kapsamlı bilgilendirme programlarımız, kurumumuzun bütüncül bakım anlayışının ayrılmaz bir parçasını oluşturmaktadır.