Tüberküloz menenjiti, Mycobacterium tuberculosis basilinin meningeal yapıları tutmasıyla gelişen, ekstrapulmoner tüberkülozun en ağır seyirli ve mortal komplikasyonudur. ICD-10 sınıflamasında A17 koduyla yer alan bu hastalık, dünya genelinde her yıl yaklaşık 100.000 yeni olgu ile karşılaşılmakta olup tüm tüberküloz olgularının yaklaşık %1 ile %2 sini oluşturmaktadır. Türkiye gibi orta endemik bölgelerde tüberküloz menenjiti çocukluk çağında daha sık görülürken, gelişmiş ülkelerde HIV pozitif erişkinler en önemli risk grubunu oluşturur. Mortalite tedaviye rağmen %20 ile %50 arasında değişmekte, sağ kalanların yaklaşık %50 sinde kalıcı nörolojik sekel gelişmektedir. Etken belirlenmesindeki güçlükler ve sinsi başlangıç nedeniyle tanıda gecikmeler sıktır ve bu durum prognozu belirgin olumsuz etkiler. HIV pozitif hastalarda klinik tablo daha atipik seyredebilir ve mortalite %60 üzerine çıkabilir. Hastalık tüm yaş gruplarını etkileyebilmekle birlikte 5 yaş altı çocuklar, immün baskılanmış hastalar, alkol bağımlıları, malnütrisyonlular, diabetes mellitus hastaları ve endemik bölgelerde yaşayanlar yüksek risk taşır. Erken tanı ve hızlı uygun antitüberküloz tedavi başlangıcı sağkalım ve sekel önleme açısından kritik öneme sahiptir.
Tüberküloz Menenjiti Nedir?
Tüberküloz menenjiti, Mycobacterium tuberculosis basilinin meninkslere hematojen yayılım sonucu yerleşmesi ve subakut başlangıçlı granülomatöz inflamasyona neden olması ile karakterize bir merkezi sinir sistemi enfeksiyonudur. Patofizyolojide ilk basamak primer pulmoner enfeksiyon sırasında basilin lenfatik ve hematojen yayılım göstererek beyin ve meninkslerde mikroskopik granülom odakları Rich odakları oluşturmasıdır. Bu odaklar yıllar sonra reaktive olabilir ve subaraknoid boşluğa rüptür ile kazeöz materyal salınımı, bazal sisternalarda yoğunlaşan eksüdatif inflamasyon, kraniyal sinir tutulumu, vaskülit ve infarkt, hidrosefali geliştirebilir. Tüberküloz menenjiti üç klinik evrede sınıflandırılır. Evre 1 hafif tablo prodromal semptomlarla seyreder ve fokal nörolojik defisit yoktur; bilinç açıktır. Evre 2 nörolojik defisit, bilinç bulanıklığı, kraniyal sinir felci ile karakterizedir. Evre 3 ileri evre olup koma, hemipleji ve paraplejiyle seyreder. Erken evrelerde tedavi başlanması prognoz açısından belirleyicidir; geç evredeki olgularda mortalite %60 üzerine çıkmaktadır. İnkübasyon süresi belirsizdir.
Tüberküloz Menenjiti Nedenleri ve Risk Faktörleri
Tüberküloz menenjitinin tek nedeni Mycobacterium tuberculosis kompleksinin merkezi sinir sistemine yayılmasıdır. Etken patojen damlacık yoluyla solunum sistemine ulaşır, primer enfeksiyon sırasında veya geç dönemde reaktivasyon ile hematojen yayılım göstererek beyin parankim ve meninkslerinde Rich odakları oluşturur. Bu odakların subaraknoid boşluğa rüptürü ile menenjit gelişir. Mortalite çocukluk çağında, yaşlılarda ve immün baskılanmış hastalarda daha yüksektir. Risk faktörleri arasında HIV/AIDS özellikle CD4 sayısı 100 altında, primer immün yetmezlikler, anti-TNF tedavi alımı, kortikosteroid tedavisi, organ nakli alıcıları, diabetes mellitus, alkol bağımlılığı, malnütrisyon, kronik karaciğer ve böbrek hastalığı, hematolojik maligniteler, evsizlik, hapishane şartları, sıkışık yaşam koşulları ve endemik bölgelerde yaşam yer alır. BCG aşılaması çocuklarda tüberküloz menenjiti riskini %50 ile %85 oranında azaltır; aşılanmamış çocuklar yüksek risk altındadır. Yaşlı bireylerde latent tüberkülozun reaktivasyonu önemli bir mekanizmadır. Direnç gelişimi olan suşlar çoklu ilaç dirençli MDR ve aşırı ilaç dirençli XDR tüberküloz menenjiti tedavi başarısızlığı ve yüksek mortaliteye yol açar. Yakın temas öyküsü olan kişilerde tarama önemlidir.
Tüberküloz Menenjiti Belirtileri
Tüberküloz menenjitinin klinik tablosu sinsi ve subakut başlangıçlıdır. Hastalık genellikle 2 ile 8 hafta süren prodromal dönem ile başlar; bu dönemde halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı, gece terlemesi, hafif ateş, baş ağrısı ve kişilik değişiklikleri ön plandadır. İlerleyen dönemde belirgin baş ağrısı, ateş, ense sertliği, fotofobi, bulantı, kusma, mental durum değişikliği konfüzyondan komaya kadar, fokal nörolojik defisit, kraniyal sinir felçleri özellikle 6, 3, 4 ve 7. sinirler, görme bozukluğu, papilödem, nöbetler, hemipleji veya paraparezi ortaya çıkabilir. Çocuklarda iritabilite, beslenme zorluğu, kusma, fontanel kabarıklığı, gelişim gerilemesi belirgindir. HIV pozitif hastalarda klinik tablo atipik olabilir; mental durum değişikliği ön planda iken meningeal bulgular silik kalabilir.
Klinik Evrelere Göre Belirtiler
- Evre 1: Bilinç açık, baş ağrısı, ateş, ense sertliği, fokal defisit yok, prognoz iyi
- Evre 2: Konfüzyon, hafif fokal nörolojik defisit, kraniyal sinir felci, şiddetli baş ağrısı
- Evre 3: Stupor, koma, hemipleji, paraparezi, ciddi nörolojik defisit, prognoz kötü
- Tüberkülom: Fokal nörolojik defisit, nöbet, intrakraniyal kitle bulguları
- Spinal: Pott hastalığı, paraparezi, mesane disfonksiyonu, sırt ağrısı
Tüberküloz Menenjiti Tanısı
Tüberküloz menenjiti tanısı klinik şüphe ile başlar; mikrobiyolojik kanıt elde etmek zor olabilir ve tedavi şüpheli olgularda dahi başlanmalıdır. BOS analizinde tipik bulgular lenfositik veya mikst hücre hakimiyetinde pleositoz 100 ile 500/mm3, düşük glukoz 40 mg/dL altı veya kan glukoz oranı 0.5 altı, yüksek protein 100 ile 500 mg/dL arası ve açılış basıncı yüksekliği 200 mmH2O üzerinde bulunmaktadır. Erken evrede polimorfonükleer hücre hakimiyeti olabileceği unutulmamalıdır. Mikrobiyolojik tanıda BOS Ziehl-Neelsen boyası asidorezistan basil ARB pozitifliği duyarlılığı düşük 10 ile 25 dir; tekrarlayan örnekleme ve sentrifüjlenmiş örnekle artırılabilir. BOS kültürü altın standarttır ancak 4 ile 8 hafta sürer. Nükleik asit amplifikasyon testi GeneXpert MTB/RIF Ultra duyarlılığı %70 ile %90, özgüllüğü %95 üzerinde olup hızlı tanı sağlar ve rifampisin direncini de gösterir. Cerebrospinal sıvı adenozin deaminaz ADA düzeyi yüksekliği destekleyici bulgudur. Görüntülemede MR temel modalitedir; bazal meningeal kontrastlanma, hidrosefali, infarkt özellikle bazal ganglionlarda, tüberkülom ve serebrit alanları görülür. CT bazal sisternalarda eksüdat ve hidrosefali gösterir. Akciğer grafisi, balgam mikroskopi ve kültür, tüberkülin deri testi, IGRA, sistemik tüberküloz tutulumu açısından tetkik gereklidir. Test panellerinin bütünleyici kullanımı tanı duyarlılığını artırır.
Ayırıcı Tanı
Tüberküloz menenjitinin ayırıcı tanısı geniştir ve sinsi başlangıçlı menenjit nedenlerini içerir. Kriptokokal menenjit özellikle HIV pozitif hastalarda en önemli ayırıcı tanıdır; BOS bulguları benzerdir ve hint mürekkebi boyası, kriptokok antijen testi ile ayırım yapılır. Diğer mantar menenjitleri histoplazmoz, koksidioidomikoz, blastomikoz, kandidiyaz da benzer tablo verebilir. Brusella menenjiti sinsi başlangıç ve düşük glukoz ile karışabilir; serolojik testler ile ayrılır. Lyme nöroborreliyozisi, sifiliz nörosifilis, leptospirozisin meningeal formu benzer bulgular gösterebilir. Lenfomatöz menenjit ve karsinomatöz menenjit malign lenfoma, lösemi, solid tümör, melanom metastazı benzer subakut tablo ile prezente olabilir; sitoloji ile ayırım yapılır. Sarkoidoz nörosarkoidoz subakut menenjit, kraniyal sinir felçleri ve hidrosefali ile tüberküloz menenjitini taklit edebilir. Nörolojik Behçet hastalığı ülser, üveit ve mukokütanöz bulgularla ayrılır. Granülomatöz polianjit, izole MSS vasküliti, sistemik vaskülitler ve otoimmün ensefalitler ayırıcı tanıda yer almalıdır. Bakteriyel menenjitin kısmi tedavi sonrası hali subakut tablo verebilir. Viral ensefalit, beyin apsesi ve subdural ampiyem da düşünülmelidir. HIV pozitif hastalarda toksoplazmoz, primer MSS lenfoması ve PML eklenmelidir.
Tüberküloz Menenjiti Tedavisi
Tüberküloz menenjiti tedavisinde gecikmeden başlanması yaşamı kurtarır. Standart antitüberküloz tedavi dört ilaçlı yoğun faz ile başlar. İzoniazid 5 mg/kg/gün maksimum 300 mg, rifampisin 10 mg/kg/gün maksimum 600 mg, pirazinamid 25 mg/kg/gün maksimum 2000 mg ve etambutol 15 mg/kg/gün maksimum 1200 mg ya da streptomisin 15 mg/kg/gün ile 2 ay yoğun faz uygulanır. İzoniazid ile birlikte piridoksin B6 50 mg/gün periferik nöropatiyi önlemek için verilir. İdame fazında izoniazid ve rifampisin 7 ile 10 ay daha sürdürülür; toplam tedavi süresi 9 ile 12 aydır. HIV pozitif hastalarda tedavi süresi 12 aya uzatılabilir. Çoklu ilaç dirençli olgularda ikinci basamak ilaçlar moksifloksasin, levofloksasin, linezolid, bedakilin, klofazimin, sikloserin gerekir ve tedavi süresi 18 ile 24 aya uzar. Kortikosteroid eklenmesi nörolojik sekel ve mortaliteyi azaltır; deksametazon 0.4 mg/kg/gün başlangıç dozu intravenöz, kademeli azaltılarak 6 ile 8 hafta sürdürülür. Hidrosefali gelişiminde ventriküloperitoneal şant uygulanması gerekebilir. İntrakraniyal basınç artışında mannitol, hipertonik salin uygulanır. Antiretroviral tedavi HIV pozitif hastalarda tüberküloz tedavisi başlangıcından 4 ile 8 hafta sonra başlatılmalıdır; immün rekonstitüsyon inflamatuvar sendrom riski mevcuttur. İlaç düzeyi takibi, hepatotoksisite, oküler toksisite ve nefrotoksisite izlemi yapılmalıdır.
Komplikasyonlar
Tüberküloz menenjitinin komplikasyonları yüksek mortalite ve morbiditeyle seyreder. Akut komplikasyonlar arasında hidrosefali %75 e varan oranlarda en sık görülen komplikasyondur ve obstrüktif veya iletişimli olabilir; ventriküloperitoneal şant gerektirebilir. Vaskülit nedenli serebral infarkt %15 ile %35 oranında görülür ve özellikle bazal ganglionlar, talamus ve internal kapsülde sık olup hemipleji ve diğer fokal nörolojik defisitlere yol açar. Kraniyal sinir felçleri %20 ile %30 oranında 6, 3, 4 ve 7. sinirler en sık etkilenenlerdir. Tüberkülom intrakraniyal granülomatöz lezyonlar tedavi sırasında dahi gelişebilir veya büyüyebilir paradoksik reaksiyon nöbet ve fokal defisite neden olur. Diğer komplikasyonlar arasında nöbet ve status epileptikus, intrakraniyal basınç artışı, beyin herniasyonu, uygunsuz antidiüretik hormon sekresyon sendromu, hiponatremi, beyin sapı tutulumu, optik sinir tutulumu ve körlük bulunmaktadır. Spinal araknoidit paraplejiye yol açabilir. Endokrin disfonksiyon hipotalamik-hipofiz tutulumu nedeniyle hipopitüitarizm, diabetes insipidus gelişebilir. Geç komplikasyonlar arasında bilişsel bozukluk, hafıza güçlüğü, kişilik değişikliği, davranış bozukluğu, depresyon, dikkat eksikliği, motor defisit, görme bozukluğu, işitme kaybı, epilepsi ve çocuklarda gelişim geriliği yer alır. Mortalite tedaviye rağmen %20 ile %50, evre 3 hastalarda %60 üzerinde, HIV pozitif hastalarda daha yüksektir. Sekel oranı sağkalanlarda %30 ile %50 arasındadır.
Korunma Yöntemleri
Tüberküloz menenjitinden korunmada birden çok stratejik yaklaşım uygulanmaktadır. BCG aşılaması yenidoğan döneminde uygulanan ve çocuklarda tüberküloz menenjit ile dissemine tüberkülozu %50 ile %85 oranında önleyen en etkili korunma yöntemidir. Türkiye de BCG aşısı doğum sonrası ilk iki ay içinde uygulanır ve ulusal bağışıklama programının zorunlu parçasıdır. Erişkinlerde aşı koruyuculuğu sınırlıdır. Latent tüberküloz enfeksiyonu olan yüksek riskli bireylerin taranması ve profilaktik tedavisi önemlidir. Yüksek risk grupları arasında HIV pozitif hastalar, immün baskılayıcı tedavi başlanacak hastalar, anti-TNF tedavi adayları, organ nakli adayları, hemodiyaliz hastaları, sağlık çalışanları, hapishane personeli, tüberküloz hastasıyla yakın temaslılar bulunmaktadır. Tarama tüberkülin deri testi ve interferon gama salınım testi IGRA ile yapılır. Latent tüberküloz tedavisinde izoniazid 300 mg/gün 9 ay, rifampisin 600 mg/gün 4 ay, izoniazid artı rifapentin haftalık 12 doz seçenekleri vardır. Aktif tüberküloz hastalarında erken tanı ve uygun tedavi ile bulaşın engellenmesi, hava yolu izolasyonu ve negatif basınçlı odalar bulaş kontrolünde kritiktir. HIV pozitif hastalarda HAART tedavisi ve tüberküloz profilaksisi entegre edilmelidir. Toplum eğitimi, sağlıklı yaşam koşullarının iyileştirilmesi, malnütrisyon ile mücadele genel toplum sağlığı düzeyinde önemli korunma stratejileridir. Tüberküloz hastasıyla temas eden kişiler temas takibi ile değerlendirilmelidir.
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı?
Subakut başlangıçlı baş ağrısı, halsizlik, gece terlemeleri, kilo kaybı, hafif ateş, davranış değişiklikleri ve kişilik değişiklikleri varlığında hekime başvurulmalıdır. Bu prodromal belirtiler haftalar boyunca sürebilir ve ihmal edilmemelidir. Yüksek ateş, şiddetli baş ağrısı, ense sertliği, fotofobi, mental durum değişikliği konfüzyon, uykuya meyil, oryantasyon bozukluğu, fokal nörolojik defisit kuvvet kaybı, görme bozukluğu, çift görme, kraniyal sinir felci, nöbet, kusma gibi belirtiler acil değerlendirme gerektirir. Tüberküloz hastasıyla temas öyküsü olan, tüberküloz tedavisi gören, immün baskılanmış, HIV pozitif, organ nakli yapılmış, anti-TNF tedavi alan, kortikosteroid kullanan hastalarda yeni başlayan baş ağrısı ve nörolojik şikayetler tüberküloz menenjit açısından değerlendirilmelidir. Çocuklarda iritabilite, beslenme reddi, kusma, fontanel kabarıklığı, gelişim gerilemesi, anormal cığlık varlığında acil başvuru gereklidir. Tedavi sürecinde paradoksik kötüleşme, yeni nörolojik defisit, ilaç yan etkileri özellikle hepatotoksisite, görme bozukluğu, döküntü, gastrointestinal yan etkiler hekime bildirilmelidir. Tüberküloz tedavisi sonrası rekürren ataklar, sürekli baş ağrısı, dikkat ve hafıza sorunları, yeni nöbet uzun dönem takip kapsamında hekim değerlendirmesi gerektirir. Latent tüberküloz tedavisi sırasında ateş, sarılık, koyu idrar gibi bulgular acil değerlendirme nedenidir.
Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz, tüberküloz menenjiti dahil tüm ekstrapulmoner tüberküloz formlarının tanı ve tedavisinde uluslararası kılavuzlar doğrultusunda multidisipliner yaklaşımla hizmet vermektedir. Modern moleküler mikrobiyoloji laboratuvarımız, ileri görüntüleme imkanlarımız, beyin cerrahisi, nöroloji, göğüs hastalıkları ve yoğun bakım bölümleri ile entegre çalışan deneyimli ekibimiz sayesinde her hastaya özgü tedavi planı uygulanmakta, ilaç düzeyi takibi, yan etki izlemi ve uzun vadeli takip ile en iyi klinik sonuçlar hedeflenmektedir.
