Prolaktin Nedir? Yüksekliğinin ve Düşüklüğünün Nedenleri

Prolaktin, insan fizyolojisinde üreme ve laktasyon süreçlerinin düzenlenmesinde kritik rol oynayan bir peptit hormondur. Dünya genelinde hiperprolaktinemi prevalansı genel popülasyonda yaklaşık %0,4 oranında seyretmekle birlikte, amenore şikâyetiyle başvuran kadınlarda bu oran %9-17'ye, infertilite polikliniğine başvuran hastalarda ise %25'e kadar yükselmektedir. Erkeklerde hiperprolaktinemi sıklığı kadınlara kıyasla daha düşük olmakla beraber, tanı konulduğunda genellikle daha büyük tümörlerle karşılaşılmaktadır. Endokrinoloji pratiğinde prolaktin düzeyinin değerlendirilmesi, hipofiz patolojilerinin tanısında vazgeçilmez bir laboratuvar parametresi olarak kabul edilmektedir. Bu yazıda prolaktin hormonunun fizyolojisi, yükseklik ve düşüklük nedenleri, tanı yöntemleri ve güncel tedavi yaklaşımları kapsamlı biçimde ele alınmaktadır.

Prolaktin Nedir?

Prolaktin, hipofiz bezinin ön lobunda (anterior hipofiz) bulunan laktotrop hücreler tarafından sentezlenen, 199 amino asitten oluşan bir polipeptit hormondur. Molekül ağırlığı yaklaşık 23 kDa'dır. Prolaktin salgılanması, hipotalamustan salınan dopamin tarafından tonik olarak baskılanmaktadır; bu nedenle dopamin, prolaktinin başlıca inhibitör düzenleyicisidir. Dopaminin tuberoinfundibüler yolak aracılığıyla hipofize ulaşması ve laktotrop hücrelerdeki D2 reseptörlerine bağlanması, prolaktin sekresyonunu sürekli olarak inhibe eder.

Prolaktinin en iyi bilinen işlevi laktasyonun (süt üretiminin) başlatılması ve sürdürülmesidir. Gebelik süresince östrojen ve progesteron etkisiyle meme bezleri gelişirken, prolaktin düzeyi kademeli olarak yükselir. Doğumun ardından östrojen ve progesteron düzeylerinin ani düşmesiyle birlikte prolaktinin laktojenik etkisi ortaya çıkar ve süt üretimi başlar. Emzirme sırasında meme başına uygulanan mekanik uyarı, nöroendokrin refleks yoluyla prolaktin salgılanmasını artırır.

Prolaktinin üreme dışındaki işlevleri arasında immün sistem modülasyonu, osmoregülasyon, anjiyogenez ve davranışsal etkileri sayılabilir. Prolaktin reseptörleri meme bezi ve hipofiz dışında karaciğer, over, testis, prostat, adrenal bez ve beyin dokusunda da eksprese edilmektedir.

Normal Prolaktin Değerleri

Prolaktin düzeyi kan örneğinde serum prolaktin ölçümü ile belirlenir. Normal referans aralıkları cinsiyete ve fizyolojik duruma göre farklılık göstermektedir:

• Kadınlarda: 25 ng/mL altı normal kabul edilir. Menstrüel siklus boyunca hafif dalgalanmalar görülebilir; luteal fazda prolaktin düzeyi foliküler faza göre bir miktar yüksek seyredebilir.
• Erkeklerde: 15 ng/mL altı normal olarak değerlendirilir. Erkeklerde prolaktin düzeyi kadınlara kıyasla daha stabil bir seyir izler.
• Gebelikte: Prolaktin düzeyi fizyolojik olarak yükselir ve üçüncü trimesterde 200-500 ng/mL düzeylerine ulaşabilir. Bu yükseliş tamamen fizyolojiktir ve patolojik olarak değerlendirilmemelidir.
• Emzirme döneminde: Doğum sonrası prolaktin düzeyi yüksek seyreder ve emzirme sürdükçe bazal düzeye yavaş yavaş geriler; ancak her emzirme seansında geçici yükselmeler devam eder.
• Yenidoğanda: Prolaktin düzeyi doğumda yüksektir ve ilk birkaç hafta içinde düşer.

Prolaktin salgılanması pulsatil karakterdedir ve gün içinde dalgalanma gösterir. En yüksek düzeyler uyku sırasında, özellikle REM döneminde ölçülür. Bu nedenle kan örneğinin sabah saatlerinde, uyanmadan en az bir saat sonra ve stressiz bir ortamda alınması önerilmektedir.

Prolaktin Yüksekliğinin Nedenleri ve Risk Faktörleri

Hiperprolaktinemi, serum prolaktin düzeyinin normal üst sınırın üzerinde saptanması olarak tanımlanır. Nedenleri fizyolojik, farmakolojik ve patolojik olarak sınıflandırılabilir.

Fizyolojik Nedenler

Gebelik, emzirme, uyku, egzersiz, cinsel ilişki, stres ve meme başı stimülasyonu prolaktin düzeyini fizyolojik olarak yükseltir. Bu durumlar herhangi bir patolojiyi göstermez ve tedavi gerektirmez.

Farmakolojik Nedenler (İlaca Bağlı Hiperprolaktinemi)

İlaca bağlı hiperprolaktinemi, patolojik nedenler arasında en sık karşılaşılan etiyolojidir. Dopamin antagonizması yapan veya dopamin sentez/salınımını etkileyen ilaçlar prolaktin düzeyini yükseltir:

• Antipsikotikler (nöroleptikler): Tipik antipsikotikler (haloperidol, klorpromazin) ve atipik antipsikotiklerden özellikle risperidon ve paliperidon, D2 reseptör blokajı yaparak prolaktin düzeyini belirgin şekilde yükseltir. Risperidon ile prolaktin düzeyleri 100 ng/mL üzerine çıkabilir.
• Antiemetikler: Metoklopramid ve domperidon, periferik ve santral D2 reseptör antagonizması yoluyla hiperprolaktinemiye neden olur.
• Antidepresanlar: SSRI grubu ilaçlar (fluoksetin, sertralin, paroksetin) serotonerjik mekanizma aracılığıyla prolaktin düzeyini hafif-orta derecede yükseltebilir. Trisiklik antidepresanlar da benzer etki gösterebilir.
• Opioidler: Kronik opioid kullanımı hipotalamik dopamin salınımını baskılayarak hiperprolaktinemiye katkıda bulunabilir.
• Antihipertansifler: Verapamil ve metildopa prolaktin düzeyini yükseltebilen antihipertansif ajanlardır.

Patolojik Nedenler

• Prolaktinoma: Hipofiz adenomlarından kaynaklanan prolaktinoma, patolojik hiperprolaktineminin en sık nedenidir. Mikroprolaktinoma (<10 mm) kadınlarda daha sık görülürken, makroprolaktinoma (≥10 mm) erkeklerde daha sık tanı alır. Prolaktin düzeyi genellikle tümör boyutuyla korelasyon gösterir: mikroprolaktinomalarda 25-200 ng/mL, makroprolaktinomalarda 200 ng/mL üzerinde düzeyler beklenir.
• Sap etkisi (stalk etkisi): Hipofiz sapını baskılayan büyük non-fonksiyonel makroadenomlar, kraniyofarinjiomalar veya diğer sellar/suprasellar kitleler, dopaminin hipofize ulaşmasını engelleyerek prolaktin yüksekliğine neden olur. Bu durumda prolaktin düzeyi genellikle 100-150 ng/mL'nin altında kalır ve bu bulgu, kitlenin prolaktinoma değil sap etkisi yarattığına işaret eder.
• Hipotiroidi: Primer hipotiroidi, TRH (tirotropin salgılatıcı hormon) düzeyinin artmasına yol açar ve TRH, prolaktin salgılanmasını da uyarır. Tiroid hormon replasmanı ile prolaktin düzeyi normalleşir.
• Böbrek yetmezliği: Kronik böbrek yetmezliği, prolaktinin renal klerensinin azalması ve hipotalamik dopaminerjik tonusun bozulması nedeniyle hiperprolaktinemiye neden olabilir.
• Göğüs duvarı irritasyonu: Herpes zoster, göğüs duvarı travması, meme cerrahisi sonrası gibi durumlarda interkostal sinir uyarılması refleks yolla prolaktin salgılanmasını artırabilir.
• Karaciğer sirozu: Östrojen metabolizmasının bozulması nedeniyle prolaktin düzeyi yükselebilir.

Makroprolaktinemi

Makroprolaktinemi, laboratuvarda hiperprolaktinemi saptanan ancak klinik olarak asemptomatik olan hastalarda düşünülmesi gereken önemli bir durumdur. Bu tabloda prolaktin, immünoglobülin G (IgG) ile kompleks oluşturarak büyük moleküllü bir form olan makroprolaktin (big-big prolaktin) halinde dolaşır. Makroprolaktinin biyolojik aktivitesi düşüktür ve klinik belirti vermez. Tanısı polietilen glikol (PEG) çöktürme testi ile konulur. Makroprolaktinemi saptanan hastalarda gereksiz ileri tetkik ve tedaviden kaçınılmalıdır.

Hook Etkisi

Hook etkisi (yüksek doz kanca etkisi), dev prolaktinomalarda serum prolaktin düzeyinin paradoksal olarak düşük ölçülmesine neden olan bir laboratuvar artefaktıdır. Çok yüksek prolaktin konsantrasyonlarında immunoassay sistemlerindeki antikor bağlanma kapasitesi aşılır ve yanlış düşük sonuçlar elde edilir. Büyük bir sellar kitle varlığında prolaktin düzeyinin beklenenden düşük bulunması durumunda, örneğin 1:100 seyreltme ile testin tekrarlanması önerilir. Seyreltme sonrası gerçek prolaktin düzeyinin binlerce ng/mL olduğu ortaya çıkabilir.

Prolaktin Düşüklüğünün Nedenleri

Hipoprolaktinemi, klinik pratikte hiperprolaktinemiye kıyasla çok daha nadir karşılaşılan bir durumdur. Prolaktin düzeyinin normalin altında olması genellikle hipofiz yetmezliğinin bir bileşeni olarak ortaya çıkar:

• Sheehan sendromu: Doğum sırasında masif kanama sonucu hipofiz infarktüsü gelişmesi, laktotrop hücrelerin hasarına ve prolaktin düşüklüğüne neden olur. Postpartum laktasyon yetersizliği klasik ilk belirtidir.
• Hipofiz cerrahisi veya radyoterapisi: Hipofiz bölgesine yönelik cerrahi müdahaleler veya radyoterapi, laktotrop hücrelerin hasarına yol açarak prolaktin eksikliğine neden olabilir.
• Dopamin agonisti tedavisi: Kabergolin veya bromokriptin gibi dopamin agonistlerinin kullanımı, prolaktin düzeyini normalin altına düşürebilir.
• Lenfositik hipofizit: Otoimmün hipofiz inflamasyonu, prolaktin dahil çoklu hipofiz hormon eksikliklerine yol açabilir.

Hiperprolaktineminin Belirtileri

Kadınlarda Belirtiler

• Amenore veya oligomenore: Hiperprolaktinemi, GnRH pulsatilitesini bozarak gonadotropin (FSH, LH) salınımını baskılar. Bu durum adet düzensizliğine, adetlerin seyrekleşmesine (oligomenore) veya tamamen kesilmesine (amenore) neden olur.
• Galaktore: Meme bezlerinden süt benzeri akıntı gelmesidir. Galaktore, hiperprolaktineminin klasik bulgusu olmakla birlikte, her hiperprolaktinemi hastasında görülmez ve prolaktin düzeyinin yüksekliğiyle her zaman korelasyon göstermez.
• İnfertilite: Anovülasyon sonucu gebe kalamama, hiperprolaktineminin en sık başvuru nedenlerinden biridir. Tedavi ile prolaktin düzeyi normalleştirildikten sonra ovülasyon ve fertilite genellikle geri kazanılır.
• Osteoporoz: Kronik hiperprolaktinemiye bağlı hipoöstrojenizm, kemik mineral yoğunluğunun azalmasına ve uzun vadede osteoporoz gelişimine katkıda bulunur.
• Libido azalması ve vajinal kuruluk: Östrojen düzeyinin düşmesine bağlı olarak cinsel istek azalması ve disparoni görülebilir.

Erkeklerde Belirtiler

• Libido azalması ve erektil disfonksiyon: Hiperprolaktinemi, erkeklerde testosteron üretimini baskılayarak cinsel işlev bozukluğuna neden olur. Erektil disfonksiyon dirençli olabilir ve altta yatan hiperprolaktineminin tedavisi gerektirir.
• İnfertilite: Gonadotropin baskılanmasına bağlı spermatogenez bozukluğu ve oligospermi gelişebilir.
• Jinekomasti: Meme dokusunda büyüme, hipogonadizm ve relatif östrojen fazlalığı ile ilişkilidir.
• Galaktore: Erkeklerde galaktore kadınlara kıyasla nadir görülür ancak varlığında hiperprolaktinemi mutlaka araştırılmalıdır.
• Görme alanı defektleri: Erkeklerde prolaktinomalar tanı anında genellikle daha büyüktür (makroprolaktinoma) ve optik kiazma basısına bağlı bitemporal hemianopsi gibi görme alanı kayıplarına neden olabilir.

Tanı Yöntemleri

Hiperprolaktinemi tanısında sistematik bir yaklaşım izlenmelidir. Öncelikle fizyolojik ve farmakolojik nedenler dışlanmalı, ardından patolojik nedenler araştırılmalıdır.

• Serum prolaktin ölçümü: Kan örneği sabah saatlerinde, uyanmadan en az bir saat sonra, stressiz bir ortamda ve meme muayenesinden önce alınmalıdır. Hafif yükseklik saptanan hastalarda ölçüm tekrarlanmalıdır.
• Tiroid fonksiyon testleri: TSH ve serbest T4 ölçümü ile hipotiroidi dışlanmalıdır. Hipotiroidi saptanırsa, tiroid hormon replasmanı sonrası prolaktin düzeyi kontrol edilmelidir.
• Makroprolaktin taraması: Asemptomatik hiperprolaktinemi durumunda PEG çöktürme testi ile makroprolaktinemi araştırılmalıdır.
• Sellar MRG (manyetik rezonans görüntüleme): Fizyolojik ve farmakolojik nedenler dışlandıktan sonra, hipofiz patolojisini değerlendirmek için gadolinyum kontrastlı sellar MRG çekilmelidir. MRG, hipofiz adenomlarının boyut ve uzanımını değerlendirmede altın standart görüntüleme yöntemidir.
• Görme alanı testi: Makroadenom saptanan hastalarda optik kiazma basısını değerlendirmek için formal perimetri yapılmalıdır.
• Diğer hipofiz hormonları: Makroadenom varlığında diğer hipofiz hormon eksikliklerini araştırmak için kortizol, IGF-1, FSH, LH, östradiol/testosteron ve serbest T4 değerlendirilmelidir.

Ayırıcı Tanı

Hiperprolaktinemi saptandığında sistematik bir ayırıcı tanı algoritması izlenmelidir. Prolaktin düzeyinin büyüklüğü ayırıcı tanıda yol gösterici olabilir:

• Hafif yükseklik (25-100 ng/mL): İlaç kullanımı, hipotiroidi, mikroprolaktinoma, sap etkisi, stres veya makroprolaktinemi düşünülmelidir. Bu düzeylerde ilaç öyküsü sorgulanması ve tiroid fonksiyon testleri önceliklidir.
• Orta düzey yükseklik (100-250 ng/mL): Mikro veya makroprolaktinoma, yüksek doz antipsikotik kullanımı akla gelmelidir.
• Belirgin yükseklik (>250 ng/mL): Makroprolaktinoma büyük olasılıkla nedendir. Düzey arttıkça tümör boyutuyla korelasyon güçlenir.
• Büyük sellar kitle + düşük-orta prolaktin (<100-150 ng/mL): Sap etkisi veya hook etkisi düşünülmelidir. Bu durumun prolaktinomadan ayrılması tedavi planlaması açısından kritiktir; sap etkisinde cerrahi, prolaktinomada medikal tedavi tercih edilir.

Tedavi Yaklaşımları

Medikal Tedavi

Dopamin agonistleri, prolaktinoma tedavisinde birinci basamak ilaçlardır. Bu ilaçlar laktotrop hücrelerdeki D2 reseptörlerini aktive ederek prolaktin sentez ve sekresyonunu inhibe eder, ayrıca tümör boyutunda küçülme sağlar.

• Kabergolin: Günümüzde prolaktinoma tedavisinde tercih edilen birincil ajandır. Haftada 1-2 kez uygulanması, daha iyi tolere edilmesi ve daha yüksek etkinlik oranı nedeniyle bromokriptine üstün kabul edilir. Hastaların yaklaşık %85-90'ında prolaktin normalizasyonu ve %60-70'inde anlamlı tümör küçülmesi sağlar. Yan etkileri arasında bulantı, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve nadir olarak yüksek dozlarda kardiyak kapak fibrozu sayılabilir.
• Bromokriptin: Daha eski bir dopamin agonistidir. Günde 2-3 kez uygulanması ve gastrointestinal yan etki profilinin daha belirgin olması dezavantajlarıdır. Gebelik planlayan kadınlarda güvenlik verilerinin daha geniş olması nedeniyle bazı merkezlerde hâlâ tercih edilebilir.

Cerrahi Tedavi

Transsfenoidal cerrahi, dopamin agonistlerine dirençli prolaktinomalarda, ilaç intoleransında veya tümörün apoplexi ile komplike olduğu durumlarda endikedir. Mikroprolaktinomalarda cerrahi başarı oranı %70-90 iken, makroprolaktinomalarda bu oran %30-50'ye düşmektedir. Cerrahi, deneyimli bir nörşirürji ekibi tarafından gerçekleştirilmelidir.

Radyoterapi

Stereotaktik radyocerrahi (Gamma Knife) veya konvansiyonel fraksiyone radyoterapi, cerrahi ve medikal tedaviye dirençli olgularda üçüncü basamak tedavi seçeneği olarak değerlendirilir. Prolaktin normalizasyonu yıllar alabilir ve hipopitüitarizm riski bulunmaktadır.

Komplikasyonlar

Hiperprolaktineminin tedavi edilmemesi veya yetersiz tedavisi çeşitli komplikasyonlara yol açabilir:

• Osteoporoz ve kırık riski: Kronik hipogonadizme bağlı kemik mineral yoğunluğu kaybı, vertebra ve kalça kırığı riskini artırır. Özellikle premenopozal kadınlarda ve genç erkeklerde bu risk önemlidir.
• Kalıcı infertilite: Uzun süreli gonadotropin baskılanması, gonadal fonksiyonların geri dönüşümsüz bozulmasına katkıda bulunabilir.
• Tümör büyümesi: Tedavi edilmeyen makroprolaktinomalar büyüyerek çevre dokulara invaze olabilir, optik kiazma basısıyla görme kaybına ve kavernöz sinüs invazyonuyla kraniyal sinir paralizilerine neden olabilir.
• Hipofiz apopleksisi: Prolaktinoma içine kanama veya infarkt gelişmesi, ani başlangıçlı şiddetli baş ağrısı, görme kaybı ve hipofiz yetmezliği ile prezente olan acil bir tablodur.
• Dopamin agonisti tedavisinin komplikasyonları: Yüksek doz kabergolin kullanımında kardiyak kapak regürjitasyonu riski nedeniyle periyodik ekokardiyografi izlemi önerilmektedir.

Korunma

Hiperprolaktineminin tamamen önlenmesi mümkün olmamakla birlikte, bazı risk faktörlerinin yönetimi ile komplikasyonların azaltılması sağlanabilir:

• İlaç kullanımı bilinci: Hiperprolaktinemiye neden olabilen ilaçları kullanan hastalar, düzenli prolaktin takibi ile izlenmelidir. Mümkünse prolaktin yükseltme potansiyeli düşük alternatif ilaçlara geçiş değerlendirilmelidir.
• Düzenli sağlık kontrolleri: Menstrüel düzensizlik, galaktore veya cinsel işlev bozukluğu gibi belirtilerin erken dönemde değerlendirilmesi, altta yatan hiperprolaktineminin zamanında tanınmasını sağlar.
• Stres yönetimi: Kronik stresin prolaktin düzeyine olan katkısı göz önünde bulundurularak, stres yönetim teknikleri uygulanabilir.
• Gebelik öncesi planlama: Prolaktinoma tanısı olan kadınlarda gebelik öncesi endokrinoloji konsültasyonu ile tedavi planının gözden geçirilmesi önemlidir.

Ne Zaman Doktora Başvurulmalıdır?

Aşağıdaki durumlarda gecikmeksizin bir endokrinoloji veya nöroşirürji uzmanına başvurulmalıdır:

• Adet düzensizliği veya amenore: Üç aydan uzun süreli adet kesilmesi veya belirgin düzensizlik durumunda prolaktin düzeyi dahil hormonal değerlendirme yapılmalıdır.
• Memeden spontan akıntı: Emzirme dönemi dışında meme başından süt benzeri akıntı gelmesi hiperprolaktinemiyi akla getirmelidir.
• Açıklanamayan infertilite: İnfertilite değerlendirmesinde prolaktin düzeyi rutin olarak ölçülmelidir.
• Erkeklerde cinsel işlev bozukluğu: Libido azalması ve erektil disfonksiyon durumunda testosteron ile birlikte prolaktin düzeyi değerlendirilmelidir.
• Baş ağrısı ve görme bozukluğu: Özellikle bitemporal görme alanı daralması eşlik eden baş ağrısı, hipofiz kitlesi açısından acil değerlendirme gerektirir.
• Jinekomasti: Erkeklerde açıklanamayan meme büyümesi durumunda hormonal inceleme yapılmalıdır.

Kısaca, prolaktin fizyolojik ve patolojik pek çok süreçte önemli rol oynayan bir hormondur. Hiperprolaktinemi, uygun tanı algoritması ile değerlendirildiğinde büyük çoğunlukla başarıyla tedavi edilebilen bir endokrin bozukluktur. Dopamin agonistleri ile medikal tedavi, prolaktinoma olgularının büyük kısmında hem prolaktin normalizasyonu hem de tümör küçülmesi sağlamaktadır. Klinik bulguların erken tanınması, gereksiz invaziv girişimlerden kaçınılması ve multidisipliner yaklaşımla hastaların yaşam kalitesinin korunması mümkündür.

Koru Hastanesi Biyokimya bölümünde uzman hekimlerimiz, bu alandaki en güncel tanı ve tedavi yöntemlerini uygulayarak hastalarımıza kapsamlı sağlık hizmeti sunmaktadır. Detaylı bilgi ve randevu için bizimle iletişime geçebilirsiniz.