Primer santral sinir sistemi lenfoması (PSSSL), sistemik tutulum olmadan beyin, omurilik, leptomeninks ve gözlerden köken alan agresif seyirli, ekstranodal non-Hodgkin lenfomanın özel bir formudur. ICD-10 kodlamasında C85.1 ve C71.9 başlıkları altında yer alır. Tüm primer beyin tümörlerinin yüzde 3-5ini, ekstranodal non-Hodgkin lenfomaların yüzde 4-6sını oluşturur. Yıllık insidans 100.000de 0.5 olup, 60-70 yaş üzerinde belirgin artar. Erkek/kadın oranı yaklaşık 1.5/1 civarındadır. Son yıllarda görülme sıklığı, immün baskılanmış hasta popülasyonunun (HIV/AIDS, organ transplantasyonu, immün baskılayıcı ilaç kullanımı) artmasıyla yükselmiştir. Histopatolojik olarak vakaların yüzde 90-95i diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) tipindedir. Tedavi yaklaşımı yüksek doz metotreksat bazlı kemoterapidir; modern tedavi protokolleri ile 5 yıllık sağkalım yüzde 30-50 düzeyine ulaşmıştır. Bu yazıda primer santral sinir sistemi lenfomasının etiyolojisi, fizyopatolojisi, klinik bulguları, tanı süreci, ayırıcı tanısı, tedavi protokolleri, komplikasyonları ve takibi profesyonel düzeyde ele alınmıştır.
Primer Santral Sinir Sistemi Lenfoması Nedir?
PSSSL, lenfoid hücrelerin sistemik tutulum olmaksızın beyin parankimi, leptomeninks, omurilik ve göz dokularında neoplastik proliferasyonu sonucu gelişen, ekstranodal non-Hodgkin lenfomadır. Histopatolojik olarak vakaların büyük çoğunluğu (yüzde 90-95) diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) tipindedir; nadiren T hücreli, mantle hücreli, marjinal zon, lenfoplazmasitik, Burkitt lenfoma görülebilir. Hastalık tipik olarak periventriküler ya da derin gri cevher (talamus, bazal ganglion, korpus kallosum) yerleşimli, çoklu ya da tek merkezli kontrast tutan kitleler şeklinde prezente olur. PSSSL hücreleri perivasküler boşluklarda kümelenir, tipik anjiyosentrik patern oluşturur. Patofizyolojide MYD88 L265P mutasyonu (yüzde 70-80), CD79B mutasyonları, TBL1XR1, PIM1, BTG2 mutasyonları, 6q delesyonu, BCL2 ekspresyonu rol oynar. NFkB ve B hücre reseptör (BCR) sinyal yolu aktivasyonu PSSSLnin moleküler patolojisinin temelidir; bu durum BTK inhibitörü ibrutinib gibi hedefe yönelik tedavi geliştirmede yol gösterici olmuştur. EBV pozitifliği özellikle immün baskılı hastalarda saptanır. Vitröz vitreoretinal lenfoma PSSSLnin gözle sınırlı bir varyantı olup, kesin tanı vitröz biyopsi ile konulur.
Etiyoloji ve Risk Faktörleri
PSSSLnin etiyolojisi tam olarak aydınlatılmamıştır; ancak immün sistem disfonksiyonu temel bir faktördür. İmmün baskılı hastalar belirgin yüksek risk taşır: HIV/AIDS hastalarında insidans genel popülasyona göre 1000 kat artmıştır; organ transplantasyonu sonrası posttransplant lenfoproliferatif hastalık (PTLD) çerçevesinde gelişebilir; immün baskılayıcı ilaç (azatiyopurin, takrolimus, siklosporin, anti-TNF, metotreksat) kullanan otoimmün hastalıkta risk artar. Doğuştan immün yetmezlik sendromları (Wiskott-Aldrich, ataksi-telanjiektazi, ortak değişken immün yetmezlik) PSSSL ile ilişkilidir. Epstein-Barr virüsü (EBV), özellikle HIV pozitif ve immün baskılı hastalarda PSSSL hücrelerinin yüzde 80-100unde saptanır ve patogenezde merkezi rol oynar. İmmün kompetan hastalarda EBV pozitifliği nadirdir. Yaş 60-70 üzerinde insidans artar; bu durum immün senesans ile ilişkili olabilir. Genetik yatkınlık çalışmaları sınırlıdır. Çevresel faktörler (radyasyon, kimyasal maruziyet, beslenme alışkanlıkları) için kesin kanıt yoktur. Moleküler düzeyde MYD88 L265P, CD79B, TBL1XR1, PIM1, BTG2 mutasyonları, 6q delesyonu, BCL2 ekspresyonu PSSSLnin tipik moleküler özellikleridir. Ki-67 indeksi yüksekliği (yüzde 70 üzeri) sıktır.
Klinik Belirtiler
PSSSLnin klinik bulguları lezyon yerleşimine göre değişiklik gösterir. En sık başvuru bulgusu fokal nörolojik defisittir: hemiparezi, afazi, görme alanı defekti, yürüme bozukluğu, denge kaybı (yüzde 50-70). Nöropsikiyatrik bulgular sıktır: kişilik değişikliği, kognitif gerileme, dikkat eksikliği, bellek bozukluğu, bilinç bulanıklığı, davranış değişikliği (yüzde 40-50). Baş ağrısı, kusma, papilla ödemi gibi intrakranial basınç artışı bulguları vakaların yüzde 30-40ında görülür. Nöbet vakaların yüzde 10-20sinde gelişir, daha çok kortikal yerleşimli lezyonlarda izlenir. Leptomeningeal tutulumda kraniyal sinir paralizileri (özellikle 3, 6, 7. sinirler), spinal radikülopati, kauda equina sendromu görülebilir. Vitröz vitreoretinal lenfomada görme bulanıklığı, uçuşan cisimler, üveit, vitröz opasiteler izlenir; tüm PSSSL hastalarının yüzde 15-25inde göz tutulumu vardır. B semptomları (ateş, gece terlemesi, kilo kaybı) PSSSLde nadirdir; sistemik tutulum yokluğu PSSSL tanı kriteridir. HIV pozitif hastalarda klinik tablo daha hızlı seyirli olabilir.
Belirtiler
- Fokal nörolojik defisit: hemiparezi, afazi, görme alanı defekti, yürüme bozukluğu.
- Nöropsikiyatrik bulgular: kişilik değişikliği, kognitif gerileme, bellek bozukluğu.
- Baş ağrısı, kusma, papilla ödemi (intrakranial basınç artışı).
- Nöbet (yüzde 10-20), daha çok kortikal yerleşimli lezyonlarda.
- Leptomeningeal tutulum: kraniyal sinir paralizileri, spinal radikülopati.
- Göz tutulumu: görme bulanıklığı, uçuşan cisimler, üveit, vitröz opasite.
Tanı Süreci
PSSSL tanısında manyetik rezonans görüntüleme altın standarttır. T1, T2, FLAIR, postkontrast T1, difüzyon ağırlıklı görüntüleme, MR spektroskopi, perfüzyon sekansları kullanılır. Tipik MRG bulguları: T1 izointens-hipointens, T2 hipointens (yüksek hücreli yapı, düşük su içeriği), FLAIR hiperintens, belirgin homojen kontrast tutulumu, periventriküler-derin gri cevher yerleşim, çoklu lezyon, düşük perfüzyon, yüksek kolin/NAA oranı, difüzyon belirgin kısıtlanmış. PSSSLde steroid tedavisi sonrası geçici tümör küçülmesi (vanishing tumor) gözlenebilir; bu nedenle steroid biyopsi öncesi kesinlikle kullanılmamalıdır. PET-BT ve tüm vücut görüntülemesi sistemik lenfomayı dışlamak için zorunludur (sistemik tutulum varsa sekonder tanı konur). Spinal MRG, BOS yayılımı dışlanması için yapılır. Lomber ponksiyon ve BOS analizi (sitoloji, akış sitometrisi, immünoglobulin gen yeniden düzenlenmesi-klonalite analizi) leptomeningeal tutulumda tanısaldır; protein yüksekliği, glukoz düşüklüğü, malign B hücreleri saptanabilir. Beta-2 mikroglobulin ve LDH yüksekliği prognostiktir. Tüm hastalarda göz muayenesi (yarık lamba, vitröz biyopsi gerekirse) zorunludur. Tam kan sayımı, LDH, beta-2 mikroglobulin, ürik asit, HIV testi, EBV serolojisi, kemik iliği biyopsisi sistemik değerlendirme parçasıdır. Kesin histopatolojik tanı stereotaktik biyopsi ile elde edilir; immünohistokimyasal boyamalar (CD20, CD3, CD79a, BCL2, BCL6, MYC, CD10, MUM1, Ki-67), moleküler analiz (MYD88, CD79B, MYC, BCL2 translokasyonu) gereklidir.
Ayırıcı Tanı
- Glioblastom (GBM): Heterojen, halka tarzı kontrast tutulumu, nekroz, ödem, perfüzyon yüksek; PSSSLde ödem daha az ve perfüzyon düşüktür.
- Beyin metastazı: Çoklu lezyon, primer tümör öyküsü, halka tarzı kontrast, vazojenik ödem.
- Toksoplazmoz: HIV pozitif, halka tarzı kontrast tutulumu, anti-toksoplazma tedaviye yanıt; PSSSLden ayrım kritiktir; talyum-201 SPECT yardımcıdır (PSSSL tutar, toksoplazma tutmaz).
- Tüberküloma: Halka tarzı kontrast, BOS lenfositik pleositoz, anti-tüberküloz tedaviye yanıt.
- Beyin absesi: Halka tarzı kontrast, periferik DWI kısıtlanması, ateş, lökositoz.
- Demiyelinizan hastalık (tumefactive MS): İncomplet kontrast tutulumu, multifokal, BOS oligoklonal bant.
- Sarkoidoz: Multisistem tutulum, ACE yüksekliği, dural-leptomeningeal tutulum.
- Vaskülit: Multifokal infarkt benzeri lezyonlar, yüksek sedimantasyon, ANCA pozitifliği.
Tedavi Yaklaşımı
PSSSL tedavisinin temeli yüksek doz metotreksat (HD-MTX) bazlı kemoterapidir; cerrahi rezeksiyon prognozu iyileştirmez ve sadece tanı için biyopsi amaçlı uygulanır. İndüksiyon tedavisinde MATRix protokolü (yüksek doz metotreksat 3.5 g/m2, sitarabin 2 g/m2x4 doz, tiotepa 30 mg/m2, rituksimab 375 mg/m2) altın standarttır; 65 yaş altı, performansı iyi hastalarda 4 siklus uygulanır. Daha yaşlı veya komorbiditesi olan hastalarda HD-MTX-rituksimab, MTX-ARA-C-rituksimab, R-MPV (rituksimab, MTX, prokarbazin, vinkristin) protokolleri tercih edilir. Konsolidasyon tedavisi olarak yüksek doz tiotepa-bazlı kemoterapi (BEAM, TBC, BCNU+tiotepa+etoposid) ve otolog kök hücre nakli (ASCT) genç ve uygun hastalarda uygulanır; uzun süreli sağkalımı belirgin artırır. Tüm beyin radyoterapisi (WBRT, 24-36 Gy) günümüzde nörotoksisite (özellikle 60 yaş üzeri lökoensefalopati riski) nedeniyle sınırlı kullanılır; sıklıkla kemoterapiye yanıtsız olgularda tercih edilir. İdame tedavisi olarak temozolomid, lenalidomid, prokarbazin önerilen olgularda kullanılır. Hedefe yönelik tedaviler: ibrutinib (BTK inhibitörü, MYD88 mutasyonlu olgularda), lenalidomid (immünomodülatör), temozolomid kullanılmaktadır. Nüks/refrakter olgularda CAR-T (CD19 yönelik aksicabtagene ciloleucel, lisocabtagene maraleucel), checkpoint inhibitörleri (özellikle EBV pozitif olgularda) klinik araştırmalarda yer alır. HIV pozitif hastalarda HAART ile birlikte standart kemoterapi uygulanır; HAART tedavisinin başlatılması prognozu iyileştirir. Steroid tedavisi (deksametazon 4-8 mg, 6 saatte bir) ödem yönetiminde kullanılır; biyopsi öncesi kullanımdan kaçınılmalıdır.
Komplikasyonlar ve Prognoz
PSSSL tedavisinin komplikasyonları akut ve geç etkiler olarak ayrılır. Akut komplikasyonlar arasında yüksek doz metotreksat nefrotoksisitesi, mukozit, miyelosüpresyon, hepatotoksisite, akut nörotoksisite, lökoensefalopati; sitarabin nörotoksisitesi, oküler toksisite; tiotepa kardiyotoksisitesi, kemik iliği baskılanması; rituksimab infüzyon reaksiyonu, hepatit B reaktivasyonu yer alır. Otolog kök hücre nakli sonrası enfeksiyon riski yüksektir. Geç etkiler: nörokognitif gerileme, lökoensefalopati (özellikle WBRT yapılanlarda), endokrin bozukluklar, sekonder maligniteler, infertilite, kardiyotoksisite, periferik nöropati, kronik nefrotoksisite. Prognoz: yaş, performans durumu, LDH yüksekliği, BOS protein yüksekliği, derin gri cevher tutulumu, IELSG ve MSKCC prognostik skorlamaları belirleyicidir. MATRix protokolü ile 5 yıllık sağkalım yüzde 60-70, ASCT ile yüzde 70-80; HD-MTX-rituksimab ile yüzde 30-50; eski standart tedavi olan WBRT yalnızca yüzde 15-20dir. HIV pozitif hastalarda HAART tedavisinin başlatılması ile prognoz belirgin iyileşmiştir. Multidisipliner takip programları, nörokognitif değerlendirme, sekonder malignite taraması, kardiyotoksisite izlemi kritik öneme sahiptir.
Korunma ve Erken Tanı
PSSSLnin bilinen önleyici stratejisi yoktur. İmmün baskılı hastaların minimum etkin dozda immünosüpresif tedavi ile yönetimi, HIV pozitif hastalarda etkin antiretroviral tedavi (HAART), organ transplantasyonu sonrası EBV viral yük takibi koruyucu önlemler arasındadır. Doğuştan immün yetmezlik sendromlu hastalarda erken immün rekonstitüsyon tedavisi PSSSL riskini azaltabilir. Erken tanı için ailelerin ve sağlık çalışanlarının fokal nörolojik bulgular, kişilik değişikliği, kognitif gerileme, yeni başlayan baş ağrısı, görme bozukluğu, nöbet gibi belirtilere karşı duyarlı olması önemlidir. Yaş 60 üzerinde immün baskılı hastalarda yeni nörolojik bulgu durumunda PSSSL ön tanılarda mutlaka düşünülmelidir.
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı?
Yeni başlayan veya kötüleşen baş ağrısı, fokal nörolojik defisit (hemiparezi, afazi, görme alanı defekti), kişilik değişikliği, kognitif gerileme, dikkat eksikliği, davranış değişikliği, nöbet, denge bozukluğu, çift görme, fasiyal asimetri, görme bulanıklığı, uçuşan cisimler, üveit gibi belirtiler durumunda zaman kaybetmeden bir uzmana başvurulmalıdır. HIV pozitif, organ transplantasyonu sonrası, immün baskılayıcı tedavi alan, otoimmün hastalığı olan hastalarda yeni nörolojik bulgu acil değerlendirme gerektirir. Erken tanı, yüksek doz metotreksat bazlı tedavinin başarısı için belirleyicidir. Steroidlerin biyopsi öncesi kullanımının tanıyı zorlaştırdığı unutulmamalıdır.
Klinik Değerlendirme
Koru Hastanesi Beyin ve Sinir Cerrahisi bölümünde uzman hekimlerimiz, primer santral sinir sistemi lenfoması gibi nadir ve agresif beyin tümörlerinin tanı ve tedavisinde modern, multidisipliner ve kapsamlı bir yaklaşım sunmaktadır. Hematoloji, tıbbi onkoloji, radyasyon onkolojisi, nöroradyoloji, nöropatoloji, enfeksiyon hastalıkları, oftalmoloji, fizik tedavi ve psikososyal destek bölümleriyle birlikte çalışan ekibimiz, ileri görüntüleme olanakları (3T MRG, MR spektroskopi, perfüzyon, PET-BT), stereotaktik biyopsi, ileri akış sitometrisi, immünohistokimyasal-moleküler tanı laboratuvarı, MATRix gibi yüksek doz kemoterapi protokollerinin uygulanması, otolog kök hücre nakli, hedefe yönelik tedavi (ibrutinib, lenalidomid) imkânları, vitröz biyopsi, intraventriküler kemoterapi olanağı ve uzun dönem takip programlarıyla hastalarımıza güvenli, etkili ve bireyselleştirilmiş tedavi sunmaktayız.
