Philadelphia Pozitif ALL

Philadelphia pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ ALL), kemik iliğinde olgunlaşmamış lenfoid hücrelerin (lenfoblast adı verilen genç akyuvar öncülleri) kontrolsüz biçimde çoğalmasıyla ortaya çıkan agresif bir kan kanseri türüdür. Hastalığın adındaki "Philadelphia" ifadesi, hastalığa eşlik eden özel bir genetik değişikliğin ilk kez 1960 yılında bu şehirde tanımlanmış olmasından gelir. Bu genetik değişiklik, 9. Ve 22. Kromozomlar arasında yer değişimine bağlı olarak ortaya çıkan BCR-ABL1 isimli füzyon genidir ve hastalığın seyrini doğrudan belirleyen önemli bir göstergedir.

Ph+ ALL, erişkin akut lenfoblastik lösemi vakalarının yaklaşık dörtte birini, çocuk hastaların ise küçük bir bölümünü oluşturur. Yaş ilerledikçe görülme sıklığı belirgin biçimde artar ve hastalığın yönetimi de yaşla birlikte güçleşir. Son yirmi yılda hedefe yönelik akıllı ilaçların gelişmesiyle birlikte hastaların yaşam süresi ve yaşam kalitesi büyük ölçüde değişmiştir; ancak hastalık hâlâ hızlı tanı, doğru kemoterapi protokolü ve gerektiğinde kök hücre nakli içeren kapsamlı bir yaklaşım gerektirir. Bu yazıda Ph+ ALL hastalığının kimlerde görüldüğünden tanı yöntemlerine, belirtilerinden komplikasyonlarına kadar pek çok başlığı gündelik bir dille açıklamaya çalışacağız.

Kimlerde Görülür?

Philadelphia pozitif ALL, her yaşta görülebilen bir hastalık olmakla birlikte yaş ilerledikçe sıklığı artar. Çocukluk çağı ALL vakalarının yaklaşık yüzde üç ila beşinde Philadelphia kromozomu tespit edilirken bu oran erişkin hastalarda yüzde yirmi beşin üzerine çıkar. Altmış yaş üzeri hastalarda ise akut lenfoblastik lösemi tanısı alan kişilerin neredeyse yarısında bu genetik değişikliğe rastlanır. Bu nedenle hastalık özellikle orta ve ileri yaş grubunu etkileyen önemli bir hematolojik sorun olarak değerlendirilir.

Cinsiyet açısından bakıldığında erkeklerde kadınlara göre hafif bir oran farkı görülür ancak bu fark belirgin bir risk faktörü olarak kabul edilmez. Genetik yatkınlığı olan ailelerde, daha önce kemoterapi veya radyoterapi öyküsü bulunan kişilerde ve bazı doğumsal sendromlara sahip bireylerde hastalığın gelişme olasılığı artabilir. Down sendromu, Bloom sendromu veya Fanconi anemisi gibi genetik tablolar lösemi riskini yükselten durumlar arasında sayılır.

Çevresel etmenler de hastalığın ortaya çıkmasında belirleyici bir rol oynayabilir. Uzun süre benzen gibi kimyasallara maruz kalan kişilerde, yüksek doz iyonize radyasyona maruz kalanlarda ve bazı sanayi kollarında çalışanlarda risk göreceli olarak artar. Yine de Ph+ ALL hastalarının büyük çoğunluğunda belirgin bir risk faktörü saptanmaz ve hastalık çoğu kez beklenmedik biçimde ortaya çıkar.

• Erişkin yaş grubu, özellikle 60 yaş üzeri bireyler
• Uzun süreli kimyasal madde teması olanlar
• Önceden kemoterapi ya da radyoterapi almış kişiler
• Bazı genetik sendromlara sahip bireyler
• Ailesinde kan kanseri öyküsü bulunanlar

Belirtileri ve Bulguları Nelerdir?

Philadelphia pozitif ALL belirtileri genellikle kısa bir süre içinde, hatta birkaç hafta gibi hızlı bir zaman diliminde ortaya çıkar. Kemik iliğinin sağlıklı kan hücrelerini üretme kapasitesi azaldığı için hastalarda halsizlik, çabuk yorulma ve solukluk gibi anemiye bağlı şikayetler ön plana çıkar. Merdiven çıkarken nefes darlığı, gün içinde sürekli uyuma isteği ve günlük işleri sürdürmekte zorlanma gibi durumlar sık karşılaşılan ilk belirtiler arasındadır. Hastalar çoğu zaman bu şikayetleri yoğun iş temposuna veya mevsim geçişlerine bağlayarak ihmal edebilir.

Akyuvar üretiminin baskılanmasına bağlı olarak sık tekrarlayan enfeksiyonlar, geçmeyen ateş ve antibiyotiklere yanıt vermeyen iltihaplı tablolar da hastalığın önemli belirtileri arasında yer alır. Diş eti iltihapları, idrar yolu enfeksiyonları, akciğer enfeksiyonları gibi durumların art arda yaşanması dikkat çekici bir bulgu olarak değerlendirilmelidir. Bunlara ek olarak trombosit sayısının düşmesi nedeniyle kolay morarma, burun kanaması, diş eti kanaması ve ciltte küçük kırmızı noktalar şeklinde görülen peteşiler de hastalığın belirgin bulguları arasındadır.

Hastaların önemli bir kısmında lenf bezlerinde büyüme, karaciğer ve dalakta büyüme ile birlikte karın bölgesinde dolgunluk hissi görülür. Kemik ve eklem ağrıları, özellikle uzun kemiklerde hissedilen derin sızı tarzında ağrılar, sıklıkla şikayet edilen bulgular arasındadır. Bazı hastalarda merkezi sinir sistemi tutulumu olabilir ve bu durum baş ağrısı, bulantı, kusma, görme bozukluğu ya da yüzde uyuşma gibi nörolojik belirtilerle kendini gösterebilir.

• Uzun süreli halsizlik, solgunluk ve nefes darlığı
• Tekrarlayan ateş ve dirençli enfeksiyon tabloları
• Kolay morarma, peteşi ve ani burun kanamaları
• Lenf bezlerinde büyüme ve karında dolgunluk
• Kemik ağrıları ve açıklanamayan kilo kaybı

Nedenleri Nelerdir?

Philadelphia pozitif ALL'nin temel nedeni, 9. Ve 22. Kromozomlar arasındaki karşılıklı yer değişimi (translokasyon) sonucu oluşan BCR-ABL1 füzyon genidir. Bu anormal gen, kanser hücrelerinde sürekli aktif kalan bir tirozin kinaz proteininin üretilmesine yol açar. Söz konusu protein, hücre bölünmesini ve büyümesini kontrolsüz biçimde uyarır; aynı zamanda hücrelerin programlı ölüm sürecini (apoptoz) baskılayarak kanser hücrelerinin birikmesine neden olur. Bu nedenle hastalığın yönetiminde tirozin kinaz inhibitörleri olarak adlandırılan hedefe yönelik ilaçlar önemli bir yere sahiptir.

Genetik değişikliğin neden ortaya çıktığı her zaman net biçimde açıklanamasa da bazı çevresel faktörlerin bu sürece katkı sağladığı düşünülür. Yüksek doz iyonize radyasyona maruz kalmak, benzen başta olmak üzere bazı endüstriyel kimyasallarla uzun süreli temas, bazı virüs enfeksiyonları ve önceden alınan kemoterapi tedavileri risk faktörleri arasında sayılır. Bu etmenler genetik materyalde hasar oluşturarak kromozomal değişimlerin meydana gelme olasılığını artırabilir.

Genetik yatkınlığın rolü de göz ardı edilmemelidir. Bazı doğumsal sendromlarla doğan kişilerde DNA tamir mekanizmaları yetersiz çalıştığı için kromozomal hatalar daha sık görülür. Bunun yanı sıra bağışıklık sisteminin baskılandığı durumlarda da lösemi gelişme riski artabilir. Yine de Ph+ ALL hastalarının büyük çoğunluğunda belirli bir tetikleyici saptanmaz ve hastalık çoğunlukla rastlantısal genetik olaylar sonucunda gelişir.

Tanı Nasıl Konulur?

Philadelphia pozitif ALL tanısı, ayrıntılı bir öykü ve fizik muayenenin ardından kapsamlı laboratuvar incelemeleriyle konur. İlk basamakta tam kan sayımı istenir; bu testte akyuvar sayısında belirgin artış veya azalma, kırmızı kan hücresi düşüklüğü ve trombosit azalması dikkat çeker. Periferik yayma incelemesinde ise olgunlaşmamış lenfoblastların görülmesi hastalıktan şüphelenilmesine yol açar. Bu aşamada hasta hematoloji bölümüne yönlendirilir ve daha ileri tetkikler planlanır.

Kesin tanı sağlamak için kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi yapılır. Genellikle kalça kemiğinin arka üst kısmından, lokal anestezi altında özel bir iğne yardımıyla alınan örnek, mikroskop altında değerlendirilir. Kemik iliğinde lenfoblastların yüzde yirminin üzerinde olması ALL tanısı için belirleyici bir bulgudur. Tanının ardından hastalığın alt tipini ve genetik özelliklerini belirlemek için akış sitometrisi, sitogenetik inceleme ve moleküler genetik testler uygulanır.

Philadelphia kromozomunun gösterilmesi için FISH (floresan in situ hibridizasyon) yöntemi ve PCR (polimeraz zincir reaksiyonu) testleri kullanılır. Bu testler BCR-ABL1 füzyon genini doğrudan saptayarak hastalığın Philadelphia pozitif olduğunu kesin tanı sağlar. Ayrıca beyin omurilik sıvısının incelenmesi için lomber ponksiyon yapılır; böylece merkezi sinir sistemi tutulumu olup olmadığı değerlendirilir. Akciğer grafisi, batın ultrasonu ve gerekirse tomografi gibi görüntüleme yöntemleriyle organ tutulumu araştırılır.

• Tam kan sayımı ve periferik yayma incelemesi
• Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi
• Akış sitometrisi ile hücre yüzey belirteçleri
• FISH ve PCR ile BCR-ABL1 gösterimi
• Lomber ponksiyon ve görüntüleme tetkikleri

Komplikasyonlar Nelerdir?

Philadelphia pozitif ALL, hem hastalığın doğal seyri hem de uygulanan tedavi süreçleri nedeniyle çeşitli komplikasyonlara yol açabilir. Hastalığın başlangıç döneminde kemik iliğinin baskılanmasına bağlı olarak ağır anemi, ciddi enfeksiyonlar ve kanama eğilimi en sık karşılaşılan sorunlardır. Trombosit sayısının çok düşmesi durumunda iç organ kanamaları, beyin kanaması gibi yaşamı tehdit eden tablolar ortaya çıkabilir. Bu nedenle hastaların yakın takip altında tutulması ve gerektiğinde kan ürünleri desteği alması büyük önem taşır.

Tedavi sürecinde uygulanan yoğun kemoterapi protokolleri de kendine özgü komplikasyonlara yol açabilir. Tümör lizis sendromu adı verilen, kanser hücrelerinin hızla yıkılmasıyla ortaya çıkan metabolik bozukluk; böbrek yetmezliği, kalp ritim bozuklukları ve elektrolit dengesizliklerine neden olabilir. Ayrıca kemoterapi ilaçlarının yan etkilerine bağlı olarak bulantı, kusma, ağız yaraları, saç dökülmesi, karaciğer fonksiyon bozuklukları ve kalp kası etkilenmeleri görülebilir. Bağışıklık sisteminin baskılanması nedeniyle bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları ciddi tablolarla karşımıza çıkabilir.

Hastalığın merkezi sinir sistemine yayılması önemli bir komplikasyondur ve nörolojik belirtilerle kendini gösterir. Kök hücre nakli uygulanan hastalarda ise nakil sonrası komplikasyonlar gündeme gelir; bunların başında graft-versus-host hastalığı, yani vericiden alınan hücrelerin alıcının dokularına saldırması durumu yer alır. Uzun dönemde ise ikincil kanserlerin gelişmesi, kalp ve akciğer fonksiyonlarında bozulma, hormonal değişiklikler ve kemik sağlığında kayıplar yaşanabilir. Tüm bu süreçler düzenli kontrol ve destekleyici bakım ile yönetilir.

Ne Zaman Doktora Başvurmalısınız?

Birkaç haftadan uzun süren ve dinlenmekle geçmeyen halsizlik, solgunluk ve nefes darlığı şikayetleriniz varsa mutlaka bir hekime başvurmanız gerekir. Özellikle eskiden rahatlıkla yaptığınız günlük işlerde yorulmaya başladıysanız, merdiven çıkarken zorlanıyorsanız veya gün içinde sürekli uyku ihtiyacı hissediyorsanız bu durumu önemsemelisiniz. Bu tür şikayetler sıklıkla başka nedenlere bağlansa da kan değerlerinin kontrol edilmesi olası bir sorunu erken aşamada saptamanıza yardımcı olur.

Açıklanamayan ateş, sık tekrarlayan enfeksiyonlar ve antibiyotiklere rağmen düzelmeyen iltihaplı tablolar yaşıyorsanız vakit kaybetmeden doktora başvurmalısınız. Aynı şekilde ciltte küçük kırmızı noktalar görüyor, küçük çarpmalardan sonra kolayca morarıyor, sık burun kanaması ya da diş eti kanaması yaşıyorsanız bu bulgular kan hücrelerinin etkilendiğine işaret edebilir. Boyun, koltuk altı ve kasık bölgesinde ele gelen şişlikler, karın bölgesinde dolgunluk hissi ve kilo kaybı da değerlendirilmesi gereken bulgular arasında yer alır.

Özellikle açıklanamayan kemik ve eklem ağrılarınız varsa, geceleri sizi rahatsız edecek düzeyde sızı hissediyorsanız ya da baş ağrısı, bulantı, görme değişiklikleri gibi nörolojik şikayetler yaşıyorsanız mutlaka hematoloji uzmanına yönlendirilmeyi talep etmelisiniz. Erken tanı, Philadelphia pozitif ALL gibi agresif tabloların yönetiminde belirleyici unsurdur ve tedaviye verilen yanıt oranını doğrudan etkiler. Şikayetlerinizi küçümsemeden, kapsamlı bir değerlendirme için zaman kaybetmeden uzman bir hekime ulaşmanız önerilir.

Son Değerlendirme

Philadelphia pozitif akut lenfoblastik lösemi, BCR-ABL1 füzyon geninin tetiklediği özel bir kan kanseri türüdür ve hızlı tanı, doğru sınıflandırma ve çok aşamalı bir yaklaşımla yönetilir. Hastalığın belirtileri çoğu zaman sinsi başlasa da kısa sürede ilerleyerek hastanın günlük yaşamını belirgin biçimde etkiler. Halsizlik, tekrarlayan enfeksiyon, kanama eğilimi ve kemik ağrıları gibi bulgular karşısında dikkatli olmak, erken dönemde uzman değerlendirmesine yönelmek hastalığın seyrini olumlu yönde değiştirebilir. Hedefe yönelik ilaçların gelişmesiyle birlikte hastaların yaşam süresi ve yaşam kalitesi belirgin biçimde iyileşir; bu nedenle güncel yaklaşımlardan haberdar bir ekiple birlikte hareket etmek önem taşır.

Philadelphia pozitif all gibi tablolarda ileri görüntüleme yöntemleri, güncel yaklaşımlar ve bütüncül bir bakış açısı birlikte değerlendirilir. Belirtileriniz hakkında endişeleriniz varsa bir uzman hekime başvurarak süreci doğru adımlarla başlatabilirsiniz.