Minimal değişiklik hastalığı (MDH), çocukluk çağı nefrotik sendromunun en sık nedenini oluşturan ve glomerüler bazal membranda ışık mikroskobu ile saptanan belirgin patolojik değişiklik olmamasına karşın elektron mikroskobik incelemede podosit ayak çıkıntılarının silinmesi ile karakterize bir glomerüler hastalıktır. İdiyopatik nefrotik sendromlu çocukların yüzde 80-90'ında, idiyopatik nefrotik sendromlu yetişkinlerin yüzde 10-15'inde temel histolojik tablodur. Erkek çocuklarda kız çocuklara göre iki kat daha sık görülür ve tepe insidansı 2-6 yaş arasındadır. Yıllık insidans çocuklarda 100.000'de 2-7 vaka düzeyindedir. ICD-10 kodu N04.0 olarak sınıflandırılan bu hastalık, ani başlangıçlı nefrotik sendrom (proteinüri 3,5 g/gün veya 40 mg/m²/saat üstü, hipoalbuminemi, ödem, hiperlipidemi) tablosu ile prezente olur. Oral kortikosteroid tedavisine genellikle iyi yanıt vermesi nedeniyle steroid duyarlı nefrotik sendrom (SDNS) olarak da bilinen MDH, sık relapslarla kronik seyir gösterebilir ve uzun dönem komplikasyonlar yaratabilir.
Minimal Değişiklik Hastalığı Nasıl Ortaya Çıkar?
Minimal değişiklik hastalığının patogenezinde uzun yıllar T hücre disregülasyonu ve dolaşımdaki "permeabilite faktörleri" merkezi rol oynadığı düşünülmüş, ancak son on yılda gelişen immünopatoloji araştırmaları daha karmaşık bir tablo ortaya koymuştur. Patofizyolojik açıdan podositler glomerüler filtrasyon bariyerinin kritik bileşenleridir; ayak çıkıntıları (foot processes) arasındaki yarık diyafram (slit diaphragm) protein filtrasyonunu engeller. MDH'de bu yapı bozulur ve ayak çıkıntıları yayılır (effacement). Suçlanan moleküler mekanizmalar arasında podositlerin direkt etkilendiği "podositopati" konsepti güncel görüştür. CD80 (B7-1) podositler üzerinde IL-13, TLR ligandları ve diğer inflamatuar uyaranlarla artmış ekspresyon gösterir; bu durum sitoiskelet yeniden organizasyonu, aktin polimerizasyonu ve bariyer disfonksiyonuna yol açar. Anti-nephrin otoantikor varlığı son araştırmalarda MDH'li hastaların yüzde 30-50'sinde gösterilmiştir ve doğrudan podosit hasarı oluşturduğu düşünülmektedir.
İmmünolojik Mekanizmalar
T hücre disregülasyonu Th2 baskınlığı, sitokin profil değişikliği (IL-4, IL-13, IL-7 artışı) ile karakterizedir. Regulatuar T hücre fonksiyon bozukluğu, B hücre aktivasyonu ve IgM ile IgG seviyelerinde değişiklikler tespit edilmiştir. Allerjik durumlar (atopi, ekzema, astım) ile sık birliktelik IL-13 aracılı yolun önemini destekler. Hodgkin lenfoma ve diğer hematolojik malignite ilişkili paraneoplastik MDH varlığı T hücre kaynaklı sitokinlerin rolünü pekiştirir. Solubl ürokinaz reseptörü (suPAR), kardiotropin benzeri sitokin-1 (CLC-1) ve hemopeksin gibi olası sirkülan permeabilite faktörleri araştırılmaktadır. NSAİİ, allerjik reaksiyon, viral enfeksiyon ve aşılama sonrası tetiklenen vakalar immün stimülasyonun rol oynadığını gösterir.
Çocuklarda Nefrotik Sendrom
Çocuklarda nefrotik sendrom üç ana etyolojik gruba ayrılır: idiyopatik (yüzde 90), sekonder ve genetik. İdiyopatik nefrotik sendrom histopatolojik olarak minimal değişiklik hastalığı (yüzde 80), fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS, yüzde 10), mezangiyoproliferatif glomerülonefrit ve membranöz nefropati alt tiplerinden oluşur. Sekonder nefrotik sendrom enfeksiyonlar (hepatit B, hepatit C, HIV, sifiliz, sıtma), maligniteler, ilaçlar (NSAİİ, lityum, civa, altın bileşikleri), sistemik hastalıklar (lupus, Henoch-Schönlein purpura, diyabet) sonucu gelişir. Genetik nefrotik sendrom NPHS1 (nephrin), NPHS2 (podosin), WT1, LAMB2, ACTN4, TRPC6 gen mutasyonları ile ilişkilidir; bu vakalar genellikle steroid dirençli seyreder. Konjenital nefrotik sendromun Fin tipi NPHS1 mutasyonu, denys-Drash sendromu WT1 mutasyonu ile ortaya çıkar. Frasier sendromu, Pierson sendromu ve Galloway-Mowat sendromu nadir genetik formlardır. Klinik prezentasyon ödem (en belirgin bulgu, periorbital, pretibial, jeneralize, asit), proteinüri, hipoalbuminemi (3,0 g/dL altı), hiperlipidemi (kolesterol, trigliserid yüksekliği), hiperkoagülabilite, immün baskılanma ve enfeksiyon eğilimi olarak özetlenir.
Sınıflama (KDIGO 2021)
- Steroid duyarlı nefrotik sendrom (SDNS): 4 hafta yüksek doz steroide remisyon
- İnfrekans relaps (IFRNS): yıllık 1-2 relaps
- Sık relaps (FRNS): 6 ayda 2 relaps veya yıllık 4 relaps
- Steroid bağımlı nefrotik sendrom (SDNS): doz azaltma sırasında relaps
- Steroid dirençli nefrotik sendrom (SRNS): 4 hafta tedaviye yanıtsızlık
- Erken (ilk 6 ayda) ve geç başlangıçlı SRNS
Steroid Yanıtı ve Tedavi Süreçleri
Steroid yanıtı MDH'nin temel klinik ayırıcı özelliğidir ve prognozu belirleyen en önemli faktördür. KDIGO 2021 kılavuzu uyarınca çocuklarda ilk atak tedavisinde prednizolon 60 mg/m²/gün veya 2 mg/kg/gün (maksimum 60 mg/gün) 4-6 hafta sürekli verilir, ardından 40 mg/m²/iki günde bir olacak şekilde 2-5 ay sürede tedrici azaltılır. Toplam tedavi süresi 12 hafta olarak önerilir. Yanıt değerlendirmesi proteinüride remisyon (idrar dipstick negatif veya iz, 3 ardışık günde idrar protein/kreatinin oranı 0,2 mg/mg altı) ile yapılır. Hastaların yüzde 90-95'i 4 hafta içinde remisyona girer. Yetişkinlerde başlangıç dozu 1 mg/kg/gün (maksimum 80 mg/gün) prednizolon en az 4 hafta tam doz, ardından 8-12 hafta sürede tedrici azaltılır. Yetişkinlerde remisyona girme süresi daha uzundur (2-4 ay). Sık relaps ve steroid bağımlı vakalarda steroid sparing ajanlar başlatılır: levamizol 2,5 mg/kg gün aşırı 12-24 ay, mikofenolat mofetil 1200 mg/m²/gün, kalsinörin inhibitörleri (siklosporin 4-5 mg/kg/gün veya takrolimus 0,1 mg/kg/gün), siklofosfamid 2 mg/kg/gün 8-12 hafta veya rituksimab 375 mg/m² IV birden 4 doza kadar uygulanır. Rituksimab özellikle steroid bağımlı ve sık relaps eden vakalarda B hücre depllesyonu yoluyla uzun süreli remisyon sağlar. Steroid dirençli vakalarda genetik analiz, biyopsi tekrarı, kalsinörin inhibitörü tedavisi ve nadir vakalarda yeni nesil ajanlar (ofatumumab, abatasept, sparsentan) uygulanır.
Steroid Yanıt Tipleri
- Tam remisyon: proteinüri eseri yok, albümin normal
- Parsiyel remisyon: proteinüri yüzde 50 azalma, ödem geriler
- Steroid duyarlı: 4 haftada tam remisyon
- Steroid bağımlı: doz azaltımda relaps
- Sık relaps: 6 ayda 2 veya yılda 4 relaps
- Steroid dirençli: 4 haftada yanıtsızlık
Belirtiler
MDH klinik bulguları genellikle ani başlangıçlı ve nefrotik sendrom tablosu ile uyumludur. Ödem en sık şikayettir; sabahları periorbital, gün içinde pretibial ve jeneralize olabilir. Asit, plevral efüzyon, anasarka şeklinde ileri ödem gelişebilir. Skrotal ödem erkek çocuklarda dikkat çekicidir. Kilo artışı, idrar miktarında azalma, köpüklü idrar (proteinüriye bağlı), iştahsızlık, halsizlik, karın ağrısı (asit veya bağırsak ödemi), nefes darlığı (plevral efüzyon), enfeksiyona yatkınlık (peritonit, sellülit, pnömoni), tromboembolik olaylar ve nadiren akut böbrek hasarı görülebilir. Spontan bakteriyel peritonit özellikle pnömokok ve E. coli kaynaklı, nefrotik sendromlu çocuklarda ciddi komplikasyondur. İmmünoglobulin G ve kompleman düzeyinin idrarla kaybı immün baskılanma yaratır. Hiperkoagulabilite antitrombin III, protein S idrarla kaybı ve trombosit aktivasyonu nedeniyle ortaya çıkar; renal ven trombozu, derin ven trombozu, pulmoner emboli ve serebral sinüs trombozu gelişebilir. MDH'de hematüri nadirdir; ileri hipertansiyon, akut böbrek hasarı, persistan hematüri varlığında alternatif tanılar düşünülmelidir.
Klinik Bulgular
- Periorbital ve jeneralize ödem
- Köpüklü idrar ve proteinüri
- Kilo artışı ve sıvı retansiyonu
- Asit ve plevral efüzyon
- Halsizlik, iştahsızlık ve karın ağrısı
- Skrotal ödem ve genital şişlik
- Tekrarlayan enfeksiyonlar
- Tromboembolik olaylar
- Hiperlipidemi belirtileri
Tanı ve Laboratuvar Değerleri
Tanı öykü, klinik muayene, laboratuvar tetkikleri ve gerektiğinde renal biyopsi ile konulur. Spot idrar protein/kreatinin oranı 2 mg/mg üzeri (40 mg/m²/saat veya 50 mg/kg/gün) nefrotik düzey proteinüriyi gösterir. Serum albümin 2,5 g/dL altı, total kolesterol 200 mg/dL üzeri, LDL kolesterol yüksek, trigliserid yüksek tipiktir. Tam kan sayımı (hemokonsantrasyon, lökositoz), kreatinin (genellikle normal), elektrolitler, kalsiyum (albümine göre düşük olabilir), vitamin D, IgG (sıklıkla düşük), kompleman C3 ve C4 (normal, bu MDH için karakteristik), ANA, anti-dsDNA, ANCA, hepatit B ve C serolojisi, HIV testi sekonder nedenleri dışlamak için istenir. Tüberküloz açısından PPD veya quantiferon testi steroid başlanmadan önce yapılır. Aşılama durumu kontrol edilir. Renal ultrasonografi böbrek boyutunu (genellikle normal veya hafif büyük) ve renal ven trombozunu değerlendirir. Renal biyopsi 1-12 yaş grubunda ilk atakta steroid duyarlılık varsa rutin yapılmaz; ancak 1 yaş altı, 12 yaş üstü, hematüri, hipertansiyon, akut böbrek hasarı, hipokomplementemi, otoantikor pozitifliği, steroid yanıtsızlığı, atipik klinik seyir veya genetik şüphe varlığında biyopsi endikedir. Yetişkinlerde renal biyopsi nefrotik sendrom etyolojisini belirlemede zorunludur. Genetik test özellikle ailede nefrotik sendrom öyküsü, sendromik bulgular, steroid direnci ve infantil başlangıçta yapılır.
Önerilen Tetkikler
- Spot idrar protein/kreatinin oranı, 24 saatlik idrar protein
- Serum albümin, total protein, lipid profili
- Tam kan sayımı, kreatinin, BUN, elektrolitler
- İmmünoglobulin düzeyleri (IgG, IgM, IgA)
- Kompleman C3 ve C4
- ANA, anti-dsDNA, ANCA, hepatit serolojisi
- Renal ultrasonografi
- Endikasyon halinde renal biyopsi
- Steroid dirençli vakalarda genetik analiz
- Tüberküloz taraması (steroid öncesi)
Ayırıcı Tanı
MDH ile ayırıcı tanı yapılması gereken nefrotik sendrom nedenleri arasında fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) en önemli alt tiptir; histolojik benzerlikler ve klinik geçişler nedeniyle başlangıçta ayrım zor olabilir. Membranöz nefropati yetişkinlerde nefrotik sendromun en sık nedenidir ve PLA2R antikoru ile ayırt edilir. IgA nefropatisi, mezangiyokapiller glomerülonefrit, lupus nefriti, diyabetik nefropati, amiloidoz, hepatit B ve C ilişkili glomerülopatiler, HIV ilişkili nefropati, postenfeksiyöz glomerülonefrit, Henoch-Schönlein purpura nefriti, hemolitik üremik sendrom, Alport sendromu ve konjenital nefrotik sendrom (NPHS1, NPHS2 mutasyonları), Denys-Drash sendromu (WT1) ayırıcı tanıda yer alır. Sekonder nedenler arasında ilaç ilişkili (NSAİİ, lityum, civa, interferon, pamidronat, bevacizumab, anti-TNF ajanlar) glomerülopatiler ve maligniteler (Hodgkin lenfoma, akciğer ve gastrointestinal kanserler) önemlidir. Sistemik hastalıkların ayrımı için detaylı değerlendirme, görüntüleme, immünolojik testler ve gerektiğinde biyopsi yapılmalıdır.
Tedavi
MDH tedavisi remisyon sağlama, relaps önleme ve komplikasyon yönetimi olarak üç başlık altında ele alınır. Birinci basamak tedavi prednizolon olup yukarıda detaylandırılmıştır. Destek tedavi olarak diüretik (furosemid 1-2 mg/kg/gün, gerekirse spironolakton 1-3 mg/kg/gün), albümin infüzyonu (yüzde 25 albümin 1 g/kg, 4-6 saatte yavaş, ciddi anasarka veya hipovolemi durumunda), tuz kısıtlaması (2 g/gün altı), sıvı dengesi takibi, RAAS bloker (proteinüri kontrolünde, ACE inhibitörü/ARB), antikoagülan (yüksek risk vakalarda enoksaparin profilaksisi), aşılama (canlı virüs aşıları steroid dozu 2 mg/kg/gün üzeri olduğunda kontrendikedir), pneumokok ve influenza aşıları, kalsiyum ve D vitamini desteği uygulanır. Sık relaps ve steroid bağımlı vakalarda levamizol 2,5 mg/kg gün aşırı 12-24 ay tercih edilen ilk steroid sparing ajandır. Mikofenolat mofetil 1200 mg/m²/gün iki doza bölünmüş, 12-24 ay süre ile uzun süreli remisyon sağlar. Siklofosfamid 2-3 mg/kg/gün 8-12 hafta erkek ve kız fertilitesi ile kemik iliği toksisitesi göz önünde bulundurularak verilir. Kalsinörin inhibitörlerinden siklosporin 4-5 mg/kg/gün iki doza bölünmüş veya takrolimus 0,1 mg/kg/gün; ilaç düzey takibi (siklosporin trough 80-150 ng/mL, takrolimus trough 5-8 ng/mL) yapılır. Rituksimab 375 mg/m² IV bir veya iki kez B hücre depllesyonu yapar; özellikle steroid bağımlı ve sık relaps eden hastalarda etkilidir. Steroid dirençli vakalarda genetik analiz yapıldıktan sonra kalsinörin inhibitörü 6 ay denenir; yanıt yoksa rituksimab, ofatumumab, takrolimus, mikofenolat mofetil, ACE inhibitörü, RAAS blokajı, plazmaferez ve nadir olarak adrenokortikotropik hormon (ACTH) kullanılır. Sparsentan endotelin reseptör antagonisti olup FSGS ve immünoglobulin A nefropatisinde onay almıştır.
Komplikasyon Yönetimi
- Spontan bakteriyel peritonit: parasentez, geniş spektrumlu antibiyotik
- Tromboembolik olaylar: antikoagülan tedavi, profilaksi
- Hiperlipidemi: diyet, statin (yetişkinlerde)
- Hipertansiyon: ACE inhibitörü/ARB
- Steroid yan etkileri: kemik koruma, GİS koruma
- Aşılama: canlı virüs aşıları doz dikkatle planlanır
- Beslenme ve büyüme takibi (çocuklarda)
Komplikasyonlar
MDH komplikasyonları arasında enfeksiyon (pnömokok peritonit, sellülit, pnömoni, sepsis, varicella, herpes zoster), tromboembolik olaylar (renal ven trombozu, derin ven trombozu, pulmoner emboli, arteriyel tromboz), akut böbrek hasarı (hipovolemi, RAAS aktivasyonu, NSAİİ, sepsis), hiperlipidemiye bağlı kardiyovasküler hastalık riski, malnütrisyon, büyüme geriliği (çocuklarda steroid kullanımına bağlı), osteoporoz ve osteopeni, posterior subkapsüler katarakt, glokom, hipertansiyon, hiperglisemi ve diyabet, Cushingoid görünüm, immün baskılanma, psikolojik etkiler (depresyon, anksiyete, davranış değişiklikleri), uzun dönem böbrek fonksiyon kaybı (özellikle FSGS'ye dönüşen vakalarda), son dönem böbrek hastalığı ve transplantasyon ihtiyacı yer alır. Steroid sparing ajanlar farklı yan etki profillerine sahiptir: siklosporin/takrolimus nefrotoksisite ve hipertansiyon, siklofosfamid kemik iliği baskılanması ve fertilite, rituksimab enfeksiyon ve hipogammaglobulinemi, mikofenolat gastrointestinal yan etkiler.
Korunma
Birincil korunma genel olarak mümkün değildir ancak triggerlerin (NSAİİ, allerjik reaksiyonlar, viral enfeksiyonlar) önlenmesi nüks riskini azaltabilir. İkincil korunma uygun aşılama (pnömokok, hepatit B, influenza, varicella - canlı virüs aşıları immunsupresif tedavi öncesi), tüberküloz taraması, enfeksiyon önleme, hijyen kurallarına uyum, aşırı kalori ve tuzdan kaçınma, kemik sağlığı için kalsiyum ve D vitamini, steroid dozunun bireyselleştirilmesi ve düzenli izlem ile sağlanır. Üçüncül korunma uzun dönem böbrek fonksiyon takibi, kardiyovasküler risk değerlendirmesi, büyüme takibi (çocuklarda), psikososyal destek ve okul/iş uyumu sağlama ile yapılır. Aile eğitimi, evde idrar dipstick takibi, relapsların erken saptanması ve hızlı tedavi başlangıcı kritik öneme sahiptir.
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı?
Yüz, bacak veya tüm vücutta ödem, idrar miktarında azalma, köpüklü idrar, kilo artışı, halsizlik, iştahsızlık, karın ağrısı, nefes darlığı veya enfeksiyon belirtileri yaşayan çocuk ve yetişkinler hızla nefroloji veya çocuk nefrolojisi uzmanına başvurmalıdır. Bilinen nefrotik sendrom hastalarında relaps belirtileri (idrar dipstick proteinüri pozitifliği 3 gün üst üste), enfeksiyon, tromboembolik olay şüphesi (akut bacak şişliği ve ağrısı, akut karın ağrısı, nefes darlığı, baş ağrısı), aşırı sıvı yüklenmesi, kontrolsüz hipertansiyon, akut böbrek hasarı bulguları acil değerlendirme gerektirir. Ailede nefrotik sendrom öyküsü, ilaç değişikliği veya aşılama sonrası belirtilerde mutlaka uzman görüşü alınmalıdır.
Klinik Değerlendirme
Koru Hastanesi Nefroloji bölümünde uzman hekimlerimiz minimal değişiklik hastalığı ve nefrotik sendrom tanı ve tedavisini güncel KDIGO 2021 ve IPNA kılavuzları ışığında bireyselleştirilmiş yaklaşımla yürütmektedir. Polikliniğimizde detaylı klinik değerlendirme, komplet laboratuvar paneli, immünolojik tarama, renal ultrasonografi, gerektiğinde renal biyopsi ve histopatolojik değerlendirme, genetik analiz, kortikosteroid tedavi planlaması, steroid sparing ajan seçimi (levamizol, mikofenolat, kalsinörin inhibitörleri, siklofosfamid, rituksimab), enfeksiyon ve tromboembolik komplikasyonların yönetimi, diyet ve sıvı dengesi takibi, kemik sağlığı koruma, aşılama programlaması, çocuk ve aile eğitimi, uzun dönem böbrek fonksiyon izlemi ve psikososyal destek hizmetleri eksiksiz biçimde sunulmaktadır. Nefroloji, çocuk nefrolojisi, iç hastalıkları, genetik, beslenme uzmanlığı, infeksiyon hastalıkları, hematoloji, oftalmoloji, endokrinoloji ve psikiyatri ekiplerimizin koordineli çalışması ile her hastanın bireysel klinik gereksinimleri karşılanmaktadır. Yüzde, bacaklarda ödem, köpüklü idrar veya nefrotik sendrom düşündüren herhangi bir belirti yaşayan çocuk ve yetişkinlerin Nefroloji polikliniğimize başvurmaları erken tanı ve etkin tedavi açısından büyük önem taşımaktadır.
