Tiroglobulin (Tg), tiroid bezi folikül hücreleri tarafından sentezlenen, tiroid hormonlarının üretimi ve depolanmasında merkezi rol oynayan büyük bir glikoprotein olup klinik biyokimyada diferansiye tiroid kanseri (papiller ve foliküler tiroid karsinomu) tedavi takibi ve nüks izleminin temel tümör belirtecidir. Total tiroidektomi ve radyoaktif iyot ablasyonu sonrası serum tiroglobulin düzeyinin saptanamayacak kadar düşük seyretmesi, başarılı tedavinin göstergesidir; düzeyin yükselmesi ya da saptanabilir hale gelmesi rezidüel hastalık ya da nüksün önemli kanıtıdır. Tiroglobulin antikorlarının (anti-Tg) eşlik etmesi durumunda yorumlama özel dikkat gerektirir.
Tiroglobulin Nedir?
Tiroglobulin, tiroid bezi folikül hücreleri tarafından sentezlenen, yaklaşık 660 kilodalton ağırlığındaki bir dimerik glikoproteindir. Tiroid folikül lümeninde depolanan tiroid hormonlarının (tiroksin - T4 ve triiyodotironin - T3) prekürsörüdür. TSH (tiroid stimüle edici hormon) uyarısıyla folikül hücreleri tarafından sentezlenir, foliküler lümene salınır, tirozin rezidüleri iyodine olur ve mono- ve di-iyodotirozinler oluşur; bu maddeler iki ayrı tirozinin birleşmesiyle T3 ve T4 hormonlarını oluşturmaktadır. Sentezlenen tiroid hormonları tiroglobulin proteininin parçalanması ile dolaşıma salınmaktadır.
Sağlıklı bireylerde serum tiroglobulin referans aralığı 1-30 nanogram mililitre arasında değerlendirilmektedir. Total tiroidektomi sonrası ölçümlerde tiroid dokusu varlığı (rezidüel tiroid dokusu, rejenere tiroid dokusu, metastatik diferansiye tiroid kanseri) tiroglobulin yüksekliğine yol açar; tedavi başarısı için saptanamayacak kadar düşük (genellikle <0,2 nanogram mililitre) olması beklenir. Levotiroksin tedavisi ile TSH baskılamasında tiroglobulin düzeyleri suprese olur; rekombinant insan TSH (rhTSH - tirotropin alfa, Thyrogen) uygulaması veya tiroid hormonu kesilmesi sonrası uyarılmış (stimüle) tiroglobulin ölçümü daha duyarlı tarama sağlar.
Tiroid Kanserinde Tiroglobulin
Diferansiye tiroid karsinomları (papiller ve foliküler) folikül hücrelerinden köken alır ve tiroglobulin sentezini sürdürürler; bu nedenle bu tümörlerin tedavi takibinde tiroglobulin altın standart belirteç kabul edilmektedir. Anaplastik tiroid karsinomu, medüller tiroid karsinomu (parafoliküler C hücrelerinden köken alır - bu tümörde kalsitonin ve CEA daha duyarlıdır) ve tiroid lenfomaları tiroglobulin sentezi yapmaz veya minimal yapar; bu nedenle bu tümörlerde tiroglobulin tarama belirteci olarak kullanılmaz.
Tiroglobulin Düzeylerini Etkileyen Faktörler
Tiroglobulin düzeylerini etkileyen pek çok klinik durum bulunmaktadır. Yüksek tiroglobulin düzeyleri normal tiroid bezinin varlığı (tedavi öncesi), tiroid nodülleri (benign veya malign), Graves hastalığı, Hashimoto tiroiditi (özellikle akut alevlenme), subakut tiroidit, akut tiroidit, gebelik (HCG'nin TSH benzeri etkisi), hCG salgılayan tümörler, tiroid hücrelerinden zengin teratom, diferansiye tiroid karsinomu (papiller, foliküler), metastatik diferansiye tiroid kanseri, ektopik tiroid dokusu (tiroglossal kist, mediastinal tiroid, struma ovarii) gibi durumlarda saptanmaktadır.
Düşük ya da saptanamayan tiroglobulin düzeyleri başarılı total tiroidektomi sonrası, başarılı radyoaktif iyot ablasyonu sonrası, agresif TSH baskılama tedavisi altında, doğumsal tiroid agenezi/disgenezisi, tiroglobulin sentez bozukluğu (nadir konjenital hipotiroidizm nedeni), bazı anti-Tg antikor pozitif olgularda görülebilir. Anti-Tg antikorlarının pozitifliği tiroglobulin ölçümünü etkiler; immünometrik yöntemler antikor varlığında tiroglobulinı yanlış düşük gösterebilir, kompetitif yöntemler ise yanlış yüksek gösterebilir. Bu nedenle her tiroglobulin ölçümü sırasında anti-Tg antikoru da çalışılmalıdır.
Anti-Tiroglobulin Antikorları (Anti-Tg)
Anti-Tg antikorları sağlıklı popülasyonda yüzde 10, otoimmün tiroid hastalıklarında yüzde 60-80 oranında saptanmaktadır. Tiroglobulin ölçümünü yanıltıcı biçimde etkilediğinden, her tiroglobulin ölçümü ile birlikte mutlaka çalışılmalıdır. Anti-Tg pozitif diferansiye tiroid kanseri hastalarında tiroglobulin yorumu güvensiz olduğundan, anti-Tg düzeyinin trendini takip etmek (tedavi sonrası anti-Tg düşüşü tedavi başarısı, persistan veya artan anti-Tg ise persistan/nüks hastalık olasılığı) klinik karar verme sürecinde alternatif bir yaklaşım sağlamaktadır.
Belirtileri ve Klinik Tablo
Tiroglobulin yüksekliği saptanan hastalarda klinik tablo altta yatan hastalığa göre farklılık göstermektedir. Tiroid nodüllerinde boyunda palpabl şişlik, ses değişikliği, yutma güçlüğü, nefes alma sorunu (büyük nodüllerde), ağrı (kanama veya hızlı büyüme durumunda) görülebilir. Otoimmün tiroid hastalıklarında hipertiroidi (Graves'te terleme, çarpıntı, kilo kaybı, sıcağa intolerans, oftalmopati) ya da hipotiroidi (Hashimoto'da kilo alımı, soğuk intoleransı, kabızlık, kuru deri, halsizlik) bulguları eşlik edebilir.
Diferansiye tiroid kanserinde erken evrede genellikle asemptomatik olabilir; ileri evrede boyunda palpabl kitle, lenf nodu büyümesi, ses kısıklığı (rekürren laringeal sinir tutulumu), yutma güçlüğü, nefes darlığı, sürekli öksürük, hemoptizi (akciğer metastazları), kemik ağrısı (kemik metastazları), nörolojik bulgular (beyin metastazları) görülebilmektedir. Foliküler tiroid karsinomu papillere kıyasla daha sık hematojen yayılım yapar ve uzak metastazlar (akciğer, kemik) önemlidir. Hürthle hücreli karsinom, foliküler karsinom alt tipi olup daha agresif seyir gösterir; lenf nodu metastazı oranı yüksektir.
Tanı Süreci
Tiroglobulin ölçümü serumdan immünometrik yöntemlerle (elektrokemilüminesans, kemilüminesans immunassay - CLIA, IRMA - immünoradyometrik) yapılmaktadır. Yöntem hassasiyeti tedavi takibinde kritik öneme sahiptir; high-sensitivity Tg ölçümleri (saptama limiti 0,1 nanogram mililitre altında) kullanılmaktadır. Aynı laboratuvarda aynı yöntemle seri ölçüm yapılması karşılaştırılabilir sonuçlar açısından önemlidir. Yorumlamada hasta yaşı, gebelik durumu, tiroid hastalığı öyküsü, tiroidektomi öyküsü, anti-Tg antikoru durumu, TSH düzeyi mutlaka dikkate alınmalıdır.
Diferansiye tiroid kanseri tedavi takibinde temel parametreler bazal (TSH baskılaması altında) tiroglobulin, uyarılmış (stimüle - rhTSH veya tiroid hormonu kesilmesi sonrası) tiroglobulin, anti-Tg antikoru, boyun ultrasonografisi, gerektiğinde radyoaktif iyot tüm vücut taraması, FDG-PET-BT (yüksek tiroglobulin ancak negatif iyot taraması durumunda - "TENIS - Tg-elevated negative imaging scan" sendromu), boyun ve toraks BT/MRI, kemik sintigrafisi yer almaktadır. Tiroid kanseri risk sınıflaması (düşük, orta, yüksek risk) tedavi sonrası takip yoğunluğunu belirlemektedir; takip ATA (American Thyroid Association) ve ETA (European Thyroid Association) kılavuzlarına göre düzenlenmektedir.
Bazal ve Uyarılmış Tiroglobulin
Levotiroksin tedavisi sırasında ölçülen tiroglobulin "bazal Tg" ya da "TSH-baskılanmış Tg" olarak adlandırılır. Daha duyarlı bir test olarak rekombinant insan TSH (rhTSH - tirotropin alfa) uygulaması (0,9 miligram intramusküler iki ardışık günde) sonrası 72 saatte ölçülen "uyarılmış Tg" veya "stimüle Tg" değerlendirilir. Alternatif olarak levotiroksin tedavisi 4 hafta kesilerek (Cytomel ile köprüleyici tedavi sonrası) endojen TSH yüksekliği oluşturulup tiroglobulin ölçülebilir. Uyarılmış Tg değerinin saptanabilir olması (genellikle >1-2 nanogram mililitre) persistan/nüks hastalık olasılığını artırır.
Ayırıcı Tanı
Tiroglobulin yüksekliği saptanan hastalarda titiz ayırıcı tanı yapılmalıdır.
- Persistan/nüks diferansiye tiroid kanseri: Total tiroidektomi sonrası saptanabilir bazal Tg veya yüksek uyarılmış Tg, anti-Tg negatif veya stabil, boyun ultrasonografisi veya görüntüleme yöntemlerinde lezyon, eşlik eden klinik bulgular tipiktir.
- Rezidüel tiroid dokusu: Hafif yükseklik tiroidektomi sonrası, postoperatif erken dönem, radyoaktif iyot ablasyonu öncesi, ablasyon sonrası kademeli düşüş görülür.
- Tiroid metastazı: Yüksek tiroglobulin, FDG-PET-BT'de hipermetabolik lezyonlar, akciğer/kemik/lenf nodu/beyin tutulumu, yüksek riskli histolojik alt tip (Hürthle, foliküler) tipiktir.
- Otoimmün tiroidit: Anti-Tg pozitifliği, anti-TPO pozitifliği, klinik hipotiroidi/hipertiroidi bulguları, ultrason değişiklikleri (heterojen ekojenite, hipoekoik alanlar) görülür.
- Subakut tiroidit: Akut başlangıç, ağrılı tiroid, ateş, yüksek sedimentasyon hızı, geçici tirotoksikoz/hipotiroidi seyri, kendiliğinden iyileşme tipiktir.
- TENIS sendromu: Yüksek tiroglobulin, negatif radyoaktif iyot tüm vücut taraması, FDG-PET-BT'de hipermetabolik lezyonlar, daha agresif (dediferansiye) histoloji, kötü prognoz görülür.
- Yanlış yüksek/düşük Tg ölçümleri: Anti-Tg pozitifliğine bağlı analitik yanıltıcılık, hetero-fil antikorlar, biotin etkileşimi, farklı laboratuvar yöntemleri arasında karşılaştırılabilirlik sorunu önemlidir.
Tedavi Yaklaşımı
Tiroglobulin yüksekliği tedavi gerektiren bir parametre değildir; tiroid kanseri yönetiminde tedavi takibi ve karar verme aracıdır. Diferansiye tiroid karsinomunun tedavisinde temel yaklaşımlar total tiroidektomi (lenf nodu diseksiyonu eşliğinde - santral, gerektiğinde lateral), radyoaktif iyot ablasyonu (yüksek riskli olgularda 100-200 mCi, orta riskli olgularda 30-100 mCi), levotiroksin tedavisi ile TSH baskılaması (yüksek riskli olgularda <0,1 mIU/L, orta riskli olgularda 0,1-0,5 mIU/L, düşük riskli olgularda 0,5-2 mIU/L hedefi), gerektiğinde harici radyoterapi, kemoterapi, hedefli tedavi seçeneklerini içerir.
İleri evre, refrakter ya da dediferansiye diferansiye tiroid kanserinde lenvatinib, sorafenib, kabozantinib gibi tirozin kinaz inhibitörleri; BRAF mutasyonu pozitif olgularda dabrafenib + trametinib; RET mutasyonu pozitif olgularda selpercatinib, pralsetinib; NTRK füzyonu pozitif olgularda larotrektinib, entrektinib hedefli tedavi seçenekleri kullanılmaktadır. İmmünoterapi ajanları (pembrolizumab) seçilmiş olgularda denenebilir. Persistan saptanabilir tiroglobulin ancak görüntülemede lezyon saptanamayan ("biokimyasal kalıcı hastalık") olgularda yakın izlem (her 6-12 ayda bir Tg, anti-Tg, USG; yıllık FDG-PET-BT, gerektiğinde RAI taraması) tercih edilmektedir.
Komplikasyonlar
Tedavi edilmemiş diferansiye tiroid kanseri yerel ileri hastalık (rekürren laringeal sinir invazyonu, trakea/özofagus invazyonu, büyük damar invazyonu), bölgesel lenf nodu metastazı, uzak metastaz (akciğer - en sık, kemik, beyin, karaciğer), ölümcül seyir gibi komplikasyonlara yol açabilir. Foliküler ve Hürthle hücreli karsinomlar daha sık hematojen yayılım gösterirken, papiller karsinom lenfojen yayılım eğilimindedir. Anaplastik tiroid karsinomu (genellikle diferansiye karsinomdan dediferansiyasyon ile gelişir) son derece agresif olup yaşam beklentisi 6 ay civarındadır.
Tedavi yan etkileri arasında total tiroidektomi sonrası hipoparatiroidizm (geçici veya kalıcı, kalsiyum desteği gerektirir), rekürren laringeal sinir hasarı (ses değişikliği, ses kısıklığı, kalıcı vokal kord paralizisi), kanama, enfeksiyon, hipotiroidizm (kalıcı levotiroksin gereksinimi); radyoaktif iyot tedavi sonrası tükürük bezi disfonksiyonu (xerostomi, sialadenit), gözyaşı bezi disfonksiyonu, ikincil malignite riski, gonadal disfonksiyon, gebelik komplikasyonları; TSH baskılama tedavisi yan etkileri (osteoporoz, kardiyovasküler hastalık riski, atriyal fibrilasyon - özellikle yaşlılarda); hedefli tedavi yan etkileri (hipertansiyon, ishal, el-ayak sendromu, proteinüri, yorgunluk, kalp yetmezliği) yer almaktadır.
Korunma ve Önleme
Diferansiye tiroid kanserinin önlenmesinde modifiye edilebilir risk faktörleri sınırlıdır. Çocukluk döneminde baş-boyun radyasyon maruziyetinden kaçınılması (gerekli olmayan radyolojik tetkiklerden kaçınma), endemik iyot eksikliği bölgelerinde iyot takviyesi (foliküler kanser riskini azaltır, ancak papiller kanser riskini artırabilir), aile öyküsü olan bireylerde genetik danışmanlık (medüller tiroid karsinomu - MEN 2A/B sendromları - RET gen mutasyonu) önemlidir.
Boyunda saptanan nodüllerde fine-needle aspirasyon biyopsisi (FNAB) ile erken tanı, diferansiye tiroid kanserinin tedavi edilebilir evrede saptanmasını sağlar. Ultrasonografi (TIRADS sınıflaması) yüksek riskli nodüllerin (mikrokalsifikasyon, hipoekojenite, düzensiz sınır, taller-than-wide şekil, lenf nodu büyümesi) erken belirlenmesini kolaylaştırır. Tiroid kanseri tedavisi sonrası ömür boyu izlem (bazal Tg, anti-Tg, boyun USG, gerektiğinde uyarılmış Tg ve görüntüleme) hastalık nüksünün erken saptanması açısından kritik öneme sahiptir.
Doktora Ne Zaman Başvurmalı?
Boyunda palpabl şişlik, sertlik, hızlı büyüme, ses değişikliği, yutma güçlüğü, nefes alma sorunu, sürekli öksürük, kanlı balgam, açıklanamayan boyun lenf nodu büyümesi, ailede tiroid kanseri öyküsü olan bireyler hekim değerlendirmesi gerektirmektedir. Hipertiroidi (terleme, çarpıntı, kilo kaybı, sıcağa intolerans, oftalmopati) ya da hipotiroidi (kilo alımı, soğuk intoleransı, kabızlık, halsizlik) belirtileri saptandığında endokrinoloji değerlendirmesi yapılmalıdır.
Tiroid kanseri tedavisi gören hastaların düzenli izlemi (her 6-12 ayda bir bazal Tg, anti-Tg, boyun USG, yıllık fizik muayene, ihtiyaç durumunda uyarılmış Tg ve görüntüleme) endokrinoloji ve nükleer tıp ekibi ile sürdürülmelidir. Boyun ağrısı, lenf nodu büyümesi, ses değişikliği, açıklanamayan kemik ağrısı, hemoptizi, nörolojik bulgular nüks veya metastaz belirtileri olabilir ve acil değerlendirme gerektirir. Hamilelik döneminde önceden tiroid kanseri tedavisi gören kadınlarda TSH hedefleri ve levotiroksin doz ayarlaması özel dikkat gerektirir.
Klinik Değerlendirme
Tiroglobulin, diferansiye tiroid karsinomunun tedavi takibi ve nüks izleminde kritik rol oynayan bir tümör belirteci olup klinik biyokimyada doğru ölçüm, doğru zamanlama (bazal vs uyarılmış), ölçüm yönteminin tutarlılığı, anti-Tg antikoru durumunun değerlendirilmesi tanı doğruluğunu önemli ölçüde belirlemektedir. Total tiroidektomi ve radyoaktif iyot ablasyonu sonrası saptanamayacak kadar düşük tiroglobulin tedavi başarısının göstergesi, saptanabilir veya yükselen düzey persistan/nüks hastalık ve yakın izlem gerektiren durum kabul edilmektedir. Anti-Tg antikoru pozitifliği yorumlamayı zorlaştırır; bu durumlarda anti-Tg trendi ve görüntüleme yöntemleri ile birlikte değerlendirme yapılmaktadır.
Koru Hastanesi Biyokimya bölümünde uzman hekimlerimiz ve ileri laboratuvar altyapımız ile high-sensitivity tiroglobulin, anti-Tg antikoru, kapsamlı tiroid fonksiyon paneli (TSH, serbest T4, serbest T3), tümör belirteç paneli, kalsitonin (medüller tiroid karsinomu için), CEA değerlendirmesi sunmaktayız. Endokrinoloji, nükleer tıp, baş-boyun cerrahisi, onkoloji, radyasyon onkolojisi, radyoloji ve patoloji disiplinleri ile entegre biçimde, tiroid hastalığı ve tiroid kanseri olan hastalarımızın tanısını, evrelemesini, tedavi izlemini ve uzun süreli yönetimini multidisipliner anlayışla yürütmekteyiz. Erken tanı ve doğru klinik yorumlama, tiroid kanseri nüksünün erken saptanmasında ve hastalarımızın yaşam kalitesinin korunmasında belirleyici bir rol üstlenmektedir.
