İmmün yetmezlik, konağın enfeksiyöz ajanlara karşı yeterli savunma yanıtı oluşturamadığı, primer (kalıtsal) veya sekonder (edinsel) bir bağışıklık sistemi bozukluğudur. Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre primer immün yetmezlik prevalansı yaklaşık 1/2000 canlı doğum, sekonder immün yetmezlik ise HIV pandemisi, kemoterapi yaygınlığı, transplantasyon ve biyolojik ajan kullanımının artmasıyla birlikte global yükü hızla büyüyen bir klinik antitedir. Avrupa İmmün Yetmezlik Derneği kayıtlarında 30 binin üzerinde tanımlanmış primer immün yetmezlik vakası bulunmakta, gerçek prevalansın bunun on katı olduğu tahmin edilmektedir. Türkiyede akraba evliliklerinin yüksek oranı nedeniyle otozomal resesif geçişli kombine immün yetmezlik tabloları batı toplumlarına göre üç kat fazla görülmektedir. ICD-10 sınıflandırmasında D80-D89 grup kodları primer immün yetmezliği, B20 HIV hastalığını, T86 transplant rejeksiyonunu kapsar. İmmün yetmezliğin enfeksiyöz komplikasyonları normal popülasyonda görülmeyen fırsatçı patojenleri içerir; Pneumocystis jirovecii, sitomegalovirüs, Cryptococcus neoformans, Toxoplasma gondii ve atipik mikobakteriler bu hasta grubunda yüksek mortaliteli enfeksiyonlara yol açar. Erken tanı ve uygun profilaksi ile bu hastaların yaşam beklentisi son yirmi yılda anlamlı biçimde artmıştır.
İmmün Yetmezlik Nedir?
İmmün yetmezlik, doğal ve kazanılmış bağışıklık bileşenlerinden bir veya birkaçının fonksiyonel veya sayısal olarak yetersiz kalması durumudur. Patofizyolojik olarak humoral immün yetmezlik (B hücre, immünoglobulin), hücresel immün yetmezlik (T hücre), kombine immün yetmezlik, kompleman eksiklikleri ve fagositer hücre bozuklukları olarak sınıflandırılır. Humoral yetmezlikte ekstrasellüler kapsüllü bakterilere (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis) karşı opsonizasyon ve nötralizasyon yetersizliği, hücresel yetmezlikte ise intrasellüler patojenlere (mikobakteriler, mantarlar, virüsler, Listeria, Toxoplasma) karşı kontrol kaybı söz konusudur.
Konak savunma mekanizmaları arasında epitel bariyerler, mukosiliyer klirens, antimikrobiyal peptidler, doğal öldürücü hücreler, dendritik hücreler ve adaptif yanıtlar yer alır. Sentinel mekanizma olarak Toll-benzeri reseptörler patojen kalıplarını tanır, NF-kB yolağı üzerinden inflamatuar yanıtı başlatır. Bu yolaklardaki genetik mutasyonlar (NEMO, IRAK4, MyD88) seçici bakteriyel duyarlılığa neden olur. Sekonder immün yetmezliklerde ise kemoterapi, kortikosteroid, kalsinörin inhibitörleri, mTOR inhibitörleri, anti-TNF, anti-CD20 (rituksimab) gibi ajanlar farklı bağışıklık komponentlerini baskılar.
Nedenleri
Primer immün yetmezliklerin etyolojisinde 450dan fazla tanımlanmış genetik mutasyon yer almaktadır. Yaygın değişken immün yetmezlik (CVID), selektif IgA eksikliği, X-bağlı agammaglobulinemi (Bruton hastalığı), ağır kombine immün yetmezlik (SCID), Wiskott-Aldrich sendromu, ataksi-telanjiektazi, DiGeorge sendromu, kronik granülomatöz hastalık ve hiper-IgE sendromu sık karşılaşılan tablolardır. Sekonder immün yetmezliklerde HIV/AIDS dünya genelinde lider nedendir; UNAIDS verilerine göre 39 milyon HIV pozitif birey bulunmaktadır. Hematolojik maligniteler, solid tümörler, kemoterapi, radyoterapi, allojeneik kök hücre transplantasyonu, solid organ transplantasyonu, kronik böbrek yetmezliği, diabetes mellitus, malnütrisyon, splenektomi, otoimmün hastalıklarda kullanılan biyolojik ajanlar ve kortikosteroidler diğer önemli nedenler arasındadır.
Belirtileri
İmmün yetmezliğin klinik bulguları temelde tekrarlayan, sıra dışı, ciddi ve uzamış enfeksiyonlardır. Jeffrey Modell Vakfının on uyarıcı işareti tanı için yol göstericidir. Bu klinik şüpheler özellikle çocukluk çağında belirginleşir ancak erişkin yaşta da CVID gibi tablolarla başvurabilir.
- Yılda dörtten fazla otitis media veya iki üzeri ciddi sinüzit atağı
- Yılda iki üzeri pnömoni atağı
- İki ay üzeri etkin antibiyotik tedavisine yetersiz yanıt
- Bebeklerde gelişme geriliği ve büyüme yetersizliği
- Tekrarlayan derin doku abseleri veya organ apseleri
- Bir yaşından sonra inatçı oral kandidiyaz veya cilt mantar enfeksiyonu
- Sıra dışı veya fırsatçı patojenlerle enfeksiyon (Pneumocystis, CMV, Cryptococcus)
- İki üzeri derin yerleşimli enfeksiyon (menenjit, osteomiyelit, sepsis)
- Aile öyküsünde primer immün yetmezlik veya erken çocukluk ölümleri
- Otoimmün hastalık veya granülomatöz hastalık birlikteliği
- Lenfadenopati, hepatosplenomegali ve sitopeniler
Tanı
İmmün yetmezlik tanısında basamaklı bir yaklaşım izlenir. Birinci basamakta tam kan sayımı, periferik yayma, lenfosit alt grupları (CD3, CD4, CD8, CD19, CD16/56), kantitatif immünoglobulin düzeyleri (IgG, IgA, IgM, IgE), kompleman düzeyleri (C3, C4, CH50) bakılır. CD4 sayısı 200 hücre/mm³ altında HIV/AIDS evrelemesi açısından kritik eşiktir; 50 hücre/mm³ altında fırsatçı enfeksiyon riski en yüksektir. IgG düzeyi 600 mg/dL altında hipogammaglobulinemi tanısı konulur; CVID için spesifik antikor yanıtı (tetanoz, pnömokok aşısı sonrası) değerlendirilmelidir.
İleri tetkikler arasında lenfosit fonksiyon testleri (mitojenik proliferasyon, sitokin üretimi), nötrofil oksidatif patlama testi (DHR123 veya NBT), naive ve memory T hücre alt grupları, NK hücre sitotoksisite testi yer alır. Genetik analiz tüm ekzom dizilemesi yöntemiyle hedefli paneller olarak yapılabilir. Mikrobiyolojik incelemede kan, idrar, BOS, balgam kültürleri, viral PCR panelleri (CMV, EBV, HSV, VZV, BK, JC), galaktomannan, beta-D-glukan, kriptokok antijen testi tabloya göre planlanır. Toraks BT, sinüs BT, abdominopelvik USG ve gerekirse PET-BT ile organ tutulumları değerlendirilir. HIV tanısında dördüncü kuşak ELISA (p24 antijen + antikor) ve doğrulama Western blot/HIV-RNA PCR ile tamamlanır.
Ayırıcı Tanı
İmmün yetmezlik şüphesinde ayırıcı tanı geniş bir spektrumu kapsar. HIV/AIDS, kronik lenfositik lösemi (sekonder hipogammaglobulinemi), multipl myelom (paraproteinemi nedeniyle azalmış normal immünoglobulinler), nefrotik sendrom (idrarla immünoglobulin kaybı), protein kaybettiren enteropati (intestinal lenfanjiektazi), uzamış kortikosteroid kullanımı, malnütrisyon ve diabetes mellitus farklı patofizyolojik mekanizmalarla benzer klinik tablolar oluşturabilir. Lupus eritematozus, sjögren sendromu ve diğer otoimmün hastalıklar fonksiyonel humoral defekt yaratabilir. Allerjik bronkopulmoner aspergillozis ve kistik fibroz tekrarlayan akciğer enfeksiyonu nedeniyle ayırıcı tanıda yer alır. Lenfoproliferatif hastalıklar, timoma (Good sendromu) ve hipersensitivite pnömonileri da değerlendirme listesinde olmalıdır.
Tedavi
İmmün yetmezliğin tedavisi altta yatan nedene yönelik özgün yaklaşım ve enfeksiyon profilaksisinden oluşur. Antibakteriyel profilakside trimetoprim-sulfametoksazol 160/800 mg haftada üç gün veya 80/400 mg/gün Pneumocystis jirovecii pnömonisini önler ve CD4 200 altında zorunludur. Toksoplazmoz profilaksisinde aynı doz CD4 100 altında etkilidir. Mycobacterium avium kompleksi profilaksisinde azitromisin 1200 mg haftada bir veya klaritromisin 500 mg 12 saatte bir kullanılır. İmmünoglobulin replasman tedavisi CVID, X-bağlı agammaglobulinemi ve bazı kombine immün yetmezliklerde temel tedavidir. İntravenöz immünoglobulin 400-600 mg/kg/ay veya subkutan immünoglobulin 100-200 mg/kg/hafta dozunda uygulanır; trough IgG düzeyi en az 700 mg/dL hedeflenir.
HIV enfeksiyonunda antiretroviral tedavi tanı anında başlanmalıdır. Birinci basamak rejim olarak biktegravir/emtrisitabin/tenofovir alafenamid 50/200/25 mg/gün veya dolutegravir/lamivudin 50/300 mg/gün önerilir. Viral yük 50 kopya/mL altına indirildiğinde CD4 sayısının iyileşmesi 6-12 ay içinde başlar. Hematopoietik kök hücre transplantasyonu SCID, Wiskott-Aldrich, kronik granülomatöz hastalık ve hiper-IgM sendromu gibi tablolarda küratif tedavi seçeneğidir. Gen tedavisi ADA-SCID ve X-bağlı SCID için klinik kullanıma girmiştir. Aşılama programı dikkatli planlanmalıdır; canlı aşılar (BCG, oral polio, kızamık, MMR, suçiçeği) hücresel immün yetmezlikte kontrendikedir. Pnömokok 13-valent konjuge ve 23-valent polisakkarit aşısı, meningokok konjuge aşısı, Hib aşısı, yıllık influenza aşısı ve hepatit B aşısı önerilir.
Komplikasyonlar
İmmün yetmezliğin başlıca komplikasyonları tekrarlayan ve ciddi enfeksiyonlardır. Bronşiektazi humoral immün yetmezliğin en sık geç komplikasyonu olup yetersiz tedavi edilen olguların yüzde otuzunda gelişir. Kronik akciğer hastalığı, sinüzit, otitis media sekelleri, işitme kaybı, gastrointestinal lenfoid hiperplazi, malabsorbsiyon, granülomatöz lenfositik intersitisyel akciğer hastalığı (GLILD) önemli morbidite kaynaklarıdır. Otoimmün sitopeniler (otoimmün hemolitik anemi, idiyopatik trombositopenik purpura), enteropatiler ve granülomatöz hastalık eşlikçi durumlardır. Lenfoma riski CVID hastalarında genel popülasyondan beş kat fazladır; özellikle Epstein-Barr virüsü ilişkili B hücreli lenfomalar ön plandadır. HIV/AIDS hastalarında Kaposi sarkomu, non-Hodgkin lenfoma ve serviks kanseri AIDS-tanımlayıcı maligniteler arasındadır.
Korunma
- Yenidoğan tarama programlarına SCID taraması eklenmesi (TREC analizi)
- Akraba evliliklerinden kaçınma ve genetik danışmanlık
- Aşı programının zamanında ve eksiksiz uygulanması (canlı aşı kontrendikasyonları gözetilerek)
- El hijyeni, maske kullanımı ve kalabalık ortamlardan kaçınma
- Çiğ süt, çiğ et, az pişmiş yumurta ve pastörize edilmemiş gıdalardan uzak durma
- Evcil hayvan teması ve hayvan dışkısıyla temasta dikkat (toksoplazma riski)
- HIV pozitif bireylerde antiretroviral tedavinin kesintisiz devamı
- Pnömokok, meningokok, Hib, influenza, hepatit B aşılarının düzenli yenilenmesi
- İmmünoglobulin replasman tedavisinin aksatılmaması
- Transplant alıcılarında immünsupresif tedavi düzeyinin yakın takibi
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı
İmmün yetmezlik tanısı olan hastalar tekrarlayan enfeksiyon belirtilerinde, açıklanamayan ateşte, persistent öksürükte, kanlı veya pürülan balgamda, kronik ishalde, kilo kaybında, lenfadenopatide, hepatosplenomegalide ve sıra dışı enfeksiyon bulgularında derhal hekime başvurmalıdır. Henüz tanı almamış ancak yılda dörtten fazla otit, iki üzeri pnömoni, derin doku absesi öyküsü, ailede primer immün yetmezlik veya açıklanamayan erken ölüm öyküsü olan bireylerin de mutlaka değerlendirilmesi gerekir. HIV açısından risk taşıyan bireyler düzenli tarama programlarına dahil olmalıdır.
Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz primer ve sekonder immün yetmezlik hastalarına multidisipliner yaklaşım sunmakta, immünoloji, hematoloji, romatoloji ve göğüs hastalıkları ekipleriyle koordineli takip sağlamaktadır. Antiretroviral tedavi izlemi, immünoglobulin replasman protokolleri, fırsatçı enfeksiyon profilaksisi ve aşılama planlamasında uluslararası rehberlere uygun bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımı benimsemekteyiz. Hasta eğitimi, genetik danışmanlık ve uzun dönem izlem konularında kapsamlı destek sunarak yaşam kalitesini en üst düzeyde tutmayı hedeflemekteyiz.
