Eritrosit protoporfirin (EP), kırmızı kan hücrelerinde hem sentezinin son basamağına ait bir ara metabolittir ve hem oluşumunun değerlendirilmesinde önemli bir biyokimyasal belirteçtir. Protoporfirin IX, ferrokelataz enzimi tarafından demir molekülüyle birleştirilerek hem yapısı tamamlanır. Bu süreçte herhangi bir aksaklık olduğunda, demir bağlanamayan protoporfirin eritrositlerde birikir ve eritrosit protoporfirin değerleri yükselir. EP testi, demir eksikliği anemisinin tarama ve takibinde, kurşun zehirlenmesinin değerlendirilmesinde, eritropoetik protoporfiri tanısında ve sideroblastik anemilerin ayırıcı tanısında klinik açıdan büyük öneme sahiptir.
Eritrosit Protoporfirin Değerleri Nedir?
Eritrosit protoporfirin, kırmızı kan hücrelerinde bulunan ve hem biyosentezinin son basamağında yer alan bir porfirin molekülüdür. Sağlıklı bireylerde eritrositlerde çok düşük düzeylerde (yaklaşık 30-80 mikrogram/dL eritrosit) bulunur. Demir veya ferrokelataz enzim eksikliği durumunda protoporfirin hem oluşturmak için demire bağlanamaz; eritrosit içinde birikir. Birikim sonrası protoporfirin çinkoyla bağlanarak çinko protoporfirin (ZPP) oluşturur. ZPP, EP'nin ana formudur ve klinik ölçümlerde değerlendirilir.
Normal referans değerleri çinko protoporfirin için 30-80 mikrogram/dL eritrosit veya 70 mikromol/mol hem altı kabul edilir. Demir eksikliği anemisinde değer 100-300 mikrogram/dL'ye yükselir. Kurşun zehirlenmesinde 200 mikrogram/dL üzerine çıkabilir; ağır olgularda 1000 mikrogram/dL'yi geçebilir. Eritropoetik protoporfiri ve X-bağlı protoporfiride değerler 1000-10.000 mikrogram/dL'ye ulaşabilir; bu hastalıklarda biriken serbest protoporfirindir, ZPP değil.
Test Metodolojisi
EP ölçümü için EDTA'lı tüpe alınan tam kan kullanılır. Hematofluorometre cihazı bedside hızlı tarama testi sağlar; floresan teknikle ölçüm yapılır. Daha hassas yöntem olarak yüksek performanslı sıvı kromatografi (HPLC) ZPP ile serbest protoporfirini ayırt edebilir. Spektrofotometrik yöntem ekstraksiyon sonrası kullanılabilir. Test öncesi açlık gerekmez, ancak örnek ışıktan korunmalıdır. Sonuç eritrosit protoporfirin/hem oranı veya tam kan protoporfirini olarak verilir.
EP Yüksekliğinin Nedenleri
Eritrosit protoporfirin yüksekliğinin en yaygın nedeni demir eksikliği anemisidir. Demir azlığı protoporfirinin heme dönüşümünü engeller; biriken protoporfirin çinkoyla şelat yapar ve ZPP oluşturur. Latent demir eksikliği bile EP yüksekliğine neden olabilir; bu özellik tarama testi olarak değerli kılar. Kurşun zehirlenmesi ikinci önemli nedendir; kurşun ferrokelataz ve aminolevülinik asit dehidrataz enzimlerini inhibe ederek hem sentezini bloke eder. Endüstriyel maruziyet, kurşunlu boya, eski boru sistemleri ve kontamine besinler kurşun zehirlenmesinin başlıca kaynaklarıdır.
Eritropoetik protoporfiri, ferrokelataz enzim eksikliği sonucu gelişen kalıtsal bir hastalıktır; FECH gen mutasyonu otozomal resesif kalıtım gösterir. X-bağlı protoporfiri ALAS2 gen mutasyonu sonucu olur ve erkekleri daha ağır etkiler. Konjenital eritropoetik porfiri (Günther hastalığı) UROS gen mutasyonu sonucu gelişir. Sideroblastik anemiler, kronik inflamatuvar hastalıklar (anemi of chronic disease), miyelodisplastik sendromlar ve bazı kemoterapi sonrası dönem EP değerlerini yükseltebilir. Hemolitik anemiler genç eritrosit popülasyonunun artışına bağlı orta düzey EP yüksekliğine yol açabilir.
İkincil Nedenler
Bakır eksikliği, hipoksi, alüminyum birikimi, alkol kullanımı, kronik böbrek hastalığı ve bazı ilaçlar (izoniazid, kloramfenikol, antineoplastik ilaçlar) EP yüksekliğine neden olabilir. Kemik iliği yetmezliği sendromları, talasemi minor ve major, demir yüklü transfüzyon hastaları farklı düzeylerde EP yüksekliği gösterebilir.
EP Yüksekliğinin Belirtileri
Eritrosit protoporfirin yüksekliği başlı başına klinik bulgu vermez; altta yatan nedene bağlı belirtiler ortaya çıkar. Demir eksikliği anemisinde halsizlik, çabuk yorulma, solgunluk, baş dönmesi, çarpıntı, nefes darlığı, dilde yanma, ağız kenarlarında çatlaklar (anguler keilit), kaşıntı, saç dökülmesi, kırılgan tırnaklar (koilonişi), pika ve huzursuz bacak sendromu görülür. Bilişsel performansta azalma, dikkat eksikliği, depresyon ve davranışsal değişiklikler özellikle çocuklarda eşlik edebilir.
Kurşun zehirlenmesinde karın ağrısı (kurşun koliği), kabızlık, kusma, periferik nöropati, kas zayıflığı, dişetinde kurşun çizgisi (Burton hattı), nefropati, hipertansiyon ve nörobehavioral değişiklikler görülür. Çocuklarda nörolojik gelişim geriliği, davranış bozuklukları, öğrenme güçlüğü ve dikkat eksikliği belirgindir. Eritropoetik protoporfiride güneşe maruziyetin ardından dakikalar içinde yanma, batma hissi, ödem ve eritem ortaya çıkar; geç dönemde lichenifikasyon, mum görünümlü skarlar gelişir. Karaciğer hasarı, safra taşı ve hepatik yetmezlik ağır komplikasyonlardır.
Sistemik Bulgular
Anemiye bağlı kalp yetmezliği bulguları, çocuklarda büyüme geriliği, immün fonksiyonlarda bozulma EP yüksekliğine neden olan demir eksikliğinin uzun dönem sonuçlarıdır. Kurşun zehirlenmesinde renal hasar, nefrokalsinoz, gut, hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalık riski artar.
Tanı Yöntemleri
EP yüksekliği saptandığında tanı algoritması altta yatan nedeni belirlemeye yöneliktir. Tam kan sayımı (hemoglobin, hematokrit, MCV, MCH, MCHC, RDW), retikülosit sayımı, periferik yayma incelemesi temel testlerdir. Demir parametreleri olarak serum demiri, total demir bağlama kapasitesi (TDBK), transferrin satürasyonu, ferritin, serum transferrin reseptörü değerlendirilir. Kanda kurşun düzeyi, çocuklarda 5 mikrogram/dL ve erişkinlerde 10 mikrogram/dL üzerinde anlamlıdır.
Porfiri tanısı için idrar ve dışkı porfirin paneli, plazma porfirin floresan spektroskopisi yapılır. Ferrokelataz enzim aktivitesi eritrositlerde ölçülebilir. FECH ve ALAS2 gen mutasyon analizleri kesin tanı için altın standarttır. Karaciğer fonksiyon testleri, böbrek fonksiyon testleri, kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi (sideroblastik anemi şüphesinde Prusya mavisi boyaması) gerekebilir. Hemoglobin elektroforezi talasemi ayırıcı tanısı için yapılır.
Görüntüleme Çalışmaları
Karın ultrasonografisi safra taşı, hepatosplenomegali ve karaciğer parankim değişikliklerini değerlendirir. Eritropoetik protoporfirili hastalarda yıllık karaciğer ultrasonografisi ve manyetik rezonans görüntüleme önerilir. Kemik densitometresi (DEXA) demir eksikliği anemisi olan kronik hastalarda kemik mineral yoğunluğunu değerlendirir.
Ayırıcı Tanı
EP yüksekliğinin ayırıcı tanısında ilk düşünülmesi gereken durum demir eksikliği anemisidir; düşük ferritin, düşük transferrin satürasyonu ve mikrositer hipokromik anemi bulguları tipiktir. İkinci olarak kurşun zehirlenmesi mutlaka dışlanmalıdır; kanda kurşun düzeyi, idrarda ALA yüksekliği, periferik yaymada bazofilik stipling görülür. Üçüncü ayırıcı tanı eritropoetik protoporfiri ve X-bağlı protoporfiridir; serbest protoporfirin yüksek, ZPP normal düzeydedir.
Dördüncü olarak sideroblastik anemiler düşünülmelidir; kemik iliği aspirasyonunda halka sideroblastlar görülür, ferritin yüksek, transferrin satürasyonu artmıştır. Beşinci ayırıcı tanı talasemi minordur; mikrositoz var ancak demir eksikliği yok, hemoglobin elektroforezinde HbA2 yüksekliği saptanır. Anemi of chronic disease, miyelodisplastik sendromlar, hemolitik anemiler, vitamin B6 eksikliği, bakır eksikliği ve alkol ilişkili anemiler de ayırıcı tanıda yer alır. Konjenital eritropoetik porfiri çocukluk çağında ağır deri lezyonları ve hemolitik anemi ile dışlanmalıdır.
Tedavi Yaklaşımları
EP yüksekliğinin tedavisi altta yatan nedene yöneliktir. Demir eksikliği anemisinde oral demir replasmanı (ferröz sülfat, ferröz fumarat, ferröz glukonat) günde 100-200 mg elementer demir dozunda 3-6 ay verilir. Oral tedaviye yanıt vermeyen veya tolere edemeyen hastalarda intravenöz demir preparatları (demir sukroz, ferrik karboksimaltoz, demir izomaltozid) tercih edilir. Hedef hemoglobin normalizasyonu sonrası ferritin değerinin 100 ng/mL üzerinde tutulmasıdır.
Kurşun zehirlenmesinde kurşun maruziyetinin sonlandırılması ilk basamaktır. Kanda kurşun düzeyi 45 mikrogram/dL üzerindeyse şelasyon tedavisi başlatılır. Çocuklarda kalsiyum disodyum EDTA ve dimerkaprol (BAL) kombinasyonu kullanılır. Erişkinlerde succimer (DMSA) oral şelatör olarak verilir. Eritropoetik protoporfiri tedavisinde afamelanotid implant ışık toleransını artırır; sıkı güneşten korunma, geniş spektrumlu güneş kremi ve fiziksel bariyer zorunludur. Beta-karoten 120-180 mg/gün antioksidan etkiyle koruma sağlayabilir. Karaciğer hasarı geliştiyse ursodeoksikolik asit, kolestiramin ve ileri olgularda karaciğer transplantasyonu seçeneği değerlendirilir.
Genetik Danışmanlık
Kalıtsal porfirilerde aile bireylerinin taranması, taşıyıcı tespit edilmesi ve genetik danışmanlık önemlidir. Prenatal ve preimplantasyon genetik tanı seçenekleri mevcuttur. Hemopoetik kök hücre nakli ağır olgularda küratif tedavi sunabilir.
Komplikasyonlar
Tedavi edilmeyen demir eksikliği anemisinde kalp yetmezliği, kardiyomiyopati, çocuklarda nörogelişimsel gerilik, gebelikte düşük doğum ağırlığı ve preterm doğum gibi komplikasyonlar gelişebilir. Kurşun zehirlenmesinin uzun vadeli etkileri arasında kronik böbrek hastalığı, hipertansiyon, nörolojik defisitler ve çocuklarda kalıcı IQ düşüklüğü yer alır.
Eritropoetik protoporfirinin en korkulan komplikasyonu progresif karaciğer hastalığıdır; %5-10 hastada hepatik yetmezlik gelişir ve karaciğer transplantasyonu gerekebilir. Safra taşı, hemolitik anemi, splenomegali, vitamin D eksikliği ve patolojik kırıklar diğer önemli komplikasyonlardır. Konjenital eritropoetik porfiride ağır deri hasarı, eritrodonti, kemik deformiteleri, görme kaybı ve hemolitik anemi yaşam kalitesini ciddi şekilde bozar. Çinko protoporfirin yüksekliğinin kendisi doğrudan toksik etki göstermese de altta yatan patolojinin işareti olarak takip gerektirir.
Korunma Yolları
Demir eksikliğinin önlenmesi için dengeli beslenme, demir zengini gıdaların (kırmızı et, balık, yumurta, kuru baklagiller, yeşil yapraklı sebzeler) tüketimi önerilir. C vitamini içeren besinler demir emilimini artırır. Çay ve kahvenin yemeklerle birlikte içilmemesi gerekir. Hamilelik döneminde rutin demir desteği yapılır. Bebeklerde 6 ay sonrasında demir zengini ek gıdalara başlanmalıdır.
Kurşun zehirlenmesinden korunmak için endüstriyel ortamlarda iş güvenliği önlemleri alınmalı, eski boyalı binalarda kurşun izolasyonu yapılmalıdır. Çocukların kurşunlu oyuncaklardan ve eski mobilyalardan uzak tutulması gerekir. İçme suyu kurşun seviyeleri kontrol edilmelidir. Eritropoetik protoporfirili hastalarda güneşten korunma, UV koruyucu giysiler, geniş kenarlı şapkalar, koyu camlı gözlükler ve çinko oksit içeren güneş kremleri zorunludur. Genetik danışmanlık aile bireyleri için önemlidir.
Hangi Durumlarda Doktora Başvurulmalıdır?
Açıklanamayan halsizlik, çabuk yorulma, solgunluk, baş dönmesi, çarpıntı, nefes darlığı, saç dökülmesi ve tırnak kırılganlığı gibi anemi belirtileri varsa mutlaka doktora başvurulmalıdır. Tekrarlayan demir eksikliği anemisi gastrointestinal kanama, malabsorpsiyon veya jinekolojik kanama açısından araştırılmalıdır. Çocuklarda büyüme geriliği, nörogelişimsel gerilik ve davranış bozuklukları kurşun zehirlenmesi şüphesi yaratıyorsa kanda kurşun düzeyi bakılmalıdır.
Güneşe maruziyetle birlikte ortaya çıkan dakikalar içinde yanma, batma hissi ve eritem eritropoetik protoporfiri açısından değerlendirme gerektirir. Karın ağrısı, kabızlık, periferik nöropati ve nörolojik belirtiler varsa porfiri ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Aile öyküsünde porfiri olan bireylerin asemptomatik dönemde bile genetik tarama için başvurması önerilir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan eritropoetik protoporfirili hastaların yakın takibi gerekir.
Koru Hastanesi Biyokimya bölümünde uzman hekimlerimiz, eritrosit protoporfirin testi başta olmak üzere hem sentezi yolağı, demir metabolizması ve toksik element analizleriyle ilgili tüm laboratuvar testlerini güncel yöntemlerle gerçekleştirmektedir. Modern laboratuvar altyapımız, otomatik analiz sistemlerimiz ve deneyimli uzman kadromuzla anemi, porfiri ve kurşun zehirlenmesi şüphesi olan hastalarımıza doğru, hızlı ve güvenilir sonuçlar sunmaktayız. Multidisipliner yaklaşımımız çerçevesinde hematoloji, dermatoloji, gastroenteroloji ve toksikoloji uzmanlarımızla koordineli çalışarak hastalarımızın tanı, tedavi ve takip süreçlerini bütüncül bir şekilde yönetmekteyiz. Erken tanı ve doğru tedavi planlaması ile altta yatan hastalıkların kontrol altına alınması, komplikasyonların önlenmesi ve yaşam kalitesinin yükseltilmesi mümkündür. Sağlıklı bir yaşam için biyokimya laboratuvar hizmetlerimizden yararlanmanız ve uzman hekimlerimizin değerlendirmesinden geçmeniz büyük önem taşımaktadır.
